趙彩霞，申鳳俊

（1長治醫(yī)學(xué)院病理教研室，長治 046000；2山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，太原 030001）

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系

趙彩霞1*，申鳳俊2

（1長治醫(yī)學(xué)院病理教研室，長治 046000；2山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，太原 030001）

胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2 (Insulin-like growth factor binding-protein 2, IGFBP-2)是屬于胰島素樣生長因子超家族中的一員，可以通過胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factor, IGF)依賴和非依賴機(jī)制，在腫瘤的生長、增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲過程中發(fā)揮作用，還可以作為評價惡性腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的指標(biāo)。本文詳述了IGFBP-2的基因結(jié)構(gòu)、蛋白結(jié)構(gòu)、功能、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑及其與消化系統(tǒng)惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展，以期為消化系統(tǒng)惡性腫瘤的治療提供新思路。

IGFBP-2；消化系統(tǒng)腫瘤；IGF

據(jù)2016年CA cancer J clin雜志上發(fā)布的中國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，排名前五的癌癥依次為肝癌、胃癌、食管癌、結(jié)直腸癌，均屬于消化系統(tǒng)腫瘤。消化系統(tǒng)腫瘤包括消化管道上皮或腺體發(fā)生的惡性腫瘤（如食管癌、胃癌、大腸癌），以及消化腺發(fā)生的惡性腫瘤（如原發(fā)性肝癌、胰腺癌），均是在各種致瘤因素的作用下，細(xì)胞生長調(diào)控發(fā)生嚴(yán)重紊亂，失去密度依賴性抑制（DDI），無限分裂、異常增殖，具備了侵襲性和廣泛轉(zhuǎn)移能力，在局部或遠(yuǎn)處形成新生物，常表現(xiàn)為腫塊。而細(xì)胞的生長調(diào)控發(fā)生紊亂是由癌基因激活導(dǎo)致，在癌基因中，一大類屬于生長因子家族，癌基因的激活與表達(dá)，直接刺激了腫瘤細(xì)胞的生長[1]。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白也屬于生長因子家族，近年來胰島素樣生長因子家族因其促腫瘤作用而成為國內(nèi)外的研究熱點(diǎn)[2]。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白(Insulin-like growth factor binding-proteins，IGFBPs)是屬于胰島素樣生長因子(Insulin-like growth factors，IGFs)家族的肽類激素(或生長因子)，具有極其多樣的生物學(xué)功能，它們通過和IGFs結(jié)合，調(diào)節(jié)其作用的發(fā)揮[3]。研究發(fā)現(xiàn)，IGFBPs可由肝臟和全身各組織合成，目前共發(fā)現(xiàn)15個家族成員，IGFBP-1至IGFBP-6與IGF具有較高的結(jié)合能力，而IGFBP-7至IGFBP-15結(jié)合能力較低，因此也被稱為IGFBP相關(guān)蛋白（IGFBP-rp）[4,5]。研究證實(shí)，除消化系統(tǒng)腫瘤外，胰島素樣生長因子家族與泌尿系統(tǒng)腫瘤[6]、生殖系統(tǒng)腫瘤[7-9]、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[10,11]、呼吸系統(tǒng)腫瘤[12]、白血病[13]均有密切關(guān)系，而與消化系統(tǒng)腫瘤最為密切的是胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2 (Insulin-like growth factor bindingprotein 2, IGFBP-2)[14]。由于消化系統(tǒng)腫瘤在臨床上的重要地位，因此本文主要論述IGFBP-2與消化系統(tǒng)腫瘤的關(guān)系。

1 IGFBP-2的結(jié)構(gòu)

1.1 基因結(jié)構(gòu)

人類IGFBP-2基因位于2q33-35上，是一段長度為36kb的單拷貝基因，該基因含有4個外顯子，第一外顯子主要編碼—NH2端序列，第2外顯子編碼中央?yún)^(qū)序列，第三外顯子及第四外顯子主要編碼—COOH端序列[15]。各外顯子相接處核苷酸有著高度的保守性[16]，曾經(jīng)有學(xué)者推測該處可能參加編碼IGFBP 與 IGF 的結(jié)合區(qū)域，這一假說已得到實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證。IGFBP-2的啟動子對于該基因的轉(zhuǎn)錄非常重要，研究表明，IGFBP-2基因啟動子近端區(qū)域富含GC，被認(rèn)為是SP1結(jié)合位點(diǎn)；啟動子遠(yuǎn)端區(qū)域存在螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)，轉(zhuǎn)錄因子AP4能強(qiáng)有力地激活I(lǐng)GFBP-2基因轉(zhuǎn)錄并調(diào)節(jié)其活性；核轉(zhuǎn)錄因子NF-kB能結(jié)合到IGFBP-2啟動子區(qū)域的四個不同位置，調(diào)控IGFBP-2基因表達(dá)。另外，目前有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IGFBP-2第2內(nèi)含子含有245bp，且運(yùn)用限制性核酸內(nèi)切酶MspI通過PCR-PFLP技術(shù)成功的發(fā)現(xiàn)了IGFBP-2的單核苷酸多態(tài)性（SNP）基因型（AA、AB、BB）[17]。

1.2 蛋白結(jié)構(gòu)

人類IGFBP-2 mRNA大小約為1.6kb。IGFBP-2前體蛋白首先由核糖體合成，由328個氨基酸組成，其中信號肽為39氨基酸，前體蛋白水解信號肽后變?yōu)槌墒斓腎GFBP-2，包含289個氨基酸，其分子量約為31.2KDa[15]。IGFBP-2有三個結(jié)構(gòu)域，即羧基端（C端）、保守且富含半胱氨酸（cys）的氨基端，中央可變區(qū)。氨基端和羧基端都具有與IGF結(jié)合的區(qū)域（IGFBD），該區(qū)域富含有6個酪氨酸(Tyr)殘基[15]，提示Tyr60在IGFBP-2與IGF結(jié)合中起著重要作用。IGFBP-2結(jié)構(gòu)中含有18個半胱氨酸(cys)，其中12個分布在氨基端，6個分布在羧基端，組成9個鏈內(nèi)-S-S-。氨基與羧基端之間無二硫鍵形成，保守區(qū)cys形成的-S-S-有助于ICFBP-2三級結(jié)構(gòu)的形成和穩(wěn)定。IGFBP-2的C端含有RGD結(jié)構(gòu)，是由第265-267殘基是精氨酸一甘氨酸一天冬氨酸組成，其作用是識別整合素和粘多糖，尤其是整合素αVβ3或α5β1[18,19]，RGD序列還被認(rèn)為在IGFBP-2促IGF增殖功能上發(fā)揮重要作用。IGFB-2在C端具有核定位信號序列（NLS），IGFBP-2可通過NLS與importin結(jié)合進(jìn)入核內(nèi)[11]。IGFBP-2第179-184位氨基酸是HBD[20]，代表序列是-PKKLPP-,可以結(jié)合肝素、細(xì)胞外基質(zhì)，對其調(diào)控細(xì)胞增殖和遷移起重要作用，HBD被認(rèn)為是經(jīng)典的核定位信號cNLS，該序列受損會阻斷IGFBP2進(jìn)入核內(nèi)[11]。中央的可變區(qū)具有糖基化、磷酸化及蛋白酶水解位點(diǎn)[17]，絲氨酸蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶等均通過水解位點(diǎn)促進(jìn)IGFBP2裂解，導(dǎo)致IGF從IGF/IGFBP聚合體中釋放，而發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞外周IGF功能的作用[21]（圖1）。

圖1 IGFBP-2蛋白結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 Schematic figure of IGFBP-2 protein structure

2 IGFBP-2的生物學(xué)特性

IGFBP-2主要由肝細(xì)胞合成分泌，血漿IGFBP-2含量在IGFBPs排第二，也可出現(xiàn)與其他體液中[22]。研究證實(shí)，IGFBPs與IGFs的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于IGFs與其受體的親和力，因此認(rèn)為IGFBPs可調(diào)節(jié)IGFs的生物利用度[15]。體外研究發(fā)現(xiàn)IGFBPs可通過IGFs依賴性和非IGFs依賴性兩種作用方式，影響細(xì)胞的增殖、分化和存活。在過去的十年，已經(jīng)運(yùn)用轉(zhuǎn)基因技術(shù)建立了缺乏或表達(dá)某一IGFBPs的動物模型，也證實(shí)IGFBPs在調(diào)節(jié)體內(nèi)生理和病理過程中發(fā)揮著重要的作用[23]。

IGFBP-2 對IGFs的活性起抑制作用，可能與其對IGFs具有較高的親和力有關(guān)。IGFBP-2可通過與IGF-I受體競爭性結(jié)合IGFs而降低IGFs的活性，也可以通過減少IGFs的數(shù)目和抑制其活性，影響IGFs對靶細(xì)胞的作用。IGFBP-2在血清中可游離存在或與IGFs形成二聚體或三聚體。游離的或二聚體形式的IGFBP-2能穿越毛細(xì)血管，協(xié)助IGF-I轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入組織，三聚體形式的IGFBPs可被限定在血管壁內(nèi)，作為IGF-I的“貯存池”[15]。而IGFBP-2與IGFs的親和力主要由三種調(diào)節(jié)方式：蛋白水解磷酸化作用，細(xì)胞表面蛋白或細(xì)胞外基質(zhì)的粘附作用。IGFs的促分裂活性由IGF-I受體介導(dǎo)，這種活性由于可溶性IGFBP-2隔離IGFs而受到抑制。IGFBP-2水解可使IGFs從復(fù)合物中釋放，從而增加IGF的活性[15]。但與此相反，也有證據(jù)表明IGFBP-2/IGF通過與細(xì)胞表面蛋白聚糖結(jié)合，使細(xì)胞周圍局部的IGF含量富集，從而促進(jìn)IGF介導(dǎo)的信號傳遞[14]；盡管有大量研究證明IGFBP-2可增強(qiáng)或抑制IGFs的活性，但目前仍無統(tǒng)一的機(jī)制來解釋這兩種截然相反的作用。此外，IGFBP-2還可定位于細(xì)胞漿和核周，發(fā)揮不依賴于IGF的功能，調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化、生長和凋亡。不僅如此，IGFs還可調(diào)節(jié)IGFBP-2和IGFBP-2特異性蛋白水解酶的生成及蛋白酶的活性，使得IGFs和IGFBP-2之間的相互作用變得更加復(fù)雜。IGFBP-2的這些生物學(xué)作用與其結(jié)構(gòu)相適應(yīng)，研究表明IGFBP-2可通過RDG序列結(jié)合整合素促進(jìn)膠質(zhì)瘤的增殖、遷移、侵襲[18][24]；可通過NLS，可以與importing結(jié)合進(jìn)入核內(nèi)，激活血管內(nèi)皮生長因子編碼基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血管合成；可以通過IGF結(jié)合位點(diǎn)（IGF-BD）發(fā)揮對IGF的促進(jìn)或抑制作用[25]；有研究表明，在IGFBP-2中還具有肝素結(jié)合區(qū)（HBD），在IGFBP-2作用的發(fā)揮起重要的作用，總之，結(jié)構(gòu)決定功能，所以要闡明IGFs和IGFBP-2間的相互作用，還有賴于對IGFBP-2結(jié)構(gòu)等方面更深入的研究。

3 IGFBP-2參與的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

IGFBP-2 誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尚不十分明確，研究最多的PI3K/AKT信號通路：IGFBP2可以通過抑制PTEN,激活PI3K/AKT通路，促進(jìn)細(xì)胞生長，抑制細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮促腫瘤生長作用。另外，IGFBP-2可通過RDG序列結(jié)合αVβ3或α5β1，激活該通路。PI3K即4，5-二磷酸化磷脂酰肌醇-3位磷酸激酶，AKT即蛋白激酶B，PI3K通過兩條長的碳鏈，錨定在細(xì)胞膜的內(nèi)表面，激活后可吸引AKT，引起AKT構(gòu)象改變，將AKT第308位、第473位磷酸化位點(diǎn)暴露，PDK1、mTORC2分別將其磷酸化，進(jìn)一步激活A(yù)KT磷酸化激酶的活性，啟動下游信號通路：①抑制TSC2，間接地活化RHEB，進(jìn)一步活化mTOR復(fù)合物，再激活S6K,S6K可激活核糖體促進(jìn)各種蛋白的翻譯讓蛋白快速生長；②與BAX結(jié)合，抑制細(xì)胞凋亡；③加速FOXO蛋白的降解，啟動細(xì)胞凋亡等。

4 IGFBP-2與消化系統(tǒng)腫瘤

國內(nèi)外的許多研究已證實(shí)，許多類型的惡性腫瘤細(xì)胞都能合成IGFBP-2，它可以通過依賴IGFs機(jī)制或不依賴IGFs機(jī)制對腫瘤起抑制或促進(jìn)作用，但是目前研究較多，也被較多實(shí)驗(yàn)證實(shí)的是IGFBP-2的促腫瘤生長作用，與其可以通過不依賴IGFs作用的方式誘導(dǎo)一些增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄有關(guān)。

4.1 血清IGFBP-2與消化系統(tǒng)腫瘤

有學(xué)者通過收集肝癌、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌[26]患者的血清，與相應(yīng)部位的良性腫瘤、健康人的血清對比，結(jié)果顯示惡性腫瘤患者血清IGFBP-2水平與良性腫瘤組、健康成人組之間兩兩比較均有顯著差異[27]，這一結(jié)果被得到證實(shí)，并且有研究還發(fā)現(xiàn)消化道惡性腫瘤患者血清IGFBP-2水平分別與血清血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），IGF-1、IGF-2呈正相關(guān)，提示IGFBP-2在惡性腫瘤發(fā)生時上調(diào)和作用機(jī)制與IGF-1、IGF-2、VEGF有密切的關(guān)系，可能通過多種不同的信號轉(zhuǎn)到途徑實(shí)現(xiàn)，參與腫瘤細(xì)胞抗凋亡和腫瘤血管形成[28]；消化道惡性腫瘤患者手術(shù)治療后血清IGFBP2水平下降提示血清IGFBP2水平升高與惡性腫瘤的存在關(guān)系密切。此前，Renehan AG已證實(shí)結(jié)腸癌患者血清IGFBP-2水平明顯升高；并證實(shí)血清IGFBP-2水平結(jié)合癌胚抗原是評價結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的預(yù)后因素之一[29]；一項(xiàng)前瞻性研究報道，健康人血清IGFBP-2 含量上升，預(yù)示著結(jié)腸癌發(fā)病危險的下降[30]；肝細(xì)胞癌患者的血清IGFBP-2水平同樣被證實(shí)高于肝硬化組、對照組， IGFBP-2的水平增高與AFP類似[31]，提示IGFBP-2可能來自肝細(xì)胞的合成和分泌；進(jìn)一步有研究證實(shí)與AFP的聯(lián)合檢測可用于肝癌篩查、動態(tài)監(jiān)測[32]。以上研究提示，IGFBP-2水平升高可作為消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷、評估、預(yù)后的參考指標(biāo)。

4.2 IGFBP-2在消化系統(tǒng)腫瘤組織的表達(dá)

1986年在BRL-3A首次發(fā)現(xiàn)IGFBP-2，眾多研究證實(shí)，IGFBP-2廣泛高表達(dá)于機(jī)體多種組織系統(tǒng)，但I(xiàn)GFBP-2的表達(dá)并不是持續(xù)恒定的，在細(xì)胞微環(huán)境改變時，如低溫、缺氧、損傷后再生的情況下，IGFBP-2的表達(dá)會明顯升高[33]。很多消化系統(tǒng)腫瘤也能分泌IGFBP-2，遺傳背景和生存條件不同使得胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白2在不同腫瘤中的調(diào)節(jié)機(jī)制也不盡相同[34]。許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)IGF-1、IGF-2、TGF-β、IL-1、GH及雌二醇等激素、抑癌基因PTEN、INK4a-Arf基因、P53、HIF-1a、CFR均可調(diào)控IGFBP-2在腫瘤組織中的表達(dá)，從而發(fā)揮其促腫瘤生長的作用。研究表明，在結(jié)腸癌細(xì)胞株HCT116 中，IL-6、TNF-a 能刺激 IGFBP2 的分泌。

Yi 等[35]分別采用配體印跡和免疫印跡法檢測了胃癌細(xì)胞中胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白家族的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)所有胃癌細(xì)胞株中均有IGFBP-2高表達(dá)，使用外源性的IGFBP-2可促進(jìn)胃癌細(xì)胞株的細(xì)胞增殖。由此提示IGFBP-2在胃癌的腫瘤形成、發(fā)展中起到促進(jìn)的作用。同樣有研究表明[36]，胃癌組織中IGFBP-2的表達(dá)明顯高于正常組織，在正常的胃粘膜中IGFBP-2的陽性表達(dá)部位在胃粘膜腺體的增殖區(qū)，且胃癌中IGFBP-2的表達(dá)與細(xì)胞增殖因子ki-67呈正相關(guān)，提示IGFBP-2通過促細(xì)胞增殖促進(jìn)了胃癌的進(jìn)展。進(jìn)一步有研究表明[37]，胃癌腹膜轉(zhuǎn)移灶的IGFBP-2表達(dá)水平與原發(fā)灶相比明顯降低，提示IGFBP-2有利于腫瘤的遷移，但I(xiàn)GFBP-2在腫瘤遷移中的作用機(jī)制尚未明了，有待于進(jìn)一步研究。

Elmlinger MW[38]研究發(fā)現(xiàn)，IGFBP-2mRNA局限于結(jié)腸癌患者的腫瘤細(xì)胞中，提示IGFBP-2的自分泌作用；IGFBP-2陽性腫瘤細(xì)胞具有一定的分布特征，主要集中在腫瘤局灶性壞死的周圍，提示IGFBP-2的表達(dá)程度與腫瘤的惡性度有關(guān)；另有研究同樣證實(shí)結(jié)/直腸癌組織IGFBP-2表達(dá)水平升高與其自分泌作用有關(guān)。腫瘤組織自分泌IGFBP-2，可以促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲和增殖的生物學(xué)行為[39]。結(jié)直腸癌組織IGFBP-2的表達(dá)水平升高可顯著影響患者預(yù)后。

研究顯示，高分化的肝母細(xì)胞瘤組織中IGFBP-2表達(dá)水平與正常的肝組織相似，均呈低水平表達(dá)，而在低分化的肝母細(xì)胞瘤中表達(dá)水平明顯增高，表明IGFBP-2可能是一種腫瘤分化程度的標(biāo)志物。同樣有研究顯示，肝細(xì)胞發(fā)生損傷的同時IGFBP-2表達(dá)也顯著增加[40,41]；Scharf JG等[42]研究結(jié)果顯示，損傷肝組織中kupffer細(xì)胞與肝細(xì)胞共同培養(yǎng)可誘導(dǎo)肝細(xì)胞IGFBP-2合成增多，提示kupffer細(xì)胞分泌的TNFa是起連接作用的細(xì)胞因子；眾多研究表明，在肝纖維化、肝硬化、原發(fā)性肝癌的病變發(fā)展過程中，IGFBP-2在肝細(xì)胞胞漿和胞膜IGFBP-2呈高表達(dá)，提示IGFBP-2參與了肝細(xì)胞損傷過程。

2007年chen等研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者胰液中IGFBP-2較健康人群明顯增高[43]，但腫瘤組織中的IGFBP-2表達(dá)及生物學(xué)功能尚未明確。2009年，Rajeshkumar等報道抑制IGFBP-2表達(dá)可延長胰腺癌患者生存期[44]，2013年McCaffery[45]等發(fā)現(xiàn)IGF1R治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌也在IGFBP2低表達(dá)亞組獲得了最明顯的生存獲益，提示IGFBP-2可能在胰腺癌中高表達(dá)并可能與腫瘤進(jìn)展存在密切關(guān)系，2015年，高松[46]等實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)胰腺腫瘤組織IGFBP2高表達(dá)而正常胰腺細(xì)胞中IGFBP2呈陰性表達(dá)，同時檢測出胰腺癌血清IGFBP-2較慢性胰腺炎和健康人群高，提示IGFBP-2在胰腺癌中可由腫瘤組織分泌進(jìn)入外周血，可使其具有成為胰腺癌診斷標(biāo)記物的潛質(zhì)。

5 小結(jié)

IGFBP-2在消化系統(tǒng)腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和侵襲過程中發(fā)揮重要作用，這與IGFBP-2基因的表達(dá)、結(jié)構(gòu)及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制密切相關(guān)，因此有望通過阻斷IGFBP-2的基因表達(dá)到信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的任一過程，來抑制消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。隨著對IGFBP-2研究的深入，相信其將會稱為消化系統(tǒng)腫瘤的分子治療的有效靶點(diǎn)。

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Relationship between insulin-like growth factor binding-protein 2 with digestive system neoplasm

Zhao Caixia1*, Shen Fengjun2(1Department of Pathology, Changzhi Medical College, Changzhi 046000, China; 2Department of digestive, the first Hospital of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, China)

Insulin-like growth factor binding-protein 2 (IGFBP-2) is a member in the Insulin-like growth factor super family.It plays roles in tumor development, proliferation, metastasis, invasion through both IGF-dependent and independent mechanisms. It also serves as an index for evaluating the recurrence and prognosis of tumors. In this review, we discussed the recent research progress on IGFBP-2 gene and protein structures, functions, signal transduction pathways and their relationship with digestive system tumors,which hopefully may provide new ideas for the treatment of the tumors.

IGFBP-2; digestive system neoplasm; IGF

R735

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2017. 06. 014

2017-07-18

2017-11-30

趙彩霞，女（1983年），漢族，碩士，助教

*通訊作者(To whom correspondence should be addressed)：zhaocaixia2008@sina.cn