吳克剛，陳 怡，何消陽

(四川省南部縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 南部 637300)

辛伐他汀與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用對不穩(wěn)定性心絞痛患者白細胞介素6、超敏C反應(yīng)蛋白水平及預(yù)后影響的系統(tǒng)評價

吳克剛*，陳 怡，何消陽

(四川省南部縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 南部 637300)

目的：系統(tǒng)評價在常規(guī)抗心絞痛藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與氯吡格雷對患者白細胞介素6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平及預(yù)后的影響。方法：計算機檢索PubMed、Cochrane library、EBSCO及萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)、維普中文數(shù)據(jù)庫等電子文獻庫中辛伐他汀與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用于不穩(wěn)定性心絞痛患者的臨床隨機對照試驗，檢索時限為建庫至2016年10月。2名研究者根據(jù)納入與排除標(biāo)準獨立篩選文獻，并對其進行質(zhì)量評價。采用RevMan 5.0軟件對各效應(yīng)指標(biāo)進行文獻薈萃(Meta)分析。結(jié)果：共納入7篇文獻，涉及629例患者，其中觀察組(在常規(guī)抗心絞痛藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與氯吡格雷)315例，對照組(在常規(guī)抗心絞痛藥治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀)314例。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組患者的顯效率(OR合并=1.84，95%CI=1.30～2.62，P<0.05)、IL-6水平(MD=-16.08，95%CI=-23.13～-9.04，P<0.05)、hs-CRP水平(MD=-2.18，95%CI=-3.33～-2.29，P<0.05)和隨訪30 d心絞痛再發(fā)、心肌梗死發(fā)生率(P<0.05)均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組患者隨訪30 d心源性死亡發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：在常規(guī)抗心絞痛藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與氯吡格雷治療不穩(wěn)定性心絞痛的效果顯著，對IL-6、hs-CRP水平有良好的控制效果，安全性高。

辛伐他??； 氯吡格雷； 不穩(wěn)定性心絞痛； 白細胞介素6； 超敏C反應(yīng)蛋白； Meta分析

不穩(wěn)定性心絞痛(unstable angina，UA)為心內(nèi)科常見急重癥，其發(fā)病機制主要為動脈粥樣硬化斑塊形成基礎(chǔ)上的炎性因子浸潤，導(dǎo)致不穩(wěn)定斑塊變性破裂、脫落，局部再發(fā)血栓，使冠狀動脈血流不充盈或中斷而引起急性或亞急性心肌缺血、缺氧的臨床心絞痛綜合征[1]。近年來研究結(jié)果證實，體內(nèi)炎癥反應(yīng)的增多是導(dǎo)致動脈粥樣硬化程度加重的重要因素之一，目前關(guān)于炎癥反應(yīng)標(biāo)記物白細胞介素6(IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)在心血管領(lǐng)域的研究較廣泛[2]，研究結(jié)果普遍認為IL-6、hs-CRP水平變化可反映UA患者的病情發(fā)展及預(yù)后情況[3-5]。辛伐他汀是目前長江流域應(yīng)用較為廣泛的調(diào)節(jié)血脂藥，其主要作用機制為抑制羥甲基戊二酸輔酶A還原酶，從而抑制肝內(nèi)膽固醇的合成[6]。研究結(jié)果顯示，他汀類藥物除降脂作用外，還具有穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊、抑制炎癥反應(yīng)和改善血管內(nèi)皮功能等多重功效[7]。氯吡格雷為新型強效抗血小板藥，具有減輕炎癥反正、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用[8]。關(guān)于上述2藥聯(lián)合改善UA患者IL-6、hs-CRP水平及預(yù)后的報道不多，國內(nèi)外均無大規(guī)模、多中心的臨床試驗予以證實上述2藥在改善UA患者炎癥反應(yīng)方面的應(yīng)用價值?，F(xiàn)通過循證醫(yī)學(xué)方法收集相關(guān)數(shù)據(jù)進行文獻薈萃(Meta)分析，為上述2藥的臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準

1.1.1 文獻類型：設(shè)盲或不設(shè)盲的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，組間無論是否分配隱藏，一般資料介紹齊全，具有可比性；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象：符合UA診斷標(biāo)準[9]的患者，年齡31～89歲。

1.1.3 干預(yù)措施：對照組為在常規(guī)抗心絞痛藥治療基礎(chǔ)上加用辛伐他汀(20～40 mg，1日1次)；觀察組為在常規(guī)抗心絞痛藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀(用法與用量同對照組)與氯吡格雷(首劑300 mg，維持劑量50～75 mg/d)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：(1)顯效率。療效評定標(biāo)準分為三級，顯效，心絞痛發(fā)作等臨床癥狀較治療前明顯減少(>80%)，心電圖恢復(fù)正常；有效，心絞痛發(fā)作等臨床癥狀有所改善，硝酸甘油使用量減少50%～80%，心電圖檢查提示ST段較前有所回升(≥0.05 mV)但未恢復(fù)正常；無效，臨床癥狀和心電圖檢查結(jié)果均無顯著改善[9]。顯效率=顯效病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。(2)IL-6、hs-CRP水平。(3)心血管事件發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準：(1)回顧性分析文獻；(2)不能提供有效數(shù)據(jù)用于綜合分析的文獻；(3)統(tǒng)計方法不恰當(dāng)?shù)奈墨I；(4)觀察性研究或隊列研究。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Cochrane library、EBSCO及萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普中文數(shù)據(jù)庫(VIP)等電子文獻庫，檢索時限為建庫至2016年10月。中文檢索詞包括“辛伐他汀”“氯吡格雷”“聯(lián)用或聯(lián)合”“不穩(wěn)定性心絞痛”“炎癥反應(yīng)”“IL-6”“hs-CRP”“常規(guī)抗心絞痛治療”和“隨機對照試驗”等，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式；英文檢索詞包括“simvastatin”“clopidogrel”“unstable angina”“combined with”“IL-6”“hs-CRP”“and inflammatory reaction”和“RCT”等。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名研究者獨立評閱文獻題目、摘要及全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準確定最佳文獻并進行有效數(shù)據(jù)提取。若遇分歧，交叉核對后再入組分析。對最終納入分析文獻予以質(zhì)量評價，再交叉核對。

1.4 文獻質(zhì)量評價標(biāo)準

根據(jù)Jadad文獻質(zhì)量評價量表[10]進行評估，包括：(1)研究的隨機方法是否正確；(2)是否做到分配隱藏、方法是否正確；(3)是否采用盲法；(4)有無失訪或退出，如有失訪或退出，是否采用意向性分析?？偡譃?分，≥3分為高質(zhì)量文獻。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)，計量資料采用均數(shù)差(MD)，兩者均以95%置信區(qū)間(CI)表示，檢驗水準α=0.05。當(dāng)納入研究結(jié)果滿足統(tǒng)計學(xué)同質(zhì)性(P>0.05或I2<50%)時，采用固定效應(yīng)模型；反之，檢查異質(zhì)來源并予以分析，若仍存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型。對各研究項中權(quán)重差異較大的指標(biāo)均進行敏感性分析。潛在的發(fā)表偏倚采用倒漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程

文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征與質(zhì)量評價

最終納入的7篇文獻[11-17]均為中文文獻，試驗分組均采用隨機法，其中5篇[12-13，15-17]具體描述了隨機化方法；均進行了藥物分組隱藏描述；1篇[17]提及盲法，但未具體描述盲法實施過程；2篇[13，15]具體描述研究對象退出/失訪原因；4篇[12-13，15-16]實施對研究對象30 d的隨訪調(diào)查。7篇文獻[11-17]一般資料齊全，患者年齡及性別、診斷標(biāo)準、基礎(chǔ)治療史及療程的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。2篇文獻[12，14]評分為3分，1篇文獻[17]為4分，屬高質(zhì)量文獻(占42.86%)；其余4篇文獻[11，13，15-16]評分為2分。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 顯效率：7篇文獻[11-17]均報告了顯效率，涉及629例患者，其中觀察組315例，對照組314例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.05)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的顯效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR合并=1.84，95%CI=1.30～2.62，P<0.05)，95%CI均>1，菱形圖案位于無效線右側(cè)，見圖2。

圖2 兩組患者顯效率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta analysis on the comparison of marked efficiency rates between two groups

2.3.2 IL-6水平：6篇文獻[11-12，14-17]報告了IL-6水平，涉及565例患者，其中觀察組283例，對照組282例。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.05)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者的IL-6水平明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-16.08，95%CI=-23.13～-9.04，P<0.05)，95%CI均<0，菱形圖案位于無效線左側(cè)，見圖3。

圖3 兩組患者IL-6水平比較的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta analysis on the comparison of IL-6 levels between two groups

2.3.3 hs-CRP水平：7篇文獻[11-17]均報告了hs-CRP水平，涉及629例患者，其中觀察組315例，對照組314例。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.05)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者hs-CRP水平明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR合并=-2.18，95%CI=-3.33～-2.29，P<0.05)，95%CI均<0，菱形圖案位于無效線左側(cè)，見圖4。

圖4 兩組患者hs-CRP水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta analysis on the comparison of hs-CRP levels between two groups

2.3.4 心血管事件發(fā)生率：4篇文獻[12-13，15-16]報告了兩組患者在相同治療周期后隨訪30 d的心血管事件發(fā)生率，其中觀察組患者中心絞痛再發(fā)5例，心肌梗死3例，心源性死亡0例，對照組分別為22、26和2例。分別為對各研究中心血管事件進行異質(zhì)性分析，均滿足同質(zhì)性(P>0.05)，可以合并進行Meta分析。結(jié)果顯示，隨訪30 d，觀察組患者心絞痛再發(fā)、心肌梗死的發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者心源性死亡發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者隨訪30 d心血管事件發(fā)生率比較Tab 1 Comparison of incidences of cardiovascular events in 30-day follow-up between two groups

2.4 敏感性分析

在隨機效應(yīng)模型中，將各指標(biāo)中權(quán)重比例差異較大的研究項逐一剔除后再次進行Meta分析，結(jié)果均無變化，說明本研究中對應(yīng)效應(yīng)指標(biāo)的系統(tǒng)評價穩(wěn)定，受其他偏倚影響小，結(jié)果可靠。

2.5 發(fā)表偏倚評估

針對顯效率進行發(fā)表偏倚評估。結(jié)果顯示，散點均落于倒漏斗內(nèi)，且散點在可信限左右兩側(cè)，基本對稱而呈上層分布，提示所納入文獻中顯效率發(fā)表偏倚風(fēng)險較低，見圖5。

圖5 顯效率的倒漏斗圖Fig 5 Inverted funnel plot of marked efficiency rates

3 討論

UA的發(fā)病機制主要為冠狀動脈粥樣硬化進展所致的血管腔進行性狹窄，可分為自發(fā)性、初發(fā)性、惡化型和梗死后心絞痛[18]。也有研究結(jié)果證實，UA患者存在血栓形成前狀態(tài)(一種血管內(nèi)皮細胞、血小板、抗凝、凝血及纖溶系統(tǒng)發(fā)生變化所引起的有利于血栓形成的病理狀態(tài))[19-20]。UA患者之間冠狀動脈病變程度的差異較大，輕者未見明顯狹窄，重者可見左主干血管病變，且狹窄數(shù)量不一。常規(guī)抗心絞痛藥包括：抗凝藥，如肝素、低分子肝素、阿司匹林及替羅非班等；調(diào)節(jié)血脂藥，如他汀類藥物等；抗高血壓藥，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻斷劑及硝酸脂類藥物等。但長期的臨床實踐發(fā)現(xiàn)，上述常規(guī)藥物治療UA，患者轉(zhuǎn)歸情況仍不甚理想。隨著對UA研究的深入，炎癥反應(yīng)標(biāo)記物，如IL-6、hs-CRP、同型半胱氨酸及尿微量白蛋白等水平的改善情況成為衡量UA治療效果的新突破，現(xiàn)多認為IL-6、hs-CRP與心血管事件發(fā)生率密切相關(guān)[21]。辛伐他汀與氯吡格雷均具有抑制炎癥反應(yīng)、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的作用，本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，以辛伐他汀與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用對UA患者IL-6、hs-CRP水平及預(yù)后的影響為切入點，對納入的文獻進行了系統(tǒng)評價。系統(tǒng)評價是采用流行性病學(xué)嚴格評價文獻的原則和方法，篩選出符合質(zhì)量標(biāo)準的文獻，進行定性或定量處理，得出綜合可靠的結(jié)論[22]。循證評價的結(jié)果被公認為藥物臨床有效性和安全性及經(jīng)濟性評價的最佳證據(jù)[23]。

本次系統(tǒng)評價所納入的7篇文獻均為中文文獻，合計629例UA患者，其中觀察組(在常規(guī)抗心絞痛藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀與氯吡格雷)315例，對照組(在常規(guī)抗心絞痛藥基礎(chǔ)上加用辛伐他汀)314例。Meta分析結(jié)果顯示：觀察組患者在顯效率及IL-6、hs-CRP水平控制方面均明顯優(yōu)于對照組，且心血管不良事件發(fā)生率低，較為安全。本研究還提示，基于IL-6、hs-CRP等炎性因子的有效改善能為UA患者帶來良好的預(yù)后及轉(zhuǎn)歸條件，是值得臨床嘗試的新途徑。但本研究仍有不足，基于大數(shù)據(jù)下的Meta分析要求證據(jù)為大樣本、多中心和雙盲研究，而本研究尚未達到上述要求，所納入文獻的病例對照方面仍以單純描述作為評價依據(jù)并未對其跟蹤調(diào)查，病例脫落及失訪原因尚不得而知，上述不足均可能導(dǎo)致Meta分析結(jié)果偏倚，仍需大樣本、多中心、隨機雙盲試驗予以證實。

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SystematicReviewonEffectofSimvastatinCombinedwithClopidogrelonIL-6andhs-CRPLevelsAmongPatientswithUnstableAnginaandItsPrognosis

WU Kegang, CHEN Yi，HE Xiaoyang

(Dept.of Neurosurgery, People’s Hospital of Nanbu County, Sichuan Nanbu 637300, China)

OBJECTIVE: To systematically review the effect of simvastatin combined with clopidogrel in basis of conventional therapy of anti-anginal drugs on IL-6 and hs-CRP levels and its prognosis. METHODS: Clinical randomized controlled trials of simvastatin combined with clopidogrel in treatment of patients with unstable angina were retrieved from PubMed, Cochrane Library, EBSCO, Wanfang Database, CNKI, VIP Database, etc. Time period of retrieval was from database established to Oct. 2016.2 researchers conducted literature screening independently according to the inclusion and exclusion criteria, and then processed quality evaluation. RevMan5.0 was adopted to conduct Meta analysis on all effective indicators. RESULTS: A total of 7 studies were involved, including 629 patients, of 315 cases were observation group (simvastatin combined with clopidogrel in basis of conventional therapy of anti-anginal drugs) and other 314 cases were control group (simvastatin combined with conventional therapy of anti-anginal drugs). Results of Meta analysis showed the marked efficiency rate (ORemerged=1.84, 95%CI=1.30-2.62,P<0.05), IL-6 level (MD=-16.08，95%CI=-23.13--9.04，P<0.05), hs-CRP level (MD=-2.18，95%CI=-3.33--2.29，P<0.05), recurrence of angina and incidence of cardiac infarction of 30-day follow-up of observation group were significantly better than those of the control group, with statistically significant differences; there was no statistical significance in the difference of incidence of cardiac death in 30-day follow-up (P>0.05). CONCLUSIONS: The efficacy of simvastatin combined with clopidogrel in basis of conventional therapy of anti-anginal drugs in treatment of unstable angina is remarkable, which can effectively control the IL-6 and hs-CRP levels, with high safety.

Simvastatin; Clopidogrel; Unstable angina; IL-6; hs-CRP; Meta-analysis

R972

A

1672-2124(2017)11-1533-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.11.031

*主治醫(yī)師。研究方向：神經(jīng)外科，擅長顱腦外傷、腦血管疾病、高血壓病及腦出血等疾病的診治。E-mail：343904905@qq.com

2017-07-18)