徐勵，袁靜萍*，袁修學

（1武漢大學人民醫(yī)院病理科，武漢430060; 2武漢科技大學基礎醫(yī)學院，武漢 430065）

乳腺顆粒細胞瘤臨床病理觀察并文獻復習

徐勵1，袁靜萍1*，袁修學2

（1武漢大學人民醫(yī)院病理科，武漢430060;2武漢科技大學基礎醫(yī)學院，武漢 430065）

目的探討乳腺顆粒細胞瘤（granular cell tumor of the breast，GCTB）的臨床病理學特征、診斷、鑒別診斷、治療與預后。方法應用光學顯微鏡及免疫組織化學方法分析1例GCTB病例的臨床病理特點及免疫表型，并復習相關文獻。結果患者女性，31歲，無明顯誘因出現(xiàn)左乳無痛性腫塊10天。術中快速冰凍切片鏡下見瘤細胞體積大，成巢狀或條索狀排列，其間有纖維脂肪組織分隔，似浸潤性生長，與乳腺癌極為相似，但胞質內(nèi)可見豐富的嗜酸性顆粒，罕見核分裂象和核異型性，快速冰凍切片診斷為左乳良性病變。冰凍后石蠟切片鏡下見瘤細胞間邊界不清，呈實性巢片狀排列，瘤細胞呈圓形、橢圓形或多邊形，胞核小，圓形或卵圓形，核仁明顯，胞質粗顆粒狀、嗜酸性，未見明顯核分裂象及核異型性。免疫組織化學顯示腫瘤細胞S-100陽性，CD68陽性，廣譜細胞角蛋白（Pan Cytokeratin，PCK）陰性，Ki-67增殖指數(shù)約3%。結合組織學特征及免疫組織化學診斷為乳腺顆粒細胞瘤。結論乳腺顆粒細胞瘤是一種罕見的軟組織腫瘤，雖然極少數(shù)具有惡性傾向，但是從臨床特征、影像學檢查上都極易誤診為乳腺癌，加大了診斷難度。依據(jù)臨床病理組織學特點及免疫組織化學可準確診斷。

乳腺顆粒細胞瘤；鑒別診斷；免疫組織化學

乳腺顆粒細胞瘤（granular cell tumor of the breast，GCTB），亦稱顆粒性肌母細胞瘤，是來源于嗜酸性胞質顆粒細胞和施萬細胞的一種罕見的軟組織良性腫瘤，其發(fā)病率是乳腺癌的千分之一，臨床上難以從臨床癥狀、體征及影像學檢查上與乳腺癌相鑒別[1,2]。本文報告1例31歲女性GCTB，并探討其臨床表現(xiàn)、病理組織學特點、鑒別診斷、治療及預后。

材料與方法

1 臨床資料

患者女性，31歲。于入院十天前無意中發(fā)現(xiàn)左乳房一豌豆大小腫塊，無疼痛，皮膚無紅腫，無畏寒、發(fā)熱，無乳頭溢液，無頭暈、頭痛、胸悶氣促不適。左乳頭下方可觸及一大小約2.0cm×1.5cm腫塊，質中，邊界清，活動度可，無壓痛，活動尚可，右乳未及腫物。雙側腋下淋巴結未見腫大。乳腺彩超示：雙側乳腺增生，雙側乳腺實性腫塊。

2 方法

術中送檢乳腺組織經(jīng)過病理取材醫(yī)生取出病變部位后，置于冷凍托上，在冷凍機內(nèi)切片，10%中性福爾馬林固定后行蘇木素-伊紅 ( hematoxylin-eosin staining，HE）染色。

術后切除標本經(jīng)過10%中性福爾馬林固定24h后，常規(guī)脫水、石蠟包埋，進行切片（厚4μm）。其中部分切片進行HE染色，另一部分進行S-100、CD68、廣譜細胞角蛋白（Pan Cytokeratin，PCK）及Ki-67免疫組織化學SP法染色。Ki-67增殖指數(shù)，提示細胞增殖的活躍程度，其計算方法為：選用腫瘤細胞豐富且陽性細胞較多的部位，至少10個高倍視野（High power field，HPF），計算其中腫瘤細胞的陽性細胞平均值（%），作為Ki-67的增殖指數(shù)。SP法中免疫組織化學試劑盒和DAB顯色劑均購自于DAKO公司，染色步驟參照說明書。本實驗陰性對照為磷酸鹽緩沖液，陽性對照為已知陽性切片。

結 果

1 巨檢

送檢左乳腫塊一枚，大小2cm×1.5cm×0.5 cm，包膜完整，切面灰白，質脆，邊界不清。

2 鏡檢

術中快速冰凍切片：HE染色鏡檢見瘤細胞體積較大，呈巢狀或條索狀排列，其間有纖維脂肪組織分隔，似浸潤性生長，與乳腺癌極為相似。但胞漿內(nèi)可見豐富的嗜酸性顆粒，罕見核分裂象和核異型性。因此，冰凍切片診斷為左乳良性病變。

冰凍后石蠟切片：HE染色鏡檢可見瘤細胞呈多角形，細胞間邊界不清，實性巢片狀排列，向周圍組織中似浸潤性生長（圖1A）。瘤細胞圓形、橢圓形或多邊形，胞核小，圓形或卵圓形，核仁明顯，胞質粗顆粒狀、嗜酸性，未見明顯核分裂象及核異型性（圖1B）。

3 免疫組織化學觀察

免疫組織化學檢測顯示，瘤細胞陽性表達S-100（圖1C）、CD68（圖1D），不表達PCK。Ki-67增殖指數(shù)約3%。

圖1 乳腺顆粒細胞瘤病理學觀察。A，HE染色顯示瘤細胞呈巢狀或條索狀排列；B，瘤細胞胞質內(nèi)可見豐富的嗜酸性顆粒，罕見核分裂象和核異型性；C，腫瘤細胞免疫陽性表達S-100；D，腫瘤細胞免疫陽性表達CD68；比例尺，100μmFig. 1 Pathological observations of GCTB. A, the tumor was composed of compact nests or cords of cells; B, eosinophilic cytoplasm with rare mitotic figures and nuclear atypia; C, S-100 positive tumor cells; D, CD68 positive tumor cells; scale bar, 100μm.

4 病理學診斷

根據(jù)組織形態(tài)學特征和免疫組織化學結果證實該腫瘤為乳腺顆粒細胞瘤。瘤細胞呈巢狀或條索狀排列；瘤細胞胞質內(nèi)可見豐富的嗜酸性顆粒，罕見核分裂象和核異型性。腫瘤細胞免疫陽性表達S-100和CD68。

5 治療

行左側乳腺腫塊局部擴大切除術，術后一周患者出院。

6 臨床隨訪

生存時間自確診之日起計算，隨訪時間截至2017年5月止，隨訪時間為2個月，患者目前無病生存。

討 論

顆粒細胞瘤是一種罕見的間葉細胞軟組織腫瘤，最初發(fā)現(xiàn)于舌頭，后來認為可發(fā)生于身體的任何部位[3]。發(fā)生于乳腺的GCTB女性患者比男性更有可能受到影響[4]。GCTB很難從臨床癥狀、體征及影像學檢查上或其他觀測技術與乳腺癌區(qū)分[5]。

臨床特征：GCTB發(fā)病年齡為17～74歲，通常30～50歲女性為高發(fā)期，發(fā)病率大約為乳腺癌發(fā)病率的0.1%[4]。幾乎所有的GCTB病變均為良性，惡性病變較為罕見。GCTB好發(fā)于絕經(jīng)前的女性，通常表現(xiàn)為單發(fā)，很少的病例在乳腺組織多發(fā)或身體其他部位多發(fā)[6]。臨床檢查可觸及不規(guī)則質硬結節(jié)，可致皮膚皺縮，乳頭內(nèi)陷，甚至累及胸壁筋膜。超聲影像學檢查及鉬靶照相大多呈良性病變，有致密核心的包塊，無鈣化，邊界清楚，少部分為邊緣毛刺狀。本例患者為31歲女性，為單發(fā)腫塊，臨床檢查可觸及一大小約2.0cm×1.5cm腫塊，質中，彩超示：雙側乳腺增生，與文獻報道類似。

組織學來源：近來通過免疫組織化學和電鏡證實，GCTB來源于神經(jīng)鞘的施萬細胞，而由于GCTB的組織形態(tài)學和電鏡下細胞學特征較為特殊，結合腫瘤細胞免疫組織化學，有學者認為GCTB與神經(jīng)纖維瘤和神經(jīng)鞘瘤并不是同一腫瘤起源，可能是其他特殊神經(jīng)來源的腫瘤類型[7]。GCTB好發(fā)于乳腺內(nèi)上象限，乳腺癌多位于外上象限，而鎖骨上神經(jīng)在乳腺的分布范圍正好位于內(nèi)上象限，因而鎖骨上神經(jīng)可能為GCTB的來源[7]。

組織病理學：病變組織大體上呈灰白或者灰褐色，質地偏硬，實性，常無壞死，邊界清楚或者不清，可向周圍纖維結締組織、脂肪組織甚至胸大肌浸潤生長，與乳腺癌切面相似。HE染色，顯微鏡下可見腫瘤細胞呈實性巢狀或索狀排列，細胞體積大，形態(tài)不一，呈圓形或多邊形；胞膜邊界不清，胞質豐富，內(nèi)含粗顆粒狀和嗜酸性物質，核仁明顯，罕見核分裂象。GCTB細胞表達S-100和CD68，不表達平滑肌肌動蛋白（smooth muscle actin，SMA）、結蛋白（Desmin）、肌紅蛋白（Myoglobin），證明瘤細胞為神經(jīng)來源。有病例研究認為雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）在GCTB的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，但是部分GCTB報道病例中ER和PR均為陰性[8]。文獻證實99%的良性乳腺顆粒細胞瘤Ki-67增殖指數(shù)＜20%[2]。本文病例腫瘤細胞呈巢狀或條索狀排列，浸潤在周圍纖維脂肪組織中，瘤細胞圓形、橢圓形或多邊形，胞質粗顆粒狀、嗜酸性，未見明顯核分裂象及核異型性，免疫組織化學提示：瘤細胞陽性表達S-100和CD68，不表達PCK，Ki-67增殖指數(shù)約3%，依據(jù)組織病理學特征和免疫組織化學診斷為GCTB。

鑒別診斷：對于年輕女性乳腺腫塊，GCTB是主要的鑒別對象，因為影像學檢查可能具有誤導性，導致不必要的術前檢查和患者焦慮，需要注意的是，雖然腫瘤可能是局部侵襲性的，但它很少轉移到淋巴結或其他器官[9]。因此通常是對切除標本或穿刺活檢的標本GCTB用免疫組織化學方式標記S-100和CD68，二者均陽性表達具有診斷意義[5,10]。

GCTB需要與以下疾病進行鑒別：

大汗腺癌：具有乳腺癌的形態(tài)學改變，同時伴有大汗腺的特征，癌細胞體積大，胞質嗜酸性且豐富，常見核分裂象。免疫組織化學顯示細胞角蛋白（Cytokeratin，CK）和大囊腫病液體蛋白-15（gross cystic disease fluid protein 15, GCDFP-15）陽性，而S-100陰性。

組織細胞病變：為良性病變，多為乳腺脂肪細胞液化壞死形成的結節(jié)，或者乳腺增生聚集，此時免疫組織化學雖然CD68陽性，但S-100陰性。

乳腺癌：術中快速冰凍切片時難以區(qū)分，二者均呈浸潤性生長，間質纖維化明顯。但是乳腺癌細胞核異型性明顯，多見核分裂象，免疫組織化學中表達CK、上皮膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA），而不表達S-100。

嗜酸細胞癌：大多數(shù)細胞呈嗜酸性，胞質富含嗜酸性顆粒，細胞輪廓清晰，核仁明顯。免疫組織化學EMA陽性表達可與GCTB相鑒別。

惡性GCTB：雖然大多數(shù)GCTB為良性病變，但是仍有0.5%-2%的GCTB為惡性，其診斷難點在于其臨床特征和影像學檢查類似惡性乳腺疾病[11]。惡性GCTB腫塊一般比較大，生長速度較快，可出現(xiàn)淋巴結腫大，腫瘤與周圍組織界限不清，易發(fā)生淋巴結或者肺、骨等轉移[11]。目前廣為應用的惡性GCTB評判標準是由Fanburg-Smith等[12]提出的：①出現(xiàn)壞死，細胞多形性；②瘤細胞變梭形，胞質顆粒減少；③空泡狀核并出現(xiàn)大核仁；④核分裂象增多（＞2個/10HPF）；⑤高核質比。其中，核分裂象是鑒別良惡性的最重要標準，同時滿足3個或者3個以上指標即可診斷為惡性GCTB，滿足1-2個指標診斷為不典型GCTB[2,7,8]。

轉移性腫瘤：一般有腫瘤原發(fā)灶，輔助影像學檢查和相應免疫組織化學可進行鑒別。

治療和預后：GCTB絕大多數(shù)為良性，局部擴大切除術是目前治療的主要方法[7]。術中完整切除預后良好，一般術中無需淋巴結清掃，術后也無需進行放化療等治療。但是考慮到GCTB腫瘤生物學行為，應定期進行影像學檢查，防止復發(fā)或者惡變。惡性GCTB治療方式與乳腺癌方法類似，首先手術切除病灶，由于是惡性，還需加以輔助放化療。本文患者行左側乳腺腫塊局部擴大切除術，術后一周患者出院，隨訪至今，預后良好。

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Granular cell tumor of the breast: clinicopathological case study and literature review

Xu Li1, Yuan Jingping1*, Yuan Xiuxue2(1Department of Pathology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060; 2Wuhan University of Science and Technology Medical School, Wuhan, 430065, China)

ObjectiveTo investigate the clinicopathological characteristics, diagnosis, differential diagnosis, treatment and prognosis of granular cell tumor of the breast (GCTB).MethodsThe clinicopathological characteristics and immunophenotype of a GCTB case were analyzed using optical microscope and immunohistochemical methods. The relevant literature was reviewed.ResultsA 31 years old female patient complained of a painless mass in her left breast with no obvious cause for 10 days. Fast intraoperative frozen section showed that the tumor was composed of nests and cords of large polygonal cells separated by fibrous adipose tissues which appeared grossly a malignant lesion. However, the granular eosinophilic cytoplasm with rare mitotic figure or nuclear atypia suggested benign breast disease. The paraffin sections showed that tumor cells were arranged in nests with in filtrating boundaries. The tumor cells were round, oval or polygonal with granular eosinophilic cytoplasm, small nuclei and clear nucleolus. Rare mitotic figures and nuclear atypia were observed. Immunohistochemistry revealed tumor cells were positive for S-100 protein and CD68, negative for PCK. Ki-67 proliferative index was 3%. Based on histological features and immunohistochemistry, the case was diagnosed with granulosa cell tumor of the breast.ConclusionGCTB is a rare soft tissue tumor with low tendency toward malignancy. It can easily be misdiagnosed as breast cancer based on clinical features and imaging examination. The accurate diagnosis relies on clinicopathology characteristics and immunohistochemistry.

Granular cell tumor of the breast; differential diagnosis; immunohistochemistry

2017-05-12

2017-11-17

湖北省教育廳科學研究計劃指導性項目（B2015350）

徐勵，女（1989年），漢族，醫(yī)師

*通訊作者(To whom correspondence should be addressed)：yuanjingping2003@aliyun.com

R737.9

A

10.16705/ j. cnki. 1004-1850. 2017. 06. 011