吳嘉瑞,李 怡,譚 迪,王凱歡
(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京 100102)
基于Meta分析的舒血寧注射液治療冠心病心絞痛的臨床評價(jià)研究Δ
吳嘉瑞*,李 怡,譚 迪,王凱歡
(北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,北京 100102)
目的:系統(tǒng)評價(jià)舒血寧注射液治療冠心病心絞痛的臨床療效及安全性,為臨床治療與合理用藥提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。方法:計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Cochrane Library和Embase等數(shù)據(jù)庫,全面搜集舒血寧注射液治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對照試驗(yàn),采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)表評價(jià)其研究質(zhì)量,提取資料并通過RevMan 5.3軟件進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。結(jié)果:共納入14篇文獻(xiàn),累計(jì)受試者1 274例。Meta分析結(jié)果顯示,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用舒血寧注射液治療冠心病心絞痛的療效明顯優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)治療,可明顯提高心絞痛治療總有效率(RR=1.21,95%CI=1.15~1.28,P<0.000 01)、心電圖治療總有效率(RR=1.32,95%CI=1.22~1.4,P<0.000 01)、運(yùn)動(dòng)耐量治療總有效率(RR=1.16,95%CI=1.06~1.26,P<0.000 01)。結(jié)論:臨床治療冠心病心絞痛時(shí),在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用舒血寧注射液可以提高療效,但其安全性仍需進(jìn)一步探討。
舒血寧注射液; 冠心病心絞痛; 系統(tǒng)評價(jià); Meta分析
*教授。研究方向:中藥上市后再評價(jià)。E-mail:exogamy@163.com
冠心病心絞痛(angina pectoris,AP)是較為常見的心血管疾病之一,其主要發(fā)病原因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,導(dǎo)致血管狹窄,引起冠狀動(dòng)脈供血不足,心肌暫時(shí)缺血與缺氧,進(jìn)而產(chǎn)生的以心前區(qū)疼痛為主要臨床表現(xiàn)的一組綜合征[1]。舒血寧注射液是由銀杏葉提取物經(jīng)加工制成的滅菌水溶液,其主要化學(xué)成分為黃酮類、萜類和內(nèi)酯類等[2]。研究結(jié)果表明,舒血寧注射液通過保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞,分泌血管內(nèi)皮松馳因子及平衡血栓素與前列腺素的比例而調(diào)整血管張力,可有效增加冠狀動(dòng)脈血流量,減慢心率,降低心肌耗氧量,具有良好的抗心肌缺血作用,能使心絞痛癥狀大大緩解,心電圖ST段顯著改善[3]。本研究檢索了舒血寧注射液治療AP的臨床試驗(yàn),進(jìn)行文獻(xiàn)薈萃(Meta)分析。
1.1.1 研究類型:臨床上使用舒血寧注射液治療AP的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT),無論是否使用盲法,發(fā)表語言、年代不限。
1.1.2 研究對象:所有患者均符合國際心臟病學(xué)會(huì)和協(xié)會(huì)及世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題報(bào)告中的AP的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn);排除所有其他心臟疾病及心肺功能不全、嚴(yán)重高血壓病等疾病者;患者年齡、性別、種族、疾病嚴(yán)重程度不限。
1.1.3 干預(yù)措施:對照組患者采用西醫(yī)常規(guī)治療,即口服阿司匹林、硝酸酯類藥物、他汀類藥物、β受體阻斷劑或鈣通道阻滯劑等藥物;觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用舒血寧注射液。在心絞痛發(fā)作時(shí),含服或靜脈滴注適量硝酸甘油以控制病情,并記錄硝酸甘油用量。
1.1.4 結(jié)局指標(biāo):(1)主要結(jié)局指標(biāo)為心絞痛治療總有效率和心電圖治療總有效率。①心絞痛治療效果評定標(biāo)準(zhǔn),顯效,患者的心絞痛消失或基本消失,臨床其他癥狀明顯好轉(zhuǎn);有效,患者的發(fā)作心絞痛的次數(shù)、疼痛程度及持續(xù)時(shí)間均明顯改善,臨床其他癥狀好轉(zhuǎn);無效,患者的臨床癥狀與治療前比較無改善或加重。②心電圖治療效果評定標(biāo)準(zhǔn),顯效,治療后心電圖顯示ST段或T波恢復(fù)正常或大致正常;有效,治療后心電圖顯示ST段回升≥0.05 mV,但不在正常范圍內(nèi);無效,治療后心電圖與治療前比較無改善或加重。(2)次要結(jié)局指標(biāo)包括運(yùn)動(dòng)耐量治療總有效率(治療后達(dá)到運(yùn)動(dòng)終點(diǎn)時(shí)的運(yùn)動(dòng)級別較治療前提高2個(gè)級別為顯效,提高1個(gè)級別者為有效,無提高或提高<1個(gè)級別為無效,運(yùn)動(dòng)耐量下降為惡化)、血液流變學(xué)指標(biāo)、血脂指標(biāo)、心臟功能指標(biāo)、不良反應(yīng)等。總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。
1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn):西醫(yī)常規(guī)治療中包含康復(fù)治療、物理療法的研究;觀察組或?qū)φ战M中存在其他中藥、針灸等中醫(yī)藥治療手段的研究;數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn);不能獲取全文的文獻(xiàn);同一研究多次發(fā)表的文獻(xiàn),僅保留樣本量最大和信息最全的1篇;自身對照研究或隨機(jī)方法錯(cuò)誤的文獻(xiàn)。
計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(萬方)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Cochrane library、Embase等數(shù)據(jù)庫中舒血寧注射液治療AP的RCT,檢索時(shí)間為建庫至2017年1月9日。根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的特征進(jìn)行主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索,中文檢索詞主要包括“冠心病”“冠心病心絞痛”“心絞痛”“銀杏葉注射液”“舒血寧”“銀杏葉注射劑”等;英文檢索詞主要包括“angina pectoris”“stable angina pectoris”“unstable angina”“shuxuening injection”“ginkgo leaf injection”等。
閱讀文獻(xiàn)題目和摘要,篩除明顯不相關(guān)、非臨床研究、綜述等文獻(xiàn),如為對照試驗(yàn)則閱讀全文,以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn),包括診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)。對納入研究提取資料,如有分歧,可以通過討論或咨詢第三方。提取內(nèi)容包括:納入研究的基本信息,包括第一作者、發(fā)表年份等;研究對象的基本特征,包括觀察組和對照組病例數(shù)、性別組成、年齡、干預(yù)措施等具體細(xì)節(jié);研究所關(guān)注的結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果測量數(shù)據(jù);研究設(shè)計(jì)類型和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)的關(guān)鍵因素。
運(yùn)用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0版RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具對納入研究進(jìn)行偏倚分析評價(jià)。評價(jià)條目包括:隨機(jī)序列產(chǎn)生(選擇性偏倚);分配隱藏(選擇性偏倚);研究和受試者盲法(實(shí)施偏倚);結(jié)果評價(jià)者盲法(測量偏倚);結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性(磨損偏倚);選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚);其他來源偏倚。每方面內(nèi)容均有“高”“不清楚”“低”3個(gè)等級。如遇分歧交由第三方裁定。
采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù),二分類變量指標(biāo)選用相對危險(xiǎn)度(RR),連續(xù)變量計(jì)量采用均數(shù)差(MD),均計(jì)算95%可信區(qū)間(95%CI)。各研究間的異質(zhì)性采用卡方檢驗(yàn),并以I2評價(jià)異質(zhì)性的大小。當(dāng)P>0.1或I2<50%時(shí),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;當(dāng)P≤0.1且I2≥50%時(shí),采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。繪制倒漏斗圖,分析是否存在發(fā)表偏倚;進(jìn)行敏感性分析,以判斷結(jié)果的穩(wěn)定型。
初檢出文獻(xiàn)1 256篇,去重、閱讀題目及摘要后排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn),共收集舒血寧注射液治療AP的臨床研究文獻(xiàn)355篇;進(jìn)一步閱讀全文,排除個(gè)案研究以及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),最終納入文獻(xiàn)14篇[3-16],均為已發(fā)表的中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。
14篇文獻(xiàn)[3-16]共納入AP患者1 274例,其中觀察組647例、對照組627例;患者年齡37~86歲,以中老年人為主;單篇文獻(xiàn)最大樣本量240例,最小40例;觀察組干預(yù)措施為舒血寧注射液(用量多為20 ml/d[3,4,7-11,13-15],靜脈滴注,1日1次)+西醫(yī)常規(guī)治療,對照組干預(yù)措施為與觀察組相同的西醫(yī)常規(guī)治療;療程≤42 d,多為14 d,見表1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Screening process of included literature
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 General characteristics of included literature
注:①心絞痛治療總有效率;②心電圖治療總有效率;③運(yùn)動(dòng)耐量治療總有效率;④不良反應(yīng);⑤血脂水平;⑥心臟功能、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo);⑦中醫(yī)癥候積分;⑧血壓、心率;“—”表示無相關(guān)數(shù)據(jù)
Note:①total effective rate of AP;②total effective rate of electrocardiography;③total effective rate of exercise tolerance treatment;④adverse drug reactions;⑤blood lipid level;⑥cardiac function, hemodynamic indicators;⑦TCM symptoms score;⑧ blood pressure and heart rate;“—”indicates no relevant data available
14項(xiàng)研究中有3項(xiàng)研究[6,8,16]按照隨機(jī)數(shù)字表法分組,其因隨機(jī)序列產(chǎn)生所引起的選擇性偏倚評價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”,其余研究均只提及“隨機(jī)分組”,故評價(jià)為“不清楚”;1項(xiàng)研究[9]提及使用單盲法,由于存在破盲的可能故其實(shí)施偏倚評價(jià)為“高風(fēng)險(xiǎn)”,其余研究均未提及隱藏隨機(jī)序列、實(shí)施盲法,其因隨機(jī)序列隱藏不適當(dāng)而導(dǎo)致的選擇性偏倚,因未對受試者、工作者或結(jié)局評價(jià)者實(shí)施盲法而導(dǎo)致的實(shí)施偏倚及檢測偏倚評估為“不清楚”;所有研究均沒有不完整數(shù)據(jù)及選擇性報(bào)告的情況,其磨損偏倚及報(bào)告偏倚均評價(jià)為“低風(fēng)險(xiǎn)”;因原始研究中未提及是否存在其他能導(dǎo)致研究具有高偏倚風(fēng)險(xiǎn)的問題,故研究質(zhì)量的其他偏倚評價(jià)為“不清楚”,見圖2。
圖2 研究質(zhì)量評價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig 2 Risk bias diagram of quality evaluation
2.4.1 心絞痛治療總有效率:14篇文獻(xiàn)[3-16]均提及心絞痛治療總有效率,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.67>0.1,I2=0%<50%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,觀察組患者心絞痛治療總有效率較對照組提高了約21%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.21,95%CI=1.15~1.28,P<0.000 01),見圖3。
圖3 兩組患者心絞痛治療總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate of AP between two groups
2.4.2 敏感性分析:對心絞痛治療總有效率進(jìn)行敏感性分析,分別剔除權(quán)重最大[5]及權(quán)重最小[9]的文獻(xiàn),將固定效應(yīng)模型轉(zhuǎn)為隨機(jī)效應(yīng)模型,重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,RR分別為1.24(95%CI=1.17~1.31)、1.21(95%CI=1.15~1.27)、1.18(95%CI=1.13~1.24),與未改變前的結(jié)果比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果較為穩(wěn)定。
2.4.3 發(fā)表偏倚評價(jià):針對心絞痛治療有效率做倒漏斗圖衡量文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚,以RR值為橫軸,以RR值的標(biāo)準(zhǔn)誤差為縱軸。結(jié)果顯示,中線左右兩側(cè)納入的RCT分布對稱性一般,提示所納入的文獻(xiàn)存在一定的發(fā)表偏倚,見圖4。
2.4.4 心電圖治療總有效率:9篇文獻(xiàn)[3-5,7,11,13-16]提及心絞痛治療總有效率,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),P=0.86>0.1,I2=0%<50%,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,觀察組患者心電圖治療總有效率較對照組提高了約32%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.32,95%CI=1.22~1.44,P<0.000 01),見圖5。
圖4 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 4 Bias funnel plot of publication
圖5 兩組患者心電圖治療總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of total effective rate of electrocardiography between two groups
2.4.5 次要結(jié)局指標(biāo):3篇文獻(xiàn)[9,12,16]分別提及血脂水平(包括三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等)、心臟功能、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(與對照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)、中醫(yī)癥候積分、心絞痛癥候積分、血壓、心率改變等次要結(jié)局指標(biāo),因各次要結(jié)局指標(biāo)僅有1個(gè)對比研究,故進(jìn)行定性描述,見表2。1篇文獻(xiàn)[14]提及運(yùn)動(dòng)耐量治療總有效率,觀察組患者運(yùn)動(dòng)耐量治療總有效率為96.7%(顯效52例、有效64例、無效3例、惡化1例),對照組為83.3%(顯效53例、有效47例、無效17例、惡化3例),兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
表2 定性描述的結(jié)局指標(biāo)Tab 2 Outcome indicator of qualitative description
2.4.6 不良反應(yīng):9篇文獻(xiàn)[3-7,11-12,14-15]報(bào)告患者在用藥期間未見明顯不良反應(yīng);1篇文獻(xiàn)[10]報(bào)告除1例患者輸液后出現(xiàn)心悸癥狀,但心電圖無改變,減慢滴注速度后緩解,未影響治療;其余文獻(xiàn)未報(bào)告不良反應(yīng)發(fā)生情況。
AP是由于心肌血液供應(yīng)不足引起短暫心肌缺氧缺血、導(dǎo)致心肌壞死的臨床綜合征,主要由高血脂狀態(tài)、血液高黏狀態(tài)導(dǎo)致動(dòng)脈管壁粥樣硬化、血管狹窄、供血不足引起,屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”范疇,其發(fā)病屬邪痹心絡(luò)、氣血不暢、絡(luò)脈瘀阻、心絡(luò)攣急及心脈不通[17-18]。舒血寧注射液是銀杏葉經(jīng)提取、純化得到的中藥注射劑,可通過保護(hù)血管的內(nèi)皮細(xì)胞,使機(jī)體分泌血管內(nèi)皮松馳因子及平衡血栓素與前列腺素的比例,從而改善血管張力,增加冠狀動(dòng)脈血流量,減緩心率,降低心肌耗氧量,可有效抗心肌缺血[3];還對發(fā)生缺血再灌注損傷的心肌具有保護(hù)作用,對AP等疾病的治療具有巨大價(jià)值,本研究結(jié)果與舒血寧注射液的藥理作用相符。
本研究結(jié)果顯示,對于AP患者,與單用西醫(yī)常規(guī)治療比較,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用舒血寧注射液可有效提高心絞痛治療總有效率、心電圖治療總有效率及運(yùn)動(dòng)耐量治療總有效率,對于降低血脂水平和減緩心率等也有重要作用;同時(shí),本研究納入的文獻(xiàn)中有10篇文獻(xiàn)提及不良反應(yīng),且其中9篇文獻(xiàn)描述患者在用藥期間未見不良反應(yīng),可見舒血寧注射液治療AP的安全性較為可觀,但臨床仍不能忽視其的不良反應(yīng)。調(diào)查結(jié)果顯示,舒血寧注射液引起的不良反應(yīng)/事件主要為皮膚及其附件損害和全身性損害,有速發(fā)型和遲發(fā)型2種特性,皮膚及其附件損害表現(xiàn)為皮疹、瘙癢、出汗、潮紅等,全身性損害主要表現(xiàn)為過敏反應(yīng)等。舒血寧注射液為中藥制劑,化學(xué)成分較復(fù)雜,其主要成分黃酮類化合物及白果總內(nèi)酯等為大分子物質(zhì),進(jìn)入血液后會(huì)刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體或致敏淋巴細(xì)胞,與患者發(fā)生全身性損害有一定關(guān)聯(lián)性,直接導(dǎo)致了一些嚴(yán)重的不良反應(yīng);其含有的酚酸類物質(zhì)具有細(xì)胞毒性,可致過敏、致突變、引起陣發(fā)性痙攣、神經(jīng)麻痹等。文獻(xiàn)報(bào)道,舒血寧注射液引起的不良反應(yīng)/事件病例數(shù)約占全部不良反應(yīng)總病例數(shù)的49%[19]。因此,對舒血寧注射液的不良反應(yīng)必須引起重視。
經(jīng)全面檢索數(shù)據(jù)庫,尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)于舒寧注射劑治療AP的系統(tǒng)評價(jià)類文獻(xiàn)發(fā)表。因此,本研究的優(yōu)勢在于:首先,首次針對AP進(jìn)行了Meta分析,采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評估表對納入的RCT進(jìn)行評價(jià),并采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,結(jié)局指標(biāo)包括心絞痛治療總有效率、心電圖治療總有效率等。其次,所納入的文獻(xiàn)較為全面,利用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式,對PubMed、CBM、CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫等重要數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了細(xì)致檢索;對診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)予以限定,納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格,一定程度上保證了基線水平。再次,排除了未進(jìn)行隨機(jī)分組的對照試驗(yàn),盡量保證納入研究的質(zhì)量。最后,針對主要結(jié)局指標(biāo)心絞痛治療總有效率進(jìn)行了敏感性分析,結(jié)果顯示,納入的研究結(jié)果基本穩(wěn)定。但是,本研究也存在不足之處,從文獻(xiàn)角度看,納入的研究方法學(xué)質(zhì)量一般,主要表現(xiàn)為多數(shù)文獻(xiàn)未具體描述隨機(jī)分組方法、隱藏分配方法和盲法實(shí)施不詳,因此結(jié)果可能存在偏倚?;诒狙芯康木窒扌?,提出以下建議:在后續(xù)的研究中,應(yīng)盡量實(shí)施嚴(yán)格、多中心、大樣本且途中隨訪的RCT,選取盡量明確隨機(jī)方法、充分描述盲法實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)的RCT,以減小文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)偏倚,提高研究質(zhì)量。
綜上所述,本研究對舒血寧注射液治療AP的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià),初步驗(yàn)證了其療效,但仍需更合理、嚴(yán)格、大樣本的RCT以進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性及安全性。
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Meta-analysisonClinicalEfficacyofShuxueningInjectioninTreatmentofAnginaPectorisΔ
WU Jiarui, LI Yi, TAN Di, WANG Kaihuan
(College of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China)
OBJECTIVE: To systematically evaluate the clinical efficacy and safety of Shuxuening injection in treatment of angina pectoris(AP), so as to provide scientific evidence for clinical treatment and rational use of drugs. METHODS: CNKI, VIP, WangFang, CBM, PubMed, Cochrane Library and Embase were retrieved by computers, RCTs of Shuxuening injection in treatment of were collected. The Cochrane Risk of Bias Assessment Table was used to evaluate the methodological quality of the research, and the data were extracted to conduct the Meta-analysis by RevMan 5.3 software. RESULTS: Totally 14 RCTs were involved, including 1 274 cases. According to Meta-analysis, the efficacy of using Shuxuening injection combined with conventional treatment of western medicine in treatment of DCM was better than only using western medicine, which can effectively increase the total effective rate (RR=1.21,95%CI=1.15-1.28,P<0.000 01), the total effective rate of electrocardiography (RR=1.32,95%CI=1.22-1.4,P<0.000 01) and the total effective rate of exercise tolerance treatment (RR=1.16,95%CI=1.06-1.26,P<0.000 01). CONCLUSIONS: The efficacy of Shuxuening injection combined with conventional treatment of western medicine in treatment of AP is significant, yet the safety still needs further research.
Shuxuening injection; Angina pectoris; Systemic review; Meta-analysis
R932
A
1672-2124(2017)11-1452-05
DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.004
國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No.81473547、No.81673829)
2017-07-27)