顧崇懷 趙昕 鄧宇陽 荊全民 王效增 馬穎艷 劉海偉 徐凱 王斌 韓雅玲

比伐蘆定對急性心肌梗死直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中冠狀動(dòng)脈血流的影響

顧崇懷 趙昕 鄧宇陽 荊全民 王效增 馬穎艷 劉海偉 徐凱 王斌 韓雅玲

目的 評(píng)估比伐蘆定應(yīng)用于急性心肌梗死患者行直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）靶血管開通后再灌注血流恢復(fù)情況。方法 入選2012年5月至2015年4月于沈陽軍區(qū)總醫(yī)院接受直接PCI治療的急性心肌梗死患者245例，依據(jù)直接PCI術(shù)中用藥分為比伐蘆定組122例和普通肝素組123例。主要觀察指標(biāo)為冠狀動(dòng)脈造影顯示TIMI血栓分級(jí)（TIMI thrombus grade）、直接PCI靶血管開通后即刻TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）血流、校正TIMI幀數(shù)（corrected TIMI frame count， CTFC）及住院期間、出院后30 d、隨訪1年的凈臨床不良事件（NACE）、主要不良心血管事件（MACE）及美國出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)出血標(biāo)準(zhǔn)（BARC）出血事件。結(jié)果 與普通肝素組患者相比，比伐蘆定組患者入院平均心率較快［（79.28±15.75）次/min 比（75.38±12.75）次/min，P=0.034］。而其他一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及介入治療資料等方面兩組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。靶血管開通后，無論應(yīng)用TIMI血流評(píng)價(jià)系統(tǒng)還是CTFC評(píng)價(jià)系統(tǒng)，比伐蘆定組對于控制直接PCI術(shù)中發(fā)生慢血流/無復(fù)流發(fā)生的效果均不劣于普通肝素組（P＞0.05）?；颊咦≡浩陂g資料分析顯示，比伐蘆定組在不增加血小板數(shù)目降低風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上能夠獲得較高的活化凝血時(shí)間（ACT）值（P＜0.001）。隨訪30 d及1年結(jié)果顯示兩組MACE、NACE事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。結(jié)論 比伐蘆定對急性心肌梗死患者直接PCI治療具有較好的臨床療效及安全性且不增加直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流發(fā)生。

比伐蘆定；普通肝素；急性心肌梗死；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

近年來，我國急性心肌梗死患者的發(fā)病率呈明顯上升趨勢［1］。隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）等冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建技術(shù)的出現(xiàn)，急性心肌梗死患者的臨床預(yù)后及病死率得到了顯著改善。直接PCI因其迅速、創(chuàng)傷小、耗時(shí)短、術(shù)后恢復(fù)迅速等優(yōu)勢更是成為急性心肌梗死治療的首選術(shù)式。然而，直接PCI術(shù)中存在的慢血流（slow-ref l ow）/無復(fù)流（no-ref l ow）現(xiàn)象可導(dǎo)致微循環(huán)障礙、急性支架內(nèi)血栓形成甚至猝死，已成為直接PCI 近期預(yù)后和遠(yuǎn)期心源性猝死及心臟事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。

用來判斷直接PCI術(shù)中是否出現(xiàn)慢血流/無復(fù)流的方法有很多，包括TIMI心肌灌注分級(jí)（TMPG）、心肌呈色分級(jí)（MBG）、冠狀動(dòng)脈內(nèi)Doppler血流頻譜變化、心電圖ST段指數(shù)（STR）、血管內(nèi)超聲（IVUS）、心肌聲學(xué)造影（MCE） 、正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET） 等。TIMI血流分級(jí)是冠狀動(dòng)脈造影期間肉眼觀察血流流速的半定量指標(biāo)，盡管應(yīng)用廣泛，但其受觀察者主觀影響，所得結(jié)果存在差異。校正TIMI幀數(shù)（CTFC）是一種定量的評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈血流的方法。將冠狀動(dòng)脈血流流速以冠狀動(dòng)脈造影時(shí)的幀數(shù)表示，計(jì)數(shù)對比劑充盈自冠狀動(dòng)脈開口至對比劑到達(dá)遠(yuǎn)端標(biāo)界所需的總幀數(shù)。其受主觀因素影響較小，因而可重復(fù)性較好、可靠性較高。

在已知的導(dǎo)致慢血流/無復(fù)流的因素中，血小板激活進(jìn)而引起凝血機(jī)制亢進(jìn)是其中重要的環(huán)節(jié)［3］，因而抗血小板及抗凝治療也成為直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流相關(guān)研究關(guān)注的焦點(diǎn)［2］。隨著對血小板聚集及凝血機(jī)制研究的深入和藥物設(shè)計(jì)的進(jìn)展，新型直接凝血酶抑制劑比伐蘆定為抗凝藥物的選擇提供了新的方向。比伐蘆定是一種水蛭素衍生物，其通過與血栓上游離凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外圍識(shí)別位點(diǎn)特異性結(jié)合發(fā)揮直接抑制作用，同時(shí)凝血酶也可通過酶解比伐蘆定使其失活，因此比伐蘆定對凝血酶的抑制作用是可逆、短暫的，停藥后出血風(fēng)險(xiǎn)較小。ACUITY研究［4］顯示與普通肝素聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑相比，比伐蘆定能顯著降低出血事件及總臨床事件發(fā)生率，而不增加缺血性事件的發(fā)生。同樣HORIZONS-急性心肌梗死研究結(jié)果顯示，與普通肝素相比，比伐蘆定能顯著降低患者術(shù)后30 d及1年的大出血以及不良臨床事件發(fā)生率［5］。本中心既往研究表明比伐蘆定在PCI治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者中應(yīng)用安全、有效［6］。然而，比伐蘆定對PCI術(shù)中冠狀動(dòng)脈血流情況尚未明確。本研究旨在通過分析比伐蘆定應(yīng)用于急性心肌梗死患者行直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流發(fā)生情況及直接PCI術(shù)后出血事件、隨訪期間主要不良心血管事件（MACE）、凈臨床不良事件（NACE）發(fā)生率，評(píng)價(jià)比伐蘆定改善急性心肌梗死患者行直接PCI治療冠狀動(dòng)脈血流恢復(fù)情況、臨床療效、安全性及預(yù)后。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究選取了2012年5月至2015年4月于沈陽軍區(qū)總醫(yī)院住院治療的急性心肌梗死患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：入院診斷為急性心肌梗死，包括發(fā)病12 h內(nèi)（或發(fā)病12～24 h仍伴有胸痛或持續(xù)ST段抬高或新發(fā)左束支阻滯）的急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）以及72 h內(nèi)急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）行急診直接PCI患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近2周進(jìn)行過溶栓治療，或應(yīng)用肝素等抗凝藥物治療者；（2）1個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性內(nèi)臟出血，或有嚴(yán)重外傷或行外科大手術(shù)者；（3）血小板計(jì)數(shù)＜100 g/L，存在出血傾向，或有凝血功能障礙疾病者；（4）嚴(yán)重肝、腎功能障礙［血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（GPT）＞正常上限3倍，血清肌酸酐＞225 μmol/L］者；（5）有嚴(yán)重疾病壽命預(yù)計(jì)不足1年者；（6）肌酐清除率＜30 ml/L；行冠狀動(dòng)脈造影檢查并行直接PCI治療的患者245例，依據(jù)直接PCI術(shù)中的抗凝藥物應(yīng)用情況分為比伐蘆定組122例，普通肝素組123例。

1.2 臨床資料收集

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究對象，收集患者一般資料（性別、年齡等），詳細(xì)病程記錄情況。手術(shù)資料包括手術(shù)方式、冠狀動(dòng)脈病變情況、具體直接PCI情況、支架部位、支架直徑以及支架長度。直接PCI術(shù)中干預(yù)措施包括血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑使用及主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)（IABP）應(yīng)用等情況。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括患者入院血肌酸酐、尿素氮、總膽固醇、三酰甘油、血糖、心肌酶學(xué)及血常規(guī)等指標(biāo)，其中術(shù)前及術(shù)后血小板計(jì)數(shù)均給予測定。估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）使用適合中國人群改良的MDRD公式：eGFR ml/（min · 1.73m2）=175×Scr（mg/dl）-1.234× 年齡-0.179×（0.79 女性）［7］。

1.3 藥物治療及直接PCI

比伐蘆定組及普通肝素組均于直接PCI術(shù)前給予阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg或600 mg負(fù)荷劑量或替格瑞洛 180 mg頓服。比伐蘆定組在直接PCI術(shù)中首先給予0.75 mg/kg靜脈注射，之后給予1.75 mg/（kg · h）靜脈泵入至手術(shù)結(jié)束。普通肝素組給予100 U/kg靜脈注射。術(shù)者根據(jù)術(shù)中活化凝血時(shí)間（ACT）指標(biāo)調(diào)整應(yīng)用劑量，根據(jù)血管情況選擇穿刺部位，根據(jù)冠狀動(dòng)脈病變情況決定是否聯(lián)合血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑，應(yīng)用方法為起始3 min內(nèi)推注劑量為 10 μg/kg，繼而以 0.15 μg/（kg · min）由微量泵持續(xù)泵入24 h或36 h。

冠狀動(dòng)脈造影術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈入徑，采用標(biāo)準(zhǔn)Judkins法行冠狀動(dòng)脈造影檢查，多體位、多角度投照，充分顯示病變血管。根據(jù)狹窄≥50%的冠狀動(dòng)脈病變血管數(shù)分為單支病變及多支病變，觀察病變類型及病變鈣化程度后行直接PCI術(shù)。對于左心功能不全、心源性休克患者給予IABP置入保護(hù)治療，對于心率緩慢及存在束支阻滯和（或）房室傳導(dǎo)阻滯，冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)罪犯血管為右冠狀動(dòng)脈或左回旋支的患者保護(hù)性植入臨時(shí)起搏器。直接PCI術(shù)成功定義為術(shù)后殘余狹窄＜20%，術(shù)中及住院期間無嚴(yán)重MACE發(fā)生。直接PCI術(shù)后均給予阿司匹林100 mg長期口服，氯吡格雷75 mg、每日一次或替格瑞洛90 mg、每日兩次。術(shù)者根據(jù)患者術(shù)中冠狀動(dòng)脈病變情況決定是否應(yīng)用低分子肝素或磺達(dá)肝癸鈉治療及應(yīng)用時(shí)間。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 TIMI血栓分級(jí)［8］TIMI血栓分級(jí)可以分為6級(jí)：0級(jí)，沒有血栓；1級(jí)，管腔顯影模糊；2級(jí)，血栓長度為血管直徑的1/2；3級(jí)，血栓長度為血管直徑1/2～2倍；4級(jí)，血栓長度＞2倍血管直徑；5級(jí)，為血栓全堵病變。造影出現(xiàn)以下特征之一提示冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷重：（1）長度大于參照血管內(nèi)徑3倍以上的長條血栓；（2）閉塞近端存在漂浮血栓；（3）閉塞近端有＞5 mm長的條形血栓 ；（4）閉塞近端血管沒有逐漸變細(xì)的突然齊頭閉塞；（5）冠狀動(dòng)脈閉塞相關(guān)血管參照內(nèi)徑＞4.0 mm；（6）閉塞遠(yuǎn)端對比劑滯留。

1.4.2 TIMI血流分級(jí)［9］TIMI血流 0級(jí)：無灌流，即在閉塞部位及遠(yuǎn)端無前向血流（對比劑）充盈。TIMI血流Ⅰ級(jí)：微灌流，即對比劑通過閉塞部位，但在任一時(shí)刻都無通過閉塞段遠(yuǎn)端血管的前向血流。TIMI血流Ⅱ級(jí)：部分灌流，對比劑通過閉塞段并到達(dá)遠(yuǎn)端血管，但其充盈速度與正常血管相比明顯減慢。TIMI血流Ⅲ級(jí)：完全灌流，前向血流充盈遠(yuǎn)端血管快速而完全。

1.4.3 CTFC［10］將對比劑完全進(jìn)入血管的幀數(shù)定義為第一幀，對比劑開始進(jìn)入血管末端分支（界標(biāo)）的幀數(shù)定義為末幀。采用以下分支血管為末梢界標(biāo)：左前降支采用其遠(yuǎn)端分支，若為盤繞型左前降支，則采用靠近心尖的分支；左回旋支選擇全程最長的血管段的遠(yuǎn)端分叉；右冠狀動(dòng)脈選擇后降支發(fā)出左心室后側(cè)支的第1分支。由于冠狀動(dòng)脈左前降支比回旋支和右冠狀動(dòng)脈略長，通常需要將對比劑開始著色至通過左前降支的幀數(shù)除以1.7。其實(shí)質(zhì)為計(jì)算對比劑從靶血管開口處完全顯影到其遠(yuǎn)端分支顯影所需要的顯影幀數(shù)。

1.4.4 慢血流 /無復(fù)流診斷標(biāo)準(zhǔn)［4，9］冠狀動(dòng)脈TIMI血流及CTFC均由2名有經(jīng)驗(yàn)的心血管介入醫(yī)師分別獨(dú)立對直接PCI術(shù)中造影結(jié)果進(jìn)行分析、評(píng)估。TIMI血流標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)ACUTY研究判斷標(biāo)準(zhǔn)，慢血流定義為TIMI血流為Ⅱ級(jí)，無復(fù)流定義為TIMI血流為0～Ⅰ級(jí)。CTFC標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)研究診斷標(biāo)準(zhǔn)，慢血流定義為CTFC在40～100幀之間，無復(fù)流定義為＞100幀。

1.4.5 出血事件 出血程度按照美國出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)出血標(biāo)準(zhǔn)（bleeding academic research consortium def i nition for bleeding，BARC）定義的全部出血［11］。

1.4.6 主要不良事件 本研究定義的MACE事件為30 d、1年的心絞痛再發(fā)、心肌梗死、再次血運(yùn)重建以及心源性死亡。本研究定義的NACE事件包括主要心腦血管事件（全因死亡、再次心肌梗死、缺血驅(qū)動(dòng)的靶血管血運(yùn)重建及卒中）以及定義的所有類型出血。主要終點(diǎn)為靶血管開通后即刻TIMI血流情況及CTFC幀數(shù)情況，次要終點(diǎn)為30 d和1年內(nèi)的MACE事件、任何出血事件及1年內(nèi)的NACE事件，其中本研究將任何程度的出血事件定義為本研究的安全性終點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)表示，兩組比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分比表示，兩組比較采用Pearson卡方或Fisher精確檢驗(yàn)。對于兩組發(fā)生慢血流/無復(fù)流的患者分別對年齡、性別、收縮壓、心率、吸煙、飲酒、Killp心功能分級(jí)、ST段改變、eGFR進(jìn)行調(diào)整行Logistic回歸分析。采用Kaplan-Meier法分析兩組隨訪期間MACE及NACE事件的發(fā)生率。將雙側(cè)P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

與普通肝素組患者相比，比伐蘆定組患者入院平均心率較快［（79.28±15.75）次 /min 比（75.38±12.75）次/min，P=0.034］。其他一般資料包括生活習(xí)慣、既往史、入院診斷、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)及臨床用藥等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05，表1）。

2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影資料及直接PCI術(shù)情況比較

兩組在術(shù)中血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑、血栓抽吸及IABP應(yīng)用方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。此外兩組在直接PCI均多采取橈動(dòng)脈入徑且差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.064）。分析比較兩組冠狀動(dòng)脈造影情況資料，結(jié)果顯示兩組在初始TIMI血栓負(fù)荷及血管病變數(shù)方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表2）。

所有患者手術(shù)即刻成功率為100%，術(shù)中無嚴(yán)重心血管事件、腦血管意外以及死亡事件發(fā)生。置入支架均為藥物洗脫支架（DES），比伐蘆定組共計(jì)197枚，普通肝素組共計(jì)182枚。兩組在平均支架數(shù)量、直徑及長度方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05，表2）

2.3 兩組患者直接PCI術(shù)中靶血管開通即刻再灌注血流情況比較

比較兩組靶血管開通后，即從指引導(dǎo)絲通過靶病變處球囊擴(kuò)張后開始計(jì)算直至直接PCI術(shù)結(jié)束。比伐蘆定組和普通肝素組相比，TIMI血流≤Ⅱ級(jí)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.748）。而在CTFC評(píng)價(jià)系統(tǒng)中，兩組的直接PCI術(shù)中即刻CTFC平均幀數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.404），且兩組在CTFC＜40幀（相當(dāng)于TIMI血流Ⅲ級(jí)）、CTFC處于40～100幀（相當(dāng)于TIMI血流Ⅰ～Ⅱ級(jí)）及CTFC大于100幀（相當(dāng)于TIMI血流0級(jí)）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05，表3）。使用Logistic回歸分析對年齡、性別、收縮壓、心率、TIMI血栓分級(jí)、吸煙、飲酒、Killp心功能分級(jí)、ST段改變、eGFR等因素進(jìn)行調(diào)整分析后顯示以上因素對兩組慢血流/無復(fù)流發(fā)生均未見顯著差異（表4）。

2.4 兩組患者短期及中期療效和安全性比較

2.4.1 兩組患者PCI圍術(shù)期血小板計(jì)數(shù)比較 比伐蘆定組和普通肝素組直接PCI術(shù)前以及術(shù)后血小板計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。但比伐蘆定組直接PCI術(shù)中ACT顯著高于普通肝素 組［（288.00±41.19）s 比（248.00±42.65）s，P＜0.001］。住院期間出現(xiàn)再發(fā)胸痛癥狀，兩組各發(fā)生1例（0.84%比 0.81%，P=1.000，表5）。

2.4.2 兩組患者隨訪期間MACE及NACE事件比較 比伐蘆定組和普通肝素組無論總BARC出血發(fā)生率（2.46% 比 5.69%，P=0.334）、BARC1～2級(jí)出血發(fā)生率（1.64%比4.07%，P=0.446）還是BARC3～5出血發(fā)生率（0.82% 比 1.63%，P=1.000）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪30 d兩組均未出現(xiàn)心肌梗死事件， 24例患者出現(xiàn)心絞痛再發(fā)，其中比伐蘆定組10例，普通肝素組14例（8.20%比11.38%，P=0.402），其中

再入院14例，包括比伐蘆定組6例，肝素組8例（4.92%比6.50%，P=0.593）。隨訪1年比伐蘆定組再入院22例，普通肝素組 29例（18.03%比 23.58% ，P=0.285）；7例發(fā)生心肌梗死，其中比伐蘆定組3例，普通肝素組4例（2.46% 比3.25%，P =1.000）；比伐蘆定組2例行再次血運(yùn)重建，普通肝素組4例（1.64%比3.25%，P=0.684），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨訪1年死亡發(fā)生率兩組比較（2.46% 比 4.07%，P=0.722），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表6）。Kaplan-Meier法分析兩組隨訪期間（30 d及1年）的MACE及1年的NACE發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。

表1 兩組患者基線資料及危險(xiǎn)因素比較

3 討 論

慢血流/無復(fù)流是急性心肌梗死患者行直接PCI治療時(shí)嚴(yán)重并發(fā)癥，其直接PCI圍術(shù)期發(fā)生率報(bào)道不一，大約為1%～3%， 而在急診直接PCI 時(shí)則高達(dá)25%～30%。慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象影響直接PCI 近期和遠(yuǎn)期預(yù)后， 使急性心肌梗死患者的死亡率增加10倍［12］。慢血流/無復(fù)流發(fā)生機(jī)制尚不完全清楚 ，可能與血小板過度激活、血栓或斑塊碎片造成的微循環(huán)栓塞、微血管功能障礙、再灌注損傷、內(nèi)皮功能障礙等因素有關(guān)。對于慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的防治目前也無具體的統(tǒng)一方案。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影資料及直接PCI術(shù)情況比較

表3 兩組患者直接PCI術(shù)中靶血管開通即刻再灌注血流情況比較

表4 慢血流/無復(fù)流（CTFC＞40幀）Logistic回歸分析

表5 兩組患者PCI圍術(shù)期血小板計(jì)數(shù)及ACT測量值比較

表6 兩種患者臨床事件比較［例（%）］

圖1 兩組患者30 d及1年MACE（主要不良心血管事件）及NACE（凈臨床不良事件）發(fā)生情況

迄今已有針對慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象，給予經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)局部注射血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑、冠狀動(dòng)脈解痙藥物（鈣拮抗劑、硝普鈉）及靶血管血栓抽吸等相關(guān)研究。一項(xiàng)薈萃分析顯示，經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑有助于改善心肌灌注［13］。Deibele等［14］通過檢測CTFC，證實(shí)經(jīng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)給予依替巴肽可以改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)再灌注。Umemura 等［15］研究顯示， 冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射維拉帕米可提高88%的存在無復(fù)流現(xiàn)象患者TIMI 血流分級(jí)， 其中77 %血流恢復(fù)至TIMI血流Ⅲ 級(jí)， 同時(shí)能提高左心室功能。JETSTENT研究［16］結(jié)果顯示，對于擬行直接PCI治療的急性心肌梗死患者給予血栓抽吸能夠改善心肌灌注情況。但是這些方法多為補(bǔ)救性措施，對于慢血流/無復(fù)流的預(yù)防尚無相關(guān)研究。

作為一種新型凝血酶抑制劑，比伐蘆定自問世以來一直伴隨著爭議。為了探索比伐蘆定在急性心肌梗死患者行直接PCI術(shù)中能否作為預(yù)防和治療慢血流/無復(fù)流的有效手段以及其圍術(shù)期療效及安全性，本研究共入選了245例研究對象。比較直接PCI術(shù)中慢血流/無復(fù)流發(fā)生情況發(fā)現(xiàn)，與普通肝素相比，使用比伐蘆定抗凝治療的急性心肌梗死患者，靶血管慢血流/無復(fù)流發(fā)生率并未增加，但亦未改善患者再灌注血流情況。比較兩組直接PCI術(shù)前及術(shù)后資料發(fā)現(xiàn)，比伐蘆定能夠降低直接PCI術(shù)后出現(xiàn)的血小板減少程度，但并未達(dá)到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組在隨訪30 d和1年MACE事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但差異可見比伐蘆定組遠(yuǎn)期事件發(fā)生率較普通肝素組較低，且從K-M曲線觀察，兩者已存在分離趨勢，尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異與樣本量有限有一定相關(guān)性。

雖然眾多試驗(yàn)證實(shí)，比伐蘆定用于直接PCI術(shù)后的抗凝治療療效優(yōu)于普通肝素，其中我國韓雅玲院士牽頭的BRIGHT研究結(jié)果表明比伐蘆定組降低了30 d內(nèi)NACE及出血發(fā)生率，且不增加主要不良心腦血管事件（MACCE）和支架內(nèi)血栓形成，同時(shí)并未增加出血以及死亡風(fēng)險(xiǎn)［17］。然而，不同的聲音也從未終止，HEAT-PPCI研究顯示，與單用普通肝素相比，比伐蘆定顯著增加MACCE、再次心肌梗死和急性支架內(nèi)血栓發(fā)生率［18］。因此，各國指南關(guān)于PCI圍術(shù)期抗凝治療也存在一定差異。2014年歐洲心血管重建指南同樣建議各類ACS患者直接PCI術(shù)中首選比伐蘆定（I類推薦）［19］。2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》［1］指出：直接PCI患者出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，單獨(dú)運(yùn)用比伐蘆定優(yōu)于聯(lián)合使用普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑（IIa推薦，B級(jí)證據(jù)）。

本研究首次對急性心肌梗死患者應(yīng)用比伐蘆定進(jìn)行直接PCI抗凝治療過程中靶血管開通后再灌注血流情況評(píng)估。但本研究的結(jié)果并未體現(xiàn)出比伐蘆定在這一方面的優(yōu)勢。與傳統(tǒng)抗凝藥物肝素相比，比伐蘆定在直接PCI圍術(shù)期雖然不能顯著改善靶血管再灌注血流情況，但比伐蘆定在不增加血小板數(shù)目降低風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上能夠獲得較高的激活全血凝固時(shí)間數(shù)值，對于血小板功能障礙或計(jì)數(shù)異常患者，使用較為安全。兩組遠(yuǎn)期預(yù)后雖未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但比伐蘆定組患者遠(yuǎn)期事件發(fā)生率與普通肝素組相比已發(fā)生分離，擴(kuò)大樣本量或有希望得到陽性數(shù)據(jù)。考慮可能與本研究為單中心回顧性研究，且樣本量較少有關(guān)，在中國人群中比伐蘆定的療效及安全性仍需要多中心、大樣本量研究去證實(shí)。盡管如此，在國外比伐蘆定已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于介入手術(shù)治療中，如能證明其在中國人群中的安全性及有效性，將為直接PCI治療的患者帶來更大獲益。

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The influence of bivalirudin in coronary blood flow during primary percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction

GU Chong-huai，ZHAO Xin，DENG Yu-yang，JING Quan-min，WANG Xiao-zeng，MA Ying-yan，LIU Hai-wei，XU Kai，WANG Bin，HAN Ya-ling.

Department of Cardiology，General Hoapital of Shenyang Military Command，Shenyang 110016，China Corresponding author：ZHAO Xin，Email：zhaoxin81830@sina.com

Objective To evaluate the efficacy of bivalirudin on reperfusion of coronary artery in patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention.Methods In our study， we evaluated 245 patients with acute myocardial infarction who underwent percutaneous coronary intervention between April 2012 to May 2015. Based on the therapy during operation， bivalirudin were used in 122 patients and heparin was used in 123 patients. Study outcomes included immediate TIMI（thrombolysis in myocardial infarction）flow and CTFC（Corrected TIMIFrame Count）by angiogrophy once the target lesion was opened rates of ，in-hospital thrombocytopenia，bleeding events myocardial infarction， repeat revascularization and the incidence of MACE（major adverse cardiac events）in 30 days and 1 year. Results The mean heart rate was higher in the bivalirudin group（P=0.034）. There was no significant difference between the two groups in laboratory results or interventional data（P＞0.05）. After the target vessel was opened， the effect of bivalirudin on slow/noreflow in primary PCI has no difference between heparin in terms of TIMI blood evaluation or CTFC（P＞0.05）. Hospitalization data analysis showed that bivalirudin was able to obtain a higher activated whole blood coagulation time（ACT）value（P＜0.001）with lower decrease in the number of platelets.Follow-up data of 30 days and 1 year showed no difference in the incidence of MACE and net adverse clinical events（NACE）between the two groups（P＞0.05）. Conclusions Bivalirudin has well efficacy and safety in patients with acute myocardial infarction in patients with acute myocardial infarction undergoing PPCI without increasing the incidence of slow/no-reflow.

Bivalirudin； Heparin； Acute myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention

R541.4

10. 3969/j. issn. 1004-8812. 2017. 11. 001

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)探索心血管研究基金項(xiàng)目（DFCMDA201417）；遼寧省科學(xué)技術(shù)計(jì)劃項(xiàng)目（2015020433）

110016 遼寧沈陽，沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科（顧崇懷，趙昕，鄧宇陽，荊全民，王效增，馬穎艷，劉海偉，徐凱，王斌，韓雅玲）；安徽安慶，安慶市立醫(yī)院心血管內(nèi)科（顧崇懷）

趙昕，Email：zhaoxin81830@sina.com

本文為第一作者在研究生期間完成的工作

2017-06-13）