丁 嵐，劉 影，白傳明，姚 彥

(1.河北省滄州市中心醫(yī)院產(chǎn)科，河北 滄州 061000;2.河北省石家莊市第四醫(yī)院產(chǎn)科，河北 石家莊 050011;3.河北省滄州市中心醫(yī)院心血管外科，河北 滄州 061000；4.河北省滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 滄州 061000)

·論著·

不同子癇前期患者心臟功能改變與機(jī)制研究

丁 嵐1，劉 影2，白傳明3，姚 彥4

(1.河北省滄州市中心醫(yī)院產(chǎn)科，河北 滄州 061000;2.河北省石家莊市第四醫(yī)院產(chǎn)科，河北 石家莊 050011;3.河北省滄州市中心醫(yī)院心血管外科，河北 滄州 061000；4.河北省滄州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河北 滄州 061000)

目的探討重度與輕度子癇前期患者心臟功能改變與炎性因子在其發(fā)病機(jī)制中的意義。方法選擇子癇前期患者89例,依據(jù)患者臨床癥狀嚴(yán)重程度分為輕度子癇前期54例，重度子癇前期35例。入院后24 h內(nèi)清晨空腹采血，酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)，電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血漿氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平。二維心臟超聲心動圖測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular diameter at end diastole，LVDd)、左心室后壁厚度(left interventrical posterior wall thickness at the diastole，LVPWd)、左心房直徑(left atrium diameter，LAD)、室間隔后壁厚度(interventricular septal thickness at end diastole，IVSd)，模擬估算法計算左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，心尖四腔心切面計算二尖瓣環(huán)中點(diǎn)處收縮期最大位移距離(mitral annular displacement，MAD)，血流多普勒測量二尖瓣口舒張早期血流速度峰值(the peak value of early blood flow of mitral,E)、左心房舒張晚期血流速度峰值(the peak valve of left atrial diastolic blood velocity,A)，組織多普勒測量二尖瓣環(huán)根部運(yùn)動速度峰值(the peak valve of the mitral ring roots velocity,Ea)，計算E/A、E/Ea比值。二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)測量左心室整體扭轉(zhuǎn)角度峰值(the peak valve of left ventricular twist，LVPtw)。比較2組血漿NT-proBNP、血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平與左心室腔結(jié)構(gòu)和功能水平變化。結(jié)果重度子癇前期組血漿NT-proBNP、血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平顯著高于輕度子癇前期組(P<0.05)。重度子癇前期組LVDd、LAD大于輕度子癇前期組，LVEF小于輕度子癇前期組(P<0.05)，LVPWd、IVSd與輕度子癇前期組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。重度子癇前期組 E/A比值、MAD、LVPtw小于輕度子癇前期組，E/Ea比值大于輕度子癇前期組(P<0.05)。結(jié)論不同病情嚴(yán)重程度子癇前期患者心臟損傷程度存在差異，伴有嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者心臟功能損傷水平更顯著，血清炎性反應(yīng)因子水平較高。

子癇；心室功能；細(xì)胞因子類

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.12.025

子癇前期是妊娠期高血壓疾病常見類型之一，也是威脅圍生期母嬰安全的主要因素。全身小動脈痙攣是子癇前期病理發(fā)展的基本過程。孕產(chǎn)婦心腎腦等多臟器功能損傷與宮內(nèi)窘迫是威脅母嬰安全常見的妊娠并發(fā)癥。既往參考妊娠期高血壓基本條件，依據(jù)患者是否伴有蛋白尿可診斷子癇前期，根據(jù)24 h蛋白尿嚴(yán)重程度分為輕度子癇前期與重度子癇前期[1]。近年來，美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會提出子癇前期病理發(fā)展是一個漸進(jìn)過程，提出建議將子癇前期分為無嚴(yán)重表現(xiàn)的子癇前期與伴有嚴(yán)重表現(xiàn)的子癇前期兩大類[2]。新的子癇前期分類有助于提示臨床醫(yī)生隨時評估病情，確定有無嚴(yán)重表現(xiàn)，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。心臟功能障礙是子癇前期患者常見損傷靶器官之一，對于新子癇前期分類，其心臟功能損傷水平是否存在差異，尚不清楚。子癇前期發(fā)病涉及多種機(jī)制，過度炎癥反應(yīng)可能導(dǎo)致子癇前期發(fā)生，但炎癥學(xué)說也存在質(zhì)疑[3-4]。對于伴有不同程度嚴(yán)重癥狀子癇前期患者，其心臟功能水平與炎癥反應(yīng)之間是否存在相關(guān)，尚不清楚。本研究旨在分析重度與輕度子癇前期患者心臟功能改變與機(jī)制影響。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選擇2015年1月—2017年1月河北省滄州市中心醫(yī)院收治的子癇前期患者89例。子癇前期診斷符合全國醫(yī)學(xué)高等教育本科教材《婦產(chǎn)科學(xué)》。分組標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會制定的妊娠期高血壓疾病指南(2013年版)標(biāo)準(zhǔn)，按照患者臨床癥狀嚴(yán)重程度分為輕度子癇前期組54例與重度子癇前期組35例。輕度子癇前期組年齡27～37歲，平均(32.68±3.73)歲，孕齡(31.89±4.16)周；重度子癇前期組年齡27～37歲，平均(32.96±3.53)歲，孕齡(31.87±4.06)周。輕度子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期出現(xiàn)血壓≥140/90 mmHg,并于產(chǎn)后12周恢復(fù)正常，尿蛋白陽性。重癥子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)：妊娠期血壓≥140/90 mmHg同時至少伴有一項(xiàng)以下表現(xiàn)，即血小板計數(shù)<100×109/L、血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高或持續(xù)性上腹部不適、蛋白尿≥2.0 g/24 h或血清肌酐水平>106 μmol/L、肺水腫表現(xiàn)和頭痛以及腦神經(jīng)受損或視覺障礙、收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥110 mmHg。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前合并慢性高血壓病、肝腎功能不全、嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾患者；②多胎妊娠者；③體質(zhì)量指數(shù)≥35者；④瓣膜性心臟病和肥厚型、擴(kuò)張性心肌病患者。

本研究經(jīng)醫(yī)院科研倫理委員會批準(zhǔn)；本研究獲得患者或家屬知情同意，并與患者簽署知情同意書。

1.2方法 入院后24 h內(nèi)清晨空腹采血，酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C reactive protein，hs-CRP)，電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血漿氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平。試劑盒購自北京維達(dá)生物試劑有限公司，按照說明書操作。超聲心動圖檢查：患者取左側(cè)臥位，平靜狀態(tài)下檢查，應(yīng)用美國GE VIVID71型心臟專用超聲診斷儀，標(biāo)準(zhǔn)四腔心切面采用二維心臟超聲心動圖測量左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular diameter at end diastole，LVDd)、左心室后壁厚度(left interventrical posterior wall thickness at the diastole，LVPWd)、左心房直徑(left atrium diameter，LAD)、室間隔后壁厚度(interventricular septal thickness at end diastole，IVSd)，模擬估算法計算左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，心尖四腔心切面計算二尖瓣環(huán)中點(diǎn)處收縮期最大位移距離(mitral annular displacement，MAD)；血流多普勒測量二尖瓣口舒張早期血流速度峰值(the peak value of early blood flow of mitral,E )、左心房舒張晚期血流速度峰值(the peak valve of left atrial diastolic blood velocity,A )，組織多普勒測量二尖瓣環(huán)根部運(yùn)動速度峰值(the peak valve of the mitral ring roots velocity,Ea)，計算E/A、E/Ea比值；二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)測量左心室整體扭轉(zhuǎn)角度峰值(peak left ventricular twist，LVPtw)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1血清學(xué)指標(biāo)與血漿NT-proBNP水平比較 重度子癇前期組血漿NT-proBNP、血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平顯著高于輕度子癇前期組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.22組左心室二維超聲指標(biāo)比較 重度子癇前期組LVDd、LAD大于輕度子癇前期組，LVEF小于輕度子癇前期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；LVPWd、IVSd與輕度子癇前期組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.32組左心室超聲功能指標(biāo)比較 重度子癇前期組 E/A比值、MAD、LVPtw小于輕度子癇前期組，E/Ea比值大于輕度子癇前期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

組別例數(shù)NT-proBNP(ng/L)IL-6(ng/L)TNF-α(ng/L)hs-CRP(mg/L)重度子癇前期35894.72±56.1825.78±5.3122.18±3.2829.81±2.38輕度子癇前期54217.90±62.1811.09±3.4710.92±2.5711.90±1.47t52.06315.80118.08943.928P0.0000.0000.0000.000

組別例數(shù)LVDd(cm)LVPWd(mm)LAD(cm)IVSd(mm)LVEF(%)重度子癇前期354.98±0.359.87±0.264.12±0.279.23±0.3249.65±1.28輕度子癇前期544.67±0.249.56±0.313.65±0.399.14±0.3856.80±0.98t4.9590.9846.2231.15929.765P0.0000.3140.0000.2490.000

組別例數(shù)E/AMAD(mm)E/EaLVPtw(°)重度子癇前期350.89±0.1312.98±2.176.89±1.4717.45±1.75輕度子癇前期541.29±0.1416.57±2.363.99±1.0420.76±1.26t13.5367.23210.89910.369P0.0000.0000.0000.000

3 討 論

子癇前期屬于妊娠期高血壓疾病中一種常見類型，是妊娠期特有的以高血壓與蛋白尿?yàn)樘卣鞯亩嘞到y(tǒng)損傷綜合征。對于妊娠期高血壓疾病命名與分類國內(nèi)外存在爭議。全國高等醫(yī)學(xué)教育本科教材《婦產(chǎn)科學(xué)》中將妊娠期高血壓疾病中子癇前期分為輕度與重度，輕度子癇前期以妊娠20周后出現(xiàn)收縮壓≥140 mmHg,舒張壓≥90 mmHg,伴有蛋白尿≥0.3 g/24 h或者隨機(jī)蛋白尿陽性。重度子癇前期以血壓和蛋白尿持續(xù)升高，伴有母體臟器功能不全或?qū)m內(nèi)窘迫癥等胎兒并發(fā)癥[5]。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)蛋白尿的出現(xiàn)與妊娠結(jié)局并非存在必然聯(lián)系，故提出臨床上不應(yīng)將大量蛋白尿作為重度子癇前期的診斷依據(jù)，同時對于部分臨床工作者以蛋白尿量的變化作為決定終止妊娠依據(jù)提出質(zhì)疑[6-7]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會2011年成立妊娠期高血壓疾病工作組，并于2013年發(fā)布了妊娠期高血壓疾病指南，指導(dǎo)意見中不再將蛋白尿作為判斷子癇前期病情分度依據(jù)，而是依據(jù)是否伴有嚴(yán)重臨床表現(xiàn)將子癇前期分為無嚴(yán)重表現(xiàn)的子癇前期與伴有嚴(yán)重表現(xiàn)的子癇前期，新的分類方法旨在幫助臨床醫(yī)生確定患者是否伴有嚴(yán)重臟器損傷表現(xiàn)，及時判斷病情變化，及早診治與合理處理，但對于心臟功能影響闡述較少。相關(guān)資料表明妊娠期高血壓疾病患者由于全身小動脈持續(xù)性痙攣，外周循環(huán)阻力加大，泵功能負(fù)荷顯著增加，即使傳統(tǒng)超聲檢查LVEF正常的患者，也不同程度存在心臟舒張功能障礙，圍生期極易發(fā)生LVEF正常心力衰竭、肺水腫[8-10]。子癇前期是臨床迫切需要預(yù)警與處理的疾患。對于新的子癇前期分類方法，心臟功能影響一直缺乏研究。既往有研究對子癇前期患者心臟功能儲備影響進(jìn)行分析，得出妊娠期高血壓疾病對孕產(chǎn)婦心臟功能影響存在暫時性，主要表現(xiàn)為心臟功能儲備下降，對心臟各室腔結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)變化無明顯影響，在給予降低血壓、終止妊娠等措施后，患者心臟功能可以迅速恢復(fù)[11-12]。但近年來也有研究報道發(fā)生子癇前期患者產(chǎn)后心臟功能存在持續(xù)性慢性減退，產(chǎn)后10年內(nèi)患者心力衰竭發(fā)生率顯著增加[13]。傳統(tǒng)二維超聲可以對心臟各室腔形態(tài)、內(nèi)徑大小進(jìn)行測量，分析在壓力與容量負(fù)荷下心臟各房室結(jié)構(gòu)改變，其中LAD測量是臨床常用指標(biāo)。有研究顯示LAD測量在評估心臟功能負(fù)荷方面具有較好相關(guān)性，也是間接判斷左心室舒張功能障礙的主要指標(biāo)之一，如果以LAD指數(shù)≥28 mL/m2為左心室舒張功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)，則其靈敏度與特異度均>90%[14]。LVDd大小反映了心臟容量負(fù)荷大小，一定程度上與心臟泵收縮功能障礙相關(guān)。LVPwd與IVSd是臨床評估妊娠期高血壓疾病最常見的指標(biāo)，對于伴有嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者，其心臟結(jié)構(gòu)改變尚不清楚。LVEF是衡量左心室射血能力的重要指標(biāo)，LVEF下降反映了心臟后負(fù)荷增加、心肌收縮能力減弱。既往有資料表明重度子癇前期患者心力衰竭發(fā)生率為33.5%，約占妊娠期心力衰竭發(fā)生率的25%以上[15]。本研究采用以上指標(biāo)分析發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期組與輕度子癇前期組比較，LVDd、LAD增加，LVEF降低(P<0.05)，LVPWd、IVSd差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；伴有嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者不僅出現(xiàn)LVEF下降，而且左心室、房內(nèi)徑也出現(xiàn)增加擴(kuò)大變化，但左心室后壁與室間隔厚度增加變化不明顯。分析原因可能與外周循環(huán)阻力增加后，心臟泵功能下降早期為心肌肥厚，通過增加心肌收縮力，克服后負(fù)荷壓力增加變化有關(guān)。當(dāng)心室后負(fù)荷壓力進(jìn)一步增加，左心室通過心肌細(xì)胞纖維彈性限度內(nèi)的長度變化增加心肌收縮力，隨著壓力持續(xù)升高，一旦超過心肌纖維最適初長度，心腔形態(tài)即發(fā)生顯著變化。E/A比值是反映心室舒張功能障礙敏感指標(biāo)，在一定程度下，心臟舒張功能障礙越明顯，E/A比值越小。E/Ea比值是左心室舒張期功能障礙的主要指標(biāo)，其隨著舒張期功能障礙程度的增加而加大，與血漿NT-proBNP濃度呈正相關(guān)，可以較好地反映心臟舒張功能變化。MAD反映心室長軸縱向收縮能力，間接反映心室射血功能。作為心臟外科基本結(jié)構(gòu)-功能單位之一的心肌帶受到臨床研究者重視，認(rèn)為心肌帶起于肺動脈，止于主動脈，包括2個基底環(huán)與1個心尖環(huán)，立體觀呈“8”字形雙螺旋結(jié)構(gòu)，通過特有自旋式解、松螺旋方式，使心臟發(fā)生扭轉(zhuǎn)，完成心室的收縮與舒張功能[16]。研究顯示左心室由2～3層心肌纖維帶組成，而右心室由一層心肌纖維帶組成。LVPwd可以反映心室整體做功能力的大小[17]。本研究發(fā)現(xiàn)重度子癇前期組與輕度子癇前期組比較，E/A比值、MAD、LVPtw降低，E/Ea比值升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明伴有嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者其心臟功能障礙較嚴(yán)重，發(fā)生左心室收縮與舒張功能障礙程度越明顯，心臟功能儲備迅速下降，發(fā)生急性心力衰竭風(fēng)險顯著加大。這有助于提高臨床對于子癇前期患者不同嚴(yán)重程度心臟功能水平的認(rèn)識。

子癇前期發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，學(xué)說眾多，其中炎癥介質(zhì)反應(yīng)學(xué)說在其中占有重要地位。IL-6是白細(xì)胞家族中最重要的促炎分泌因子，與TNF-α一起作為臨床最重要的促炎分泌介質(zhì)。hs-CRP是由肝細(xì)胞分泌的非特異性炎癥反應(yīng)因子，是臨床最常見促炎因子，其水平高低反映了機(jī)體炎癥反應(yīng)程度[18]。血漿NT-proBNP是由心室腔分泌的小分子量肽類物質(zhì)，其水平高低與心室腔壓力與容量負(fù)荷有關(guān)，是心臟功能評估的主要血清學(xué)生物標(biāo)志物[19-20]，其水平高低與心臟NYHA分級呈直線相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，重度子癇前期組血漿NT-proBNP、血清IL-6、TNF-α、hs-CRP水平顯著高于輕度子癇前期組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明子癇前期患者血清學(xué)炎癥反應(yīng)參與了心臟功能損傷發(fā)病機(jī)制，其水平高低與心臟功能障礙程度存在相關(guān)。心肌纖維炎癥反應(yīng)可能進(jìn)一步加重了心肌細(xì)胞與心肌纖維水腫程度，減弱了心肌收縮能力，降低了心臟泵功能。有關(guān)子癇前期患者心臟受損機(jī)制研究尚待進(jìn)一步深入。

綜上所述，不同臨床分度子癇前期患者心臟損傷程度存在差異。伴有嚴(yán)重癥狀的子癇前期患者心臟功能損傷水平較顯著，血清炎性反應(yīng)因子水平較高。

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2017-09-11；

2017-10-09

滄州市科技支撐計劃項(xiàng)目(162302036)

丁嵐(1966-)，女，河北滄州人，河北省滄州市中心醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事產(chǎn)科疾病診治研究。

R714.245

B

1007-3205(2017)12-1460-05

趙麗潔)