王偉星 胡毅 饒智國(guó) 章必成

阿帕替尼治療患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退2例

王偉星 胡毅 饒智國(guó) 章必成

阿帕替尼 甲狀腺功能減退 酪氨酸激酶抑制劑

病例1：患者男性，51歲。因“診斷右肺癌9個(gè)月、乏力2個(gè)月”于2017年3月14日就診于解放軍武漢總醫(yī)院?；颊?016年6月診斷為右肺鱗癌多發(fā)淋巴結(jié)、骨轉(zhuǎn)移。遂行多西他賽聯(lián)合順鉑方案（TP）化療3個(gè)周期，評(píng)效為病情進(jìn)展；2016年8月行吉西他濱聯(lián)合奈達(dá)鉑方案（GP）+阿帕替尼治療，因化療不良反應(yīng)無(wú)法耐受，治療未完成，后嘗試?yán)^續(xù)行GP方案及單藥吉西他濱化療，仍無(wú)法耐受。2016年11月開(kāi)始服用單藥阿帕替尼，0.5 g/d。2017年1月患者出現(xiàn)明顯乏力，復(fù)查胸部CT示肺部腫塊明顯縮小，評(píng)效為部分緩解；查甲狀腺功能示：血清游離甲狀腺素（FT4）7.19 pmol/L（↓）、血清游離三碘甲腺原氨酸（FT3）2.91 pmol/L（↓）、甲狀腺素（T4）40.48 nmol/L（↓）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）1.07 nmol/L（↓）、促甲狀腺激素（TSH）25.58 μIU/mL（↑）?？紤]甲狀腺功能減退。口服優(yōu)甲樂(lè)治療（起始劑量50 μg/d，每2周增加25 μg/d）。1個(gè)月后患者乏力癥狀有所改善，復(fù)查甲狀腺功能示：FT4 9.56 pmol/L（↓）、FT3 3.73 pmol/L、T4 62.16 nmol/L（↓）、T3 1.33 nmol/L、TSH 47.95 μIU/mL（↑）。繼續(xù)口服阿帕替尼及優(yōu)甲樂(lè)1個(gè)月。于2017年3月復(fù)查甲狀腺功能示：TSH 19.74 μIU/mL（↑），T3、T4、FT3、FT4均正常，患者乏力癥狀明顯改善。各時(shí)間點(diǎn)檢查的甲狀腺功能詳細(xì)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 各時(shí)間點(diǎn)甲狀腺功能指標(biāo)數(shù)據(jù)Table 1 Thyroid function data of case 1 in different time points

病例2：患者女性，38歲。因“診斷縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌3年余，顏面部水腫伴乏力1周”于2017年2月26日就診于解放軍武漢總醫(yī)院?；颊?014年2月診斷為左上縱隔神經(jīng)內(nèi)分泌癌雙鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。行4線方案化療（EP方案4個(gè)周期，TP方案6個(gè)周期，伊立替康+希羅達(dá)2個(gè)周期，培美曲塞+奧沙利鉑6個(gè)周期），患者逐漸出現(xiàn)雙肺、胸膜轉(zhuǎn)移。2016年4月開(kāi)始服用單藥阿帕替尼，評(píng)效疾病穩(wěn)定，主要不良反應(yīng)為高血壓、聲嘶、手足綜合征等。2017年2月開(kāi)始出現(xiàn)顏面部水腫，晨起明顯，伴乏力、胸悶、喘氣不適。復(fù)查胸部CT提示：心包積液，左側(cè)胸腔積液較前增多，左前上縱隔旁腫塊略增大。甲狀腺功能檢查示：TSH＞100.0 μIU/mL（↑）、T3 0.70 nmol/L（↓）、T4 43.27 nmol/L（↓）、FT3 2.20 pmol/L（↓）、FT4 5.64 pmol/L（↓）?？紤]甲狀腺功能減退，口服優(yōu)甲樂(lè)治療。用藥1個(gè)月后患者乏力癥狀有所改善，2017年3月31日復(fù)查胸部CT提示心包積液、胸腔積液較前明顯減少。復(fù)查甲狀腺功能示：FT4 15.22 pmol/L、FT3 2.65 pmol/L（↓）、T4 106.80 nmol/L、T3 1.12 nmol/L（↓）、TSH 67.38 μIU/mL（↑）。之后繼續(xù)服用阿帕替尼及優(yōu)甲樂(lè)，2017年5月復(fù)查甲狀腺功能各指標(biāo)均正常。

小結(jié)阿帕替尼是一種新型的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs），治療晚期胃癌的有效性和安全性均被證明。阿帕替尼常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿和手足綜合征，但可能發(fā)生部分少見(jiàn)的不良反應(yīng)。已知服用某些TKI，如舒尼替尼、索拉非尼等，可能導(dǎo)致甲狀腺功能減退，但阿帕替尼導(dǎo)致該不良反應(yīng)尚缺乏報(bào)道。

抗腫瘤藥物可以導(dǎo)致20%～50%患者引起甲狀腺功能障礙，其中包括部分甲狀腺功能亢進(jìn)，發(fā)生率約為3.3%，以及絕大部分甲狀腺功能減退。其中抗血管生成藥物導(dǎo)致甲狀腺功能減退存在一定的發(fā)生幾率。報(bào)道最多的為舒尼替尼，發(fā)生率為36%～85%，其次為索拉非尼，發(fā)生率為18%～36.1%，而貝伐珠單抗報(bào)道的甲狀腺功能減退發(fā)生率極低［1］。阿帕替尼是國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的首個(gè)小分子抗血管生成靶向藥物，其主要作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合VEGFR-2胞內(nèi)酪氨酸腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）結(jié)合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿帕替尼試驗(yàn)組的中位總生存期為6.5個(gè)月，較對(duì)照組延長(zhǎng)了1.8個(gè)月（P=0.014 9），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約30%；阿帕替尼試驗(yàn)組與對(duì)照組中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為2.6個(gè)月和1.8個(gè)月（P＜0.000 1）［2］?；冖蚱诩阿笃谂R床試驗(yàn)結(jié)果，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2014年10月17日正式批準(zhǔn)阿帕替尼用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的三線及三線以上治療。其常見(jiàn)的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合證、乏力、食欲減退和腹瀉。國(guó)內(nèi)外尚缺乏服用阿帕替尼所導(dǎo)致的甲狀腺功能減退的相關(guān)報(bào)道。

關(guān)于抗血管生成藥物導(dǎo)致甲狀腺功能減退的機(jī)制尚未完全明確。已知血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）主要存在于正常甲狀腺的上皮細(xì)胞中，其參與甲狀腺素的合成和行使功能。VEGF可通過(guò)不同的通路對(duì)甲狀腺功能及體內(nèi)激素的維持產(chǎn)生促進(jìn)和抑制的雙重作用，并使之保持平衡［1］。而VEGFR-TKI打破了這一平衡。有學(xué)者分析，TKI誘導(dǎo)甲狀腺功能減退機(jī)制可能為：1）降低甲狀腺攝取碘的能力；2）影響甲狀腺中的毛細(xì)血管回流，損傷甲狀腺血管；3）抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體的產(chǎn)生或抑制甲狀腺過(guò)氧化物酶活性，從而改變T4/T3的代謝；4）最終導(dǎo)致甲狀腺炎或破壞甲狀腺腺體。常用TKI導(dǎo)致甲狀腺功能減退的分子機(jī)制（表2）［3］。

表2 不同酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制［3］Table 2 Mechanisms of different tyrosine kinase inhibitors［3］

越來(lái)越多的研究不僅發(fā)現(xiàn)TKI可以導(dǎo)致甲狀腺功能減退，而且發(fā)現(xiàn)TKI治療期間發(fā)生甲狀腺功能減退與患者預(yù)后存在聯(lián)系。Bailey等［4］的一項(xiàng)回顧性研究中，125例轉(zhuǎn)移性腎癌患者，其中25例患者發(fā)生甲狀腺功能減退（38.5%），13例在治療期間TSH＞10 mIU/L，這部分患者的中位總生存情況明顯好于TSH＜10 mIU/L的患者，但其嚴(yán)重程度與生存結(jié)果無(wú)關(guān)。Yimaer等［5］的一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)的26種不同TKI中，舒尼替尼、索拉非尼、伊馬替尼、帕唑替尼和阿昔替尼與甲狀腺功能減退的發(fā)生明確相關(guān)，而且在TKI治療期間發(fā)生甲狀腺功能減退的患者無(wú)進(jìn)展生存期較長(zhǎng)。

有研究表明舒尼替尼治療開(kāi)始后，發(fā)生甲狀腺功能減退的平均時(shí)間為第12周至第50周［6］。本研究2例發(fā)生甲狀腺功能減退的時(shí)間為在服用阿帕替尼治療后的第20周及40周，且甲狀腺功能減退的嚴(yán)重程度隨著治療持續(xù)時(shí)間的增加而增加。所以本研究推測(cè)患者出現(xiàn)的甲狀腺功能減退與服用阿帕替尼有關(guān)。如能確定阿帕替尼可導(dǎo)致甲狀腺功能減退，其發(fā)生機(jī)制是否與舒尼替尼等TKI類藥物類似，是否與預(yù)后相關(guān)，則亟需更多的臨床觀察及前瞻性的研究支持。甲狀腺功能減退所產(chǎn)生的乏力等癥狀明顯降低了患者生存質(zhì)量。因此，建議針對(duì)服用阿帕替尼的患者監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，避免或減輕因甲狀腺功能減退所引起的臨床癥狀。

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10.3969/j.issn.1000-8179.2017.22.697

解放軍武漢總醫(yī)院腫瘤科（武漢市430070）

章必成 bichengzhang@hotmail.com

（2017-06-23收稿）

（2017-11-20修回）

（編輯：武斌 校對(duì)：孫喜佳）

王偉星 專業(yè)方向?yàn)榉伟┑木C合治療，腫瘤靶向治療以及腫瘤姑息治療等。

E-mail：231288823@qq.com