周 琴，孫燕華，吉冰洋

·臨床研究·

體外循環(huán)中合適紅細(xì)胞比容選擇的薈萃分析

周 琴，孫燕華，吉冰洋

目的薈萃分析臨床體外循環(huán)中可接受的最低安全紅細(xì)胞比容(Hct)值。方法篩查了PubMed，EMBASE，Cochrane Controlled Clinical Trial register，萬方以及中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫。其中所納入的隨機(jī)對照研究都根據(jù)體外循環(huán)中不同的Hct提供了不同的臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)。如果各研究間顯示為低異質(zhì)性，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，反之，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)改良Jadad評分量表對這些納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行了評估，最終納入了四篇文獻(xiàn)。結(jié)果其中心臟并發(fā)癥的合并相對危險(xiǎn)度(RR)是0.408，95%可信區(qū)間(CI)為0.257～0.646，總效應(yīng)量Z值為3.82(P=0.00)。平均動脈壓(MAP)和尿量的標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)分別為-0.288和0.474，95%CI分別為-0.564～-0.012和0.171～0.778，Z值為2.04(P=0.041)和 3.06(P=0.002)。此外，在輸血、腎臟損害、神經(jīng)功能障礙以及胸腔引流量、ICU住院時(shí)長等臨床指標(biāo)方面沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論與體外循環(huán)中相對較高的紅細(xì)胞比容相比，體外循環(huán)中采用較低的紅細(xì)胞比容可以減少術(shù)后的心臟并發(fā)癥，但其是否有臨床意義還需進(jìn)一步證實(shí)。

體外循環(huán)；紅細(xì)胞比容；血液稀釋；心臟手術(shù)

體外循環(huán)預(yù)充毫無疑問會帶來血液稀釋的問題。一定程度的血液稀釋可以降低血液黏滯度，改善微循環(huán)，因此對機(jī)體是有益的[1]。然而，對于體外循環(huán)中維持紅細(xì)胞比容(hematocrit, Hct)究竟多少最佳，臨床上還沒有達(dá)成共識。大部分臨床機(jī)構(gòu)選擇在體外循環(huán)中維持Hct不低于0.28，而其他一部分中心推薦低?；颊呖梢阅褪蹾ct低至0.14[2]。Hct是反映血液攜氧能力的主要指標(biāo)，較低的Hct值是否能夠滿足組織的氧供需平衡呢？此外，隨之而來的循環(huán)波動以及器官并發(fā)癥等問題也不容忽視[3-4]。因此，關(guān)于臨床上可接受的最低安全Hct值存在很大爭議。為了全面評價(jià)體外循環(huán)中的Hct值，筆者進(jìn)行了薈萃分析，通過比較不同的Hct值所影響的臨床指標(biāo)，希望找到體外循中合適的Hct值，從而指導(dǎo)臨床工作。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 本研究所選取的文獻(xiàn)需要滿足以下三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①必須是關(guān)于成人(>18歲)的臨床研究。②必須是隨機(jī)對照研究，即按照低Hct組和對照組隨機(jī)分配患者。③必須報(bào)告體外循環(huán)期間以及心臟手術(shù)后的臨床指標(biāo)，包括：血流動力學(xué)指標(biāo)，器官功能狀態(tài)和ICU時(shí)長等。非隨機(jī)對照研究，或者不滿足以上三點(diǎn)的研究予以排除。

1.2檢索策略和數(shù)據(jù)提取 筆者檢索了PubMed，EMBASE， Cochrane Controlled Clinical Trial register，萬方數(shù)據(jù)以及中國知網(wǎng)等相關(guān)數(shù)據(jù)庫。所采用的檢索詞包括“體外循環(huán)”，“心臟手術(shù)”和“Hct”，對所納入文章的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行了相關(guān)的查閱。

所提取的信息包括：所研究的患者數(shù)量，體外循環(huán)中的最低Hct值，預(yù)充液的類型，體外循環(huán)期間的平均動脈壓和溫度，以及不同的心肌保護(hù)措施等。見表1。

1.3質(zhì)量評價(jià) 采用改良Jadad量表來評價(jià)每篇納入文獻(xiàn)的質(zhì)量(表2)。該量表包括隨機(jī)性，盲法，刪失或失訪，納入或排除標(biāo)準(zhǔn)，負(fù)效應(yīng)，數(shù)據(jù)分析等內(nèi)容。分值范圍為0～8，高分表示文獻(xiàn)的質(zhì)量高。通常4～8分代表高質(zhì)量，0～3分代表低質(zhì)量。

文獻(xiàn)檢索，數(shù)據(jù)提取以及質(zhì)量評價(jià)都分別由兩位研究者進(jìn)行。當(dāng)意見不統(tǒng)一時(shí)，通過討論由研究組的領(lǐng)導(dǎo)來決定。

1.4數(shù)據(jù)分析 使用 StataSE 12.0.軟件對薈萃數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。對于納入文獻(xiàn)中的二分類變量數(shù)據(jù)采用合并后的相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)和95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)來表示。而連續(xù)性變量的效應(yīng)值用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)來表示。評價(jià)組間異質(zhì)性采用Q檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)的方法。如果異質(zhì)性較低(例如，P>0.05,I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型來計(jì)算合并的RR或SMD，反之，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。某些研究的數(shù)據(jù)表達(dá)類型為中位數(shù)和四分位間距，則根據(jù)《系統(tǒng)評價(jià)手冊》將其轉(zhuǎn)化為均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差的形式。

2 結(jié) 果

在篩選了6 034條題錄后排除1 638篇重復(fù)的文獻(xiàn)。在4 396條題錄中，通過題目和摘要排除4 278篇，選擇了118篇進(jìn)行瀏覽全文，其中有24篇觀察性研究、41篇無相關(guān)數(shù)據(jù)、16篇非英語、28篇沒有根據(jù)Hct分組。提取9篇隨機(jī)對照研究中有4篇文章關(guān)于兒童、1篇文章缺乏相同臨床指標(biāo)予以排除，最終納入了4篇滿足標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

有三篇文章提供了關(guān)于心臟并發(fā)癥的數(shù)據(jù)[3-5]。最終合并的RR為 0.408，95%CI為0.257～0.646，總效應(yīng)量Z值為3.82(P=0.0)，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間并不存在顯著性差異(P=0.638，I2=0.0%)。

表1 納入文獻(xiàn)的體外循環(huán)中研究的基本特征

表2 改良Jadad 分值量表

注：*雙盲得1分；單盲得0.5分。

關(guān)于手術(shù)后尿量，三篇文獻(xiàn)報(bào)道了相關(guān)數(shù)據(jù)[3-5]。低Hct組和對照組相比，合并后的SMD為0.474，95%CI為0.171～0.778， 總效應(yīng)量Z值為3.06(P=0.002)，組間異質(zhì)性不高(P=0.136，I2=49.8%)。

對于提供了平均動脈壓(MAP)的相關(guān)數(shù)據(jù)的三篇文獻(xiàn)而言[3-4,6]，并不存在明顯的組間異質(zhì)性(P=0.382，I2=0.0%)。合并后SMD為-0.288，95%CI為-0.564～-0.012，總效應(yīng)量Z值為2.04(P=0.041)。

有三篇文獻(xiàn)報(bào)道了神經(jīng)和腎臟并發(fā)癥[3-5]。二者合并后的RR分別為1.394和0.880，95%CI分別為0.289～6.713(P=0.679)和0.310～2.501(P=0.811)。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示組間并無顯著差異(P=0.506，I2=0.0% 和P=0.964，I2=0.0%)。 對于輸注紅細(xì)胞人數(shù)這一終點(diǎn)指標(biāo)而言，其合并后的RR為1.335，95%CI是0.839～2.124(P=0.222)，組間異質(zhì)性也較低(P=0.343，I2=6.7%)。

此外，提供術(shù)畢CVP數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)有三篇[3-5]。筆者得到合并的SMD為0.283，95%CI是-0.016～0.582(P=0.064)。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示并無顯著差異(P=0.640，I2=0.0%)。對于胸腔引流量，合并后的SMD是0.200，95%CI是-0.098～0.498(P=0.189)，組間異質(zhì)性較低(P=0.801，I2=0.0%)。對關(guān)于ICU時(shí)長的這三篇文章進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析也沒有發(fā)現(xiàn)存在很高的組間異質(zhì)性(P=0.999，I2=0.0%)，合并后的SMD是0.003，95%CI是-0.294～0.301(P=0.983)。

3 討 論

3.1血液稀釋 血液稀釋最顯著的優(yōu)勢在于降低血液黏滯性從而改善組織灌注[3]。然而，一方面，超過安全極限的血液稀釋會增加患者缺血損傷的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面，采用全血預(yù)充或者輸血同樣增加患者的風(fēng)險(xiǎn)[2,7]。一項(xiàng)關(guān)于6 980位接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者的研究表明體外循環(huán)期間Hct<0.23并不顯著增加死亡率[8]。然而，F(xiàn)ang等在他的2 738位冠狀動脈旁路移植的患者的研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)Hct<0.14時(shí)，死亡率增加兩倍[9]。

3.2血流動力學(xué)改變 血液黏滯性的降低會導(dǎo)致顯著的前負(fù)荷依賴性的每搏輸出量增加(28%)[4]，原因在于增加了靜脈回心血量以及促進(jìn)脾臟等儲血器官的血管收縮。根據(jù)此篇薈萃分析，低Hct組的MAP和尿量較對照組低[3-6]，但是當(dāng)比較腎臟并發(fā)癥的發(fā)生率時(shí)，兩組并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這也許是因?yàn)楣嘧熢隗w外循環(huán)期間預(yù)期達(dá)到的血液稀釋程度、溫度以及MAP不同。

3.3臟器功能 首要的問題是造成器官功能不全的最低允許的Hct值是多少，血液稀釋降低了血液的晶體滲透壓，從而導(dǎo)致液體向組織間隙的轉(zhuǎn)移，這在一定程度上造成潛在的心肌、 胃腸道、黏膜肌層以及肺臟的水腫，此外還可能導(dǎo)致血管內(nèi)容量不足，這些都可降低器官的氧供[1,10]。

3.3.1神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥 一項(xiàng)來自杜克大學(xué)的研究表明，對于研究納入的2 862位接受冠狀動脈旁路移植術(shù)的患者而言，沒有證據(jù)證實(shí)較低的Hct值與神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有關(guān)[11]。在此篇薈萃分析中得出了相同的結(jié)論。然而，根據(jù)Mathew，不同的醫(yī)院評估神經(jīng)系統(tǒng)損傷的指標(biāo)不盡相同，一些醫(yī)院將視覺記憶、語言理解以及定向障礙作為神經(jīng)系統(tǒng)功能異常的指標(biāo)[6]，而其他一些研究者認(rèn)為中風(fēng)和暫時(shí)性腦缺血也應(yīng)該被考慮[3-5]。眾所周知，低溫可以保護(hù)大腦功能，但是每個(gè)研究中維持的溫度都不盡相同[12-13]。此外，老年患者在接受小的擇期手術(shù)時(shí)比年輕人發(fā)生意識功能減低的可能性更高 。盡管筆者所納入的研究對象大部分都是老年人，而且排除了存在神經(jīng)系統(tǒng)合并癥的患者，但是仍然不能忽視年齡和溫度等混雜因素的影響。

3.3.2心臟并發(fā)癥 對心肌而言，血液稀釋所導(dǎo)致的血液黏滯性降低可以促進(jìn)狹窄血管和側(cè)枝循環(huán)的血流，從而平衡血液攜氧能力的下降[3-4]。在此篇薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，體外循環(huán)中維持較低的Hct值可以通過降低術(shù)后心梗的發(fā)生率而達(dá)到心肌保護(hù)的效果。 但是，由于樣本量較小，很難證實(shí)Hct的重要性，因?yàn)檫@些心臟病患者長期服用的心肌阻滯類藥物也在一定程度上降低心肌代謝的需要 (大約 20%～30%)、減輕交感神經(jīng)興奮所介導(dǎo)的正性肌力作用[4]。為了避免圍術(shù)期心肌損傷，每個(gè)研究都運(yùn)用了一些心肌保護(hù)技術(shù)，例如轉(zhuǎn)機(jī)前的麻醉藥物預(yù)處理、冷血停搏液等[3-5]。

3.3.3腎臟并發(fā)癥 體外循環(huán)相關(guān)的血液稀釋是導(dǎo)致腎臟損傷的主要原因，血液稀釋通過降低血液的攜氧能力以及血流再分布顯著地降低了腎臟的氧供[10]。但是在此薈萃分析中并沒有發(fā)現(xiàn)能夠證明血液稀釋相關(guān)腎損傷的有力證據(jù) ，這也許是因?yàn)樾妮敵隽康脑黾印⒛I血流的增加以及外周血管阻力的改變，這些因素都可以提高器官灌注[14]。此外，低溫和一定的麻醉深度都可能增加腎臟保護(hù)作用[15]。

3.4局限性 此篇薈萃分析的主要局限性在于：①相關(guān)的隨機(jī)對照研究比較貧乏，納入的文獻(xiàn)所包括的共同指標(biāo)過少；②研究的樣本量較小，因此會導(dǎo)致數(shù)據(jù)的非正態(tài)分布；③不同的研究所采取的Hct范圍不盡相同；④混雜因素的干擾。例如，體外循環(huán)中所采取的溫度，圍術(shù)期的管理方面都存在差異，會導(dǎo)致潛在的偏倚；⑤納入的文獻(xiàn)中有兩篇來自同一研究團(tuán)隊(duì)，可能會影響合并的效應(yīng)量。⑥由于只納入了英文文獻(xiàn)，可能會遺漏非英語的相關(guān)文獻(xiàn)?？紤]到上述問題，這些納入的數(shù)據(jù)也許不能很好反映體外循環(huán)中Hct的真實(shí)影響。

4 結(jié) 論

如果血紅蛋白的作用是為健康人提供充分的氧供來滿足氧耗，而對大部分接受體外循環(huán)的患者而言，他們的心肺功能儲備是不足的。因此，體外循環(huán)期間合適的紅細(xì)胞比容也受到患者自身冠脈疾病和其他因素的影響。鑒于目前有限的監(jiān)測手段和現(xiàn)有的臨床證據(jù)，筆者并不能確定這一合適的Hct。而未來更多高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究能帶來一定幫助。

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Theoptimalhematocritvalueduringcardiopulmonarybypass:ameta-analysis

Zhou Qin, Sun Yan-hua, Ji Bing-yang

DepartmentofCardiopulmonaryBypass,StatekeylaboratoryofCardiovascularMedicine,FuwaiHospital,NationalCenterforCardiovascularDisease,ChineseAcademyofMedicalScienceandPekingUnionMedicalCollege,Beijing, 100037,China

JiBing-yang,Email:jibingyang@fuwai.com

ObjectiveInitiation of cardiopulmonary bypass(CPB) inevitably leads to hemodilution, there is thus wide variation in practice with regard to the minimum safe acceptable hematocrit (Hct) during cardiac surgery. To search the ideal Hct during CPB, we screened all relevant published randomized controlled trials to perform a meta-analysis for Hct during cardiopulmonary bypass.MethodsWe searched PubMed, EMBASE, the Cochrane Controlled Clinical Trial register, WANFANG and CNKI databases for published articles. Randomized controlled trials were included when the research provided data of different clinical endpoints according to various Hct values during CPB. We choose a fixed-effects model when the trials showed low heterogeneity, otherwise a random-effects model was used. The quality of studies were assessed by modified Jadad scale.ResultsFour studies were included in this meta-analysis. The overall pooled relative risk(RR) for cardiac complications was 0.408, 95% confidence interval (CI)=[0.257-0.646], and the z-score for overall effect was 3.82(P=0.00). The standardized mean difference(SMD) of the MAP and urine volume were -0.288 and 0.474, respectively. with the 95%CI=[-0.564 -0.012] and [0.171-0.778]. The z-score for overall effects were 2.04(P=0.041) and 3.06(P=0.002).ConclusionCompared with relatively high Hct value in CPB, lower Hct could reduce cardiac complications after surgery, although there were no significant differences in the outcomes of blood transfusion, renal failure, neurological dysfunction, as well as chest tube drainage and length of ICU stay . Further studies involving optimal Hct value are expected to be investigated if we want to find out a critical point at which the patients do not need blood transfusion and their organ functions suffer least.

Cardiopulmonary bypass; Hematocrit; Hemodilution; Cardiac surgery

10.13498/j.cnki.chin.j.ecc.2017.04.07

100037 北京，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院國家心血管病中心中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院體外循環(huán)科

吉冰洋 E-mail: jibingyang@fuwai.com

2016-02-04)

2016-05-20)