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(1.中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院藥理學(xué)系，長(zhǎng)沙 410078；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部；3.心血管研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

·講座與綜述·

炎癥在動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓病理生理過(guò)程中的作用

葛曉月1，張衛(wèi)芳2，胡長(zhǎng)平1,3*

(1.中南大學(xué)湘雅藥學(xué)院藥理學(xué)系，長(zhǎng)沙 410078；2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部；3.心血管研究湖南省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

炎癥在肺動(dòng)脈高壓肺血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，如引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、中膜平滑肌細(xì)胞增殖及外膜成纖維細(xì)胞肌化，亦可促進(jìn)損傷血管處原位血栓的形成及叢狀病變。損傷的血管細(xì)胞及活化的血小板可進(jìn)一步產(chǎn)生炎癥因子，正反饋促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)?；谘装Y靶點(diǎn)的抗炎治療將有望成為治療肺動(dòng)脈高壓的新手段。

肺動(dòng)脈高壓； 炎癥； 炎癥細(xì)胞； 促炎因子； 抗炎因子； 抗炎治療

肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是臨床上常見(jiàn)的一種疾病，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今在臨床上還沒(méi)有徹底的治愈方法。2013年第五屆世界PH會(huì)議將肺動(dòng)脈高壓分為動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)、左心疾病相關(guān)性PH、肺疾病或缺氧相關(guān)性PH、肺動(dòng)脈血栓栓塞性PH、不明原因或多種機(jī)制所致PH五大類。PH主要發(fā)病機(jī)制包括：血栓形成、過(guò)度血管收縮、炎癥以及內(nèi)膜、中膜、外膜的細(xì)胞增殖與凋亡失衡。炎癥參與心血管疾病時(shí)內(nèi)皮損傷及動(dòng)脈硬化，也與PH的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1]。在PH病理生理過(guò)程的早期，炎癥細(xì)胞可粘附在內(nèi)皮細(xì)胞上，分泌一些炎癥因子，導(dǎo)致內(nèi)皮損傷；中晚期，炎癥細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子、趨化因子等可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖和纖維細(xì)胞的肌化。炎癥細(xì)胞通過(guò)與血管細(xì)胞相互作用，共同促進(jìn)PH的發(fā)生發(fā)展。本文主要論述炎癥在第一類肺高壓即PAH發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓中的炎癥證據(jù)

PAH的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如全身炎癥反應(yīng)、門脈高壓、骨形成蛋白Ⅱ型受體(bone morphogenetic protein receptor Ⅱ,BMPR Ⅱ)基因突變、服用食欲抑制藥、人類免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病等。炎癥參與PAH發(fā)生發(fā)展的證據(jù)可追溯到1994年，Tuder等人發(fā)現(xiàn)在PAH患者的肺動(dòng)脈叢狀病變損傷血管周圍有巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[1]，并且多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性PAH患者血液中炎癥標(biāo)志物水平顯著升高，包括C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素(interleukin,IL；如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein 1，MCP-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、干擾素γ(interferon，INF)、高遷移率蛋白B1(high mobility group box chromosomal protein 1，HMGB1)及血小板源生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF-A)等[2]。以上研究提示，炎癥參與了PAH的發(fā)生發(fā)展(圖1)。

PAH肺血管內(nèi)膜層炎癥因子作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂；中膜平滑肌細(xì)胞層T細(xì)胞、B細(xì)胞等炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，釋放炎癥因子，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖；外膜纖維細(xì)胞層亦有免疫細(xì)胞粘附，使其肌化。

2 動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓中的炎癥細(xì)胞

炎癥細(xì)胞對(duì)組成肺動(dòng)脈的各種血管細(xì)胞均有影響。炎癥細(xì)胞可粘附在肺動(dòng)脈內(nèi)皮上引起內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，其分泌的細(xì)胞生長(zhǎng)因子可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖。炎癥細(xì)胞還可分泌眾多炎癥因子，正反饋促進(jìn)炎癥的進(jìn)一步發(fā)生發(fā)展。

圖1 PAH肺血管炎癥改變

2.1 T細(xì)胞在動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓中的作用T細(xì)胞包括輔助T細(xì)胞(Th)、細(xì)胞毒T細(xì)胞(Tc)及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，而Th細(xì)胞可進(jìn)一步分為Th1、Th2和Th17。其中，Th17細(xì)胞可通過(guò)促進(jìn)IL-17、IL-21和IL-22釋放發(fā)揮促炎作用，而Treg細(xì)胞可通過(guò)調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞的功能維持免疫穩(wěn)態(tài)，抑制炎癥反應(yīng)。生理?xiàng)l件時(shí)Th17和Treg處于動(dòng)態(tài)平衡，Th細(xì)胞可刺激B細(xì)胞分化及巨噬細(xì)胞活化；Tc細(xì)胞可結(jié)合組織相容蛋白-1，清除被感染的細(xì)胞。Treg細(xì)胞主要調(diào)節(jié)Th17和Th2的平衡，保持自身的耐受性和自身免疫反應(yīng)。PAH時(shí)Th17和Treg平衡被打破，表現(xiàn)為促炎作用的Th17細(xì)胞增多而發(fā)揮抗炎保護(hù)作用的Treg細(xì)胞活化減少、功能降低[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性PAH患者及低氧誘導(dǎo)的PH小鼠肺動(dòng)脈中T細(xì)胞浸潤(rùn)增加，CD4+T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞增多[4]。在特發(fā)性/遺傳性/組織相關(guān)性PAH患者中，Treg細(xì)胞活化降低、功能失調(diào)[4]。敲除Th細(xì)胞可緩解野百合堿誘導(dǎo)的大鼠PH進(jìn)程[3]。在低氧誘導(dǎo)的PH小鼠模型中，給予Treg細(xì)胞治療后能顯著降低PH小鼠右心室收縮壓，減少促炎因子的表達(dá)，增強(qiáng)抗炎因子如IL-10的表達(dá)，并且可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖周期抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖[5]。這些均表明T細(xì)胞在PAH炎癥病理生理過(guò)程中起重要作用。

2.2 B細(xì)胞在動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓中的作用在體液免疫過(guò)程中，抗原可激活B淋巴細(xì)胞分化為具有合成與分泌抗體功能的漿細(xì)胞。在細(xì)胞免疫過(guò)程中，B淋巴細(xì)胞具有提呈抗原、分泌各種細(xì)胞因子、誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞分化及輔助樹突狀細(xì)胞等功能。已有研究發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性PAH患者外周血及肺血管周圍均存在活化的B淋巴細(xì)胞[4]。鑒于PAH患者血液中B淋巴細(xì)胞被激活，有研究發(fā)現(xiàn)在人類皰疹病毒8引起的伴有淋巴結(jié)增生的PAH患者使用抗CD20抗體利妥昔單抗即可去除B淋巴細(xì)胞逆轉(zhuǎn)PAH[6]。活化的B細(xì)胞可分泌多種自身抗體，如抗核抗體、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體及抗成纖維細(xì)胞抗體等。自身抗體沉積到肺動(dòng)脈內(nèi)膜，誘導(dǎo)黏附分子表達(dá)及內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，進(jìn)而誘導(dǎo)產(chǎn)生凋亡抵抗表型的內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度增殖，形成叢狀病變和肺血管閉塞，最終使PAH病情惡化。

2.3樹突狀細(xì)胞在動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓中的作用樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)是目前已知功能最強(qiáng)大的專職抗原提呈細(xì)胞，也是目前發(fā)現(xiàn)唯一能激活初始型T淋巴細(xì)胞使其增殖并使其發(fā)揮效應(yīng)T細(xì)胞作用的一種細(xì)胞類型。在特發(fā)性PAH患者損傷的肺血管中存在大量樹突狀細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子(dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule-grabbing nonintegrin，DC-SIGN)陽(yáng)性細(xì)胞浸潤(rùn)。在野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠肺動(dòng)脈中OX-62陽(yáng)性DCs數(shù)顯著增加，DC-SIGN陽(yáng)性細(xì)胞可與T細(xì)胞表面的黏附分子結(jié)合，進(jìn)而參與T細(xì)胞的活化[7]。特發(fā)性/遺傳性PAH患者單核細(xì)胞來(lái)源的DCs可增強(qiáng)T細(xì)胞的遷移，促進(jìn)T細(xì)胞增殖，且可增加CD4+T細(xì)胞向Th17分化[4]。而DCs作為機(jī)體免疫反應(yīng)的始動(dòng)者，其與T細(xì)胞之間的相互作用在人體免疫反應(yīng)、炎癥及自身免疫性疾病中起著關(guān)鍵作用。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)DCs可分化為內(nèi)皮樣細(xì)胞從而促進(jìn)腫瘤血管新生，從另一個(gè)側(cè)面提示DCs在PAH血管失穩(wěn)態(tài)中可能扮演著重要角色。

2.4單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓中的作用巨噬細(xì)胞廣泛存在于人體的各種組織，可分化成不同亞型，在不同生理和病理狀態(tài)下發(fā)揮不同的作用。巨噬細(xì)胞根據(jù)不同的炎癥狀態(tài)被分為經(jīng)典激活巨噬細(xì)胞(M1)、替代激活巨噬細(xì)胞(M2)、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞。M1由干擾素-γ和TNF-α激活，發(fā)揮殺滅微生物和抵抗腫瘤的作用。M2由IL-4和IL-13激活，可特異性表達(dá)精氨酸酶-1、炎癥區(qū)域分子-1、幾丁質(zhì)酶-3、甘露糖受體及C-型血凝素。在血管損傷之初，單核細(xì)胞在損傷部位聚集分化為巨噬細(xì)胞，而在已損傷的血管部位原有巨噬細(xì)胞的自身增殖是巨噬細(xì)胞數(shù)量增加的主要途徑。在心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥等慢性炎癥疾病過(guò)程中，巨噬細(xì)胞處于促炎狀態(tài)，當(dāng)炎癥消退時(shí)，巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)向于促進(jìn)損傷修復(fù)的狀態(tài)。PAH肺血管重構(gòu)也是一種慢性炎癥過(guò)程。最近研究表明，在低氧誘導(dǎo)的PH小鼠模型中，M2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，參與肺血管重構(gòu)[8]。

3 炎癥細(xì)胞因子在動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓中的作用

3.1白介素-1/白介素-6 動(dòng)物和臨床研究表明，IL-1/ IL-6在PAH發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用。肺中IL-1受體通路的改變與PAH的發(fā)生密切相關(guān)，阻滯IL-1信號(hào)后可延緩PAH的發(fā)生發(fā)展[9]。在PAH患者血清及肺中IL-6水平增加，促進(jìn)平均肺動(dòng)脈壓升高和終末肺小動(dòng)脈的肌化、增生[10]。IL-6可通過(guò)上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)以及下調(diào)BMPR Ⅱ和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)，促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖。此外，IL-6還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞分泌趨化蛋白CX3CLl/fractalkine，促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集。

3.2白介素-10 IL-10是由Th2淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一種多功能的抗炎因子。利用腺病毒轉(zhuǎn)染IL-10后可減少多種促炎因子如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-6和IL-8的表達(dá)，增加肺中具有抑制血管重構(gòu)功能的血紅素氧合酶-1的水平，減少巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，進(jìn)而抑制野百合堿誘導(dǎo)的大鼠PAH發(fā)生發(fā)展[11]。

3.3單核細(xì)胞趨化蛋白-1 MCP-1作為單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的強(qiáng)力趨化激活因子，在PAH炎癥過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明，在膠原血管疾病相關(guān)PAH患者血漿及特發(fā)性PAH初期患者的血漿及肺組織中MCP-1水平顯著升高[12]。拮抗MCP-1后，可以減輕野百合堿誘導(dǎo)的小鼠PAH肺血管重構(gòu)[12]。在損傷血管處，MCP-1可招募炎癥細(xì)胞，活化單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞，使其釋放大量炎癥因子。MCP-1亦可促進(jìn)TGF-β和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表達(dá)，參與肺血管重構(gòu)。

3.4腫瘤壞死因子TNF-α在肺循環(huán)中發(fā)揮強(qiáng)大的炎癥調(diào)節(jié)作用。研究發(fā)現(xiàn)，在特發(fā)性PAH患者及嚴(yán)重肺高壓小鼠模型血漿中TNF-α水平增加[13]。給予TNF-α抗體可顯著改善野百合堿誘導(dǎo)大鼠PAH時(shí)血流動(dòng)力學(xué)狀況及肺血管重構(gòu)。研究表明。TNF-α抗體可以降低嗜中性粒細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞中黏附分子的表達(dá)，進(jìn)而減少嗜中性粒細(xì)胞在血管中聚集，降低嗜中性粒細(xì)胞對(duì)血管及肺組織的損壞[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α可誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞生成前列環(huán)素，激活血小板活化因子進(jìn)而誘導(dǎo)的血管收縮反應(yīng)[14]，還可通過(guò)抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中BMPR2表達(dá)，參與PAH的進(jìn)程[15]。

3.5干擾素INF是由病毒和其他種類的干擾素誘導(dǎo)劑刺激網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及體細(xì)胞所產(chǎn)生的一種糖蛋白。INF可增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的活力，從而起到免疫調(diào)節(jié)作用。系統(tǒng)性硬皮病相關(guān)PAH患者血清中INF水平升高，INF-α和INF-β可以誘導(dǎo)內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)的表達(dá)；INF-γ可上調(diào)IFN誘導(dǎo)蛋白(interferon-inducible protein，IP-10)基因的表達(dá)[16]。ET-1可與主要分布在平滑肌細(xì)胞上的ET-A受體結(jié)合，導(dǎo)致平滑肌收縮；也可與主要分布在內(nèi)皮細(xì)胞上的ET-B受體結(jié)合，介導(dǎo)PGI2和NO的分泌；ET-1還有強(qiáng)大的促有絲分裂功能，可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。IP-10可招募T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞，從而引起血管損傷部位的炎癥浸潤(rùn)[16]。硬皮病或HIV患者接受INF治療后，患PAH的幾率大大增加，而當(dāng)患者停止INF治療后，患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯改善[17]。

3.6 C-反應(yīng)蛋白CRP屬于穿透素家族，是由5個(gè)亞基組合形成的一個(gè)圓盤狀或者環(huán)狀復(fù)合物，也是系統(tǒng)炎癥標(biāo)志蛋白。在慢性心衰、心血管疾病及慢性阻塞性肺疾病中，高敏感CRP(high sensitive CRP，hsCRP)水平升高。在多種類型的PAH患者中亦發(fā)現(xiàn)血清hsCRP水平升高，其可通過(guò)促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖，增加ET-1的分泌，減少NO的產(chǎn)生而加劇肺血管收縮和重構(gòu)；CRP也可直接導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，釋放IL-6、MCP-1等[18]。這些結(jié)果提示，CRP在PAH病理生理過(guò)程中起重要作用，阻斷CRP通路有可能成為治療PAH的新靶點(diǎn)。

3.7高遷移率蛋白B1 HMGB是一族含量豐富的非組蛋白核蛋白，在細(xì)胞內(nèi)主要與DNA結(jié)合。HMGB 有三個(gè)成員，即HMGB1、HMGB2和HMGB3，三者在氨基酸序列上有80%的 同源性。HMGB1一旦被釋放到細(xì)胞外，可與膜上的Toll樣受體4(toll-like receptor 4，TLR4)、TLR9、糖基化終產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)結(jié)合，活化NF-κB引起促炎因子的釋放，進(jìn)而引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎癥細(xì)胞數(shù)目增加。在特發(fā)性PAH患者肺動(dòng)脈中，同心血管損傷及叢狀血管損傷部位觀察到有核外HMGB1，而在正常人體內(nèi)HMGB1嚴(yán)格分布在核內(nèi)，且在患者血清中的濃度是正常對(duì)照組的6倍[19]。在野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠和低氧誘導(dǎo)的PH小鼠模型的支氣管肺泡灌流液及血漿中，HMGB1水平升高。給予HMGB1的抗體之后可減緩肺部炎癥、肺血管壁增厚、右心室收縮壓的升高，進(jìn)而提高野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠的生存率[20]。

4 動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓的抗炎治療

現(xiàn)在治療PAH的藥物主要有內(nèi)皮素受體拮抗藥、一氧化氮、磷酸二酯酶-5抑制藥、前列環(huán)素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥等血管擴(kuò)張藥，用于減輕肺血管阻力，緩解PAH。隨著PAH炎癥學(xué)說(shuō)的提出，一些抗炎藥物相繼應(yīng)用于PAH的臨床治療，如糖皮質(zhì)激素類藥物、炎癥因子抑制藥、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢霉素等(圖2)。

圖2 臨床上常用抗炎及免疫抑制藥

環(huán)磷酰胺可直接抑制骨髓干細(xì)胞分化為B細(xì)胞和T細(xì)胞；環(huán)孢霉素可選擇性抑制T細(xì)胞的分化及活化，減少Th1、Th2、Th17的數(shù)目；糖皮質(zhì)激素類藥物可抑制B細(xì)胞和T細(xì)胞分化及活化。

4.1糖皮質(zhì)激素類藥物糖皮質(zhì)激素類藥物作為一類目前作用最強(qiáng)的抗炎藥物，對(duì)PAH具有一定的緩解作用。新近研究發(fā)現(xiàn)，在野百合堿誘導(dǎo)的炎癥相關(guān)PAH小鼠肺組織中，血清糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)型蛋白激酶-1(serum-glucocorticoid regulated kinase 1，SGK-1)水平顯著上調(diào)，而敲除SGK-1或者給予SGK-1的抑制劑均可阻止野百合堿誘導(dǎo)的PAH發(fā)生發(fā)展[21]。Sanches等人發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可明顯改善系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并PAH患者的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，其機(jī)制可能與抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖有關(guān)。

4.2炎癥因子抑制藥在多種類型的PAH中，存在TNF-α、IL-1、IL-6、和MCP-1等主要炎癥因子及TGF-β、VEGF、PDGF等信號(hào)通路的改變。多項(xiàng)研究表明，給予炎癥因子抑制藥可緩解PAH。如TNF-α抗體可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)野百合堿誘導(dǎo)的PAH，減輕CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷[22]。在野百合堿誘導(dǎo)的PAH大鼠模型及低氧誘導(dǎo)的PH小鼠模型中，給予PDGF受體拮抗藥STl571-甲磺酸伊馬替尼后，肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖減少，右心室收縮壓降低，右心肥厚減輕[23]。另有臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用PDGF受體活性抑制藥伊馬替尼可使PAH患者血氧飽和度增加，肺血管壓力降低，心排血量增加[24]。在成人斯蒂爾病合并PAH患者，給予IL-6拮抗藥Tocilizumab后，患者血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)得到改善[25]。

4.3環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺是一種常用的烷化劑，可通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗炎作用：①通過(guò)與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)或使DNA烷化，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)合成，殺傷增殖期和/或某些靜止期淋巴細(xì)胞，最終導(dǎo)致循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)目減少；②可對(duì)骨髓細(xì)胞和成熟淋巴細(xì)胞產(chǎn)生直接的細(xì)胞毒性，使T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)目減少；③可降低NK細(xì)胞活性，從而抑制炎癥反應(yīng)。臨床上，環(huán)磷酰胺與類固醇糖皮質(zhì)激素共同使用可用于治療組織性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬皮病等)相關(guān)PAH[26]。而對(duì)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH患者，使用環(huán)磷酰胺和血管舒張藥后可明顯降低肺動(dòng)脈收縮壓和肺動(dòng)脈平均壓，延緩PAH的發(fā)生發(fā)展[27]。

4.4環(huán)孢霉素環(huán)孢霉素常與糖皮質(zhì)激素類藥物共同用于治療免疫性疾病。環(huán)孢霉素可通過(guò)干擾T細(xì)胞的產(chǎn)生及Th細(xì)胞的分化和功能發(fā)揮免疫抑制作用。環(huán)孢霉素可抑制磷酸酶途徑，而磷酸酶是活化T細(xì)胞核因子(nuclear factor for activated T cells，NFAT)活化的重要分子。研究表明，系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)PAH患者服用環(huán)孢霉素及霉酚酸酯后血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)明顯改善[28]。

5 結(jié)論與展望

PAH是進(jìn)行性的肺血管重構(gòu)性疾病，由于肺動(dòng)脈壓力持續(xù)性增高，可誘發(fā)右心室衰竭，最終導(dǎo)致患者死亡。目前為止，PAH患者平均存活時(shí)間僅為3.6年。因此，深入探討PAH的發(fā)病機(jī)制，尋找新的治療靶點(diǎn)，對(duì)于防治PAH具有重要意義。以往針對(duì)PAH的治療主要集中在舒張肺動(dòng)脈血管方面如磷酸二脂酶抑制藥、前列環(huán)素、內(nèi)皮素受體拮抗藥的應(yīng)用，而隨著研究的不斷深入，炎癥在PAH病理生理過(guò)程中的作用越來(lái)越突出。炎癥既可作為PAH誘因介導(dǎo)其發(fā)生(如病毒感染及自身免疫性疾病可誘導(dǎo)PAH的發(fā)生)，同時(shí)PAH本身亦可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重PAH的進(jìn)程。近些年一些抗炎藥物也相繼應(yīng)用于PAH的臨床治療，取得了一定的療效。但由于炎癥在PAH發(fā)生發(fā)展中的機(jī)制尚未闡明，需要更深入的研究來(lái)闡明炎癥在PAH發(fā)生發(fā)展中的重要作用，，進(jìn)而研發(fā)更加有效的藥物，從而提高PAH的臨床療效。

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2017-02-30；

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國(guó)家自然科學(xué)基金(91439105，81473209，81273512，81460010)；江西省科技廳青年科學(xué)基金(20142BAB215035)；江西省博士后科研擇優(yōu)資助項(xiàng)目(2016KY51).

*通訊作者，E-mail：huchangping@csu.edu.cn.

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