付英，周皓嵐，朱秀娟

（四川省巴中市中醫(yī)醫(yī)院 病理科，四川 巴中 636000）

MSI、HGF與大腸癌患者預(yù)后關(guān)系的初步研究

付英，周皓嵐，朱秀娟

（四川省巴中市中醫(yī)醫(yī)院 病理科，四川 巴中 636000）

目的探討微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）和肝細(xì)胞生長因子（HGF）對(duì)大腸癌患者預(yù)后的影響。方法選取2011年4月-2014年7月四川省巴中市中醫(yī)醫(yī)院收治的大腸癌患者80例，記錄MSI患者和HGF陽性患者的生存率，對(duì)患者的臨床資料進(jìn)行單因素和COX回歸分析。結(jié)果MSI患者14例，1、3和5年生存率分別為92.86%、85.71%和71.43%；非MSI患者14例，1、3和5年生存率分別為92.42%、74.24%和56.06%。HGF陽性患者14例，1、3和5年生存率分別為89.47%、73.68%和54.39%；HGF陰性患者14例，1、3和5年生存率分別為100.00%、82.61%和73.91%。不同大體類型、TNM分期、分化程度、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、輔助化療、MSI、HGF陽性和陰性患者的5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。TNM分期Ⅲ、Ⅳ，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HGF陽性是影響大腸癌患者生存狀況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，輔助化療和MSI是患者生存的保護(hù)因素（P＜0.05）。結(jié)論MSI、HGF與大腸癌患者預(yù)后密切相關(guān)，其中MSI患者比非MSI患者預(yù)后佳，而HGF陽性患者預(yù)后較陰性患者差。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性；肝細(xì)胞生長因子；大腸癌；預(yù)后

大腸癌是一種常見的惡性腫瘤，包括直腸癌和結(jié)腸癌，該病的發(fā)生與慢性炎癥、遺傳和環(huán)境因素等密切相關(guān)[1-2]。目前，臨床上尚無特異性指標(biāo)用于大腸癌患者遠(yuǎn)期預(yù)后的預(yù)測(cè)，不利于診療的進(jìn)行。因此，尋找一種能夠準(zhǔn)確評(píng)估患者預(yù)后的指標(biāo)成為疾病治療的重中之重。隨著研究的不斷深入，臨床上對(duì)大腸癌的發(fā)病機(jī)制研究已深入到分子水平，其中公認(rèn)的分子機(jī)制為基因的不穩(wěn)定性。MSI是指由錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷引起的DNA復(fù)制錯(cuò)配，從而產(chǎn)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）表型。趙喜連等[3]認(rèn)為，MSI與結(jié)直腸癌的臨床病理特征存關(guān)系密切，參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是一種重要的抗纖維化因子，具有修復(fù)受損組織器官、刺激腎小管形態(tài)發(fā)生的作用，已被證實(shí)廣泛參與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移[4-5]。本研究對(duì)2011年4月-2014年7月四川省巴中市中醫(yī)醫(yī)院收治的80例大腸癌患者進(jìn)行長達(dá)5年的隨訪，旨在明確MSI和HGF對(duì)患者生存狀況的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年4月-2014年7月本院收治的大腸癌患者80例。其中，男性45例，女性35例；年齡28～75歲，平均（53.6±6.8）歲。直腸癌24例，結(jié)腸癌56例，其中高分化27例，中分化43例，低分化10例。

1.2 方法

采集入組患者的組織標(biāo)本，用4%甲醛固定后常規(guī)包埋。采用免疫組織化學(xué)法測(cè)定MSI和HGF水平，腫瘤組織的細(xì)胞核呈棕黃色視為MSI，細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)呈棕黃色為HGF陽性。收集入組患者的臨床資料，包括年齡、性別、腫瘤部位、大體類型、TNM分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、輔助化療等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，生存分析用Kaplan-Meier法計(jì)算，Log-rank檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)因素進(jìn)行COX回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MSI與非MSI患者的生存狀況比較

MSI患者14例，1、3和5年生存率分別為92.86%、85.71%和71.43%；非MSI患者14例，1、3和5年生存率分別為92.42%、74.24%和56.06%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.724，P=0.008）。見圖1、2。

圖1 MSI與非MSI患者的生存狀況分析

圖2 錯(cuò)配修復(fù)基因在大腸癌組織中的表達(dá) （×400）

2.2 HGF陽性與陰性患者的生存狀況比較

HGF陽性患者14例，1、3和5年生存率分別為89.47%、73.68%和54.39%；HGF陰性患者14例，1、3和5年生存率分別為100.00%、82.61%和73.91%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.628，P=0.019）。見圖3、4。

2.3 影響大腸癌患者生存狀況的單因素分析

不同大體類型、TNM分期、分化程度、是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、輔助化療、MSI、HGF陽性和陰性患者的5年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.4 影響大腸癌患者生存狀況的的COX回歸分析

以是否死亡為因變量，其他指標(biāo)為自變量，其中浸潤癌、TNM分期Ⅲ、Ⅳ，以及低分化、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、輔助化療、MSI、HGF陽性賦值為1。TNM分期Ⅲ、Ⅳ，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、HGF陽性是影響大腸癌患者生存狀況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，輔助化療和MSI是患者生存的保護(hù)因素（P＜0.05）。見表 2。

表1 影響大腸癌患者生存狀況的單因素分析

圖3 HGF陽性與陰性患者的生存狀況分析

圖4 HGF在大腸癌組織中的表達(dá) （×400）

表2 影響大腸癌患者生存狀況的的COX回歸分析

3 討論

大腸癌是一種消化道腫瘤，具有發(fā)病率和致死率高的特點(diǎn)，早期大腸癌并無明顯的臨床癥狀，患者主要表現(xiàn)為消化不良、大便潛血等，隨著病情的不斷發(fā)展，患者大便習(xí)慣改變，出現(xiàn)腹痛、腹部包塊、便血、腸梗阻等癥狀，部分患者伴有貧血、消瘦等臨床表現(xiàn)[6]。大腸癌的發(fā)生、發(fā)展是由多基因參與的階段性過程，目前國際上公認(rèn)的大腸癌發(fā)生的分子機(jī)制主要包括2種，第一種是由APC、P53及KRAS參與的染色體不穩(wěn)定性和抑癌基因突變，另一種是DNA錯(cuò)配修復(fù)功能障礙引起的MSI。HGF是一種多肽生長因子，具有促進(jìn)細(xì)胞生長、遷移的作用，同時(shí)對(duì)各類腫瘤的轉(zhuǎn)移均具有一定的誘導(dǎo)作用[7]。目前，MSI與大腸癌患者生存狀況的關(guān)系仍是一個(gè)具有爭議的問題，ZIADI等[8]認(rèn)為MSI表型患者相對(duì)于微衛(wèi)星穩(wěn)定患者具有更好的預(yù)后，但仍有部分學(xué)者認(rèn)為MSI意味著大腸癌患者生存狀況不佳。本研究結(jié)果顯示，MSI和非MSI患者的1年生存率并無差異，但MSI患者的3年、5年生存率高于非MSI患者。筆者認(rèn)為，MSI癌細(xì)胞的攻擊性大大降低，但在激發(fā)機(jī)體免疫反饋方面仍具有明顯作用，因此MSI患者的遠(yuǎn)期生存率更高。

HGF可以由人體正常細(xì)胞生成，在生理狀態(tài)下，HGF可以與受體結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)細(xì)胞組織再生和胚胎發(fā)育的過程，但是在腫瘤組織和癌旁組織中，HGF往往呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。有研究證實(shí)，HGF能夠通過降低癌細(xì)胞間的黏附作用促進(jìn)癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，刺激腫瘤血管形成，從而對(duì)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移起到正面刺激作用。本研究結(jié)果顯示，HGF陽性患者的5年生存率僅為54.39%，低于HGF陰性患者（73.91%），提示HGF過度表達(dá)不利于患者預(yù)后。這是因?yàn)?，人體正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都能夠表達(dá)HGF受體，但是正常細(xì)胞的HGF受體表達(dá)增加后段時(shí)間內(nèi)可恢復(fù)至正常水平，而腫瘤細(xì)胞則持續(xù)表達(dá)HGF受體，從而提高癌細(xì)胞能動(dòng)性，促進(jìn)腫瘤擴(kuò)散，這可能是HGF陽性患者生存狀況不佳的主要原因[9-10]。除促進(jìn)癌細(xì)胞增生外，HGF還能夠通過誘發(fā)新血管床來刺激血管生成，并通過自分泌刺激環(huán)增加腫瘤的惡性程度，從而影響患者預(yù)后。吳宇辰等[11]認(rèn)為MSI狀態(tài)對(duì)結(jié)直腸癌患者的化療敏感性和預(yù)后具有重要意義，是影響患者無病進(jìn)展時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。楊光等[12]的研究結(jié)果顯示，MSI患者的遠(yuǎn)期生存率低于微衛(wèi)星穩(wěn)定患者，是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。彭俊玲等[13]在研究中提到，MSI結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，患者預(yù)后優(yōu)于非MSI患者。申高飛等[14]則認(rèn)為，MSI狀態(tài)患者與微衛(wèi)星穩(wěn)定患者相比，表現(xiàn)出更好的預(yù)后。上述研究結(jié)果表明，MSI患者的臨床獲益率是否有所提高尚無定論。本研究的單因素和COX回歸分析結(jié)果顯示，HGF陽性是影響大腸癌患者生存狀況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而MSI是患者生存的保護(hù)因素。MSI對(duì)大腸癌患者預(yù)后的影響在不同的研究報(bào)道中存在差異，可能由樣本容量和樣本采集方法不同引起，同時(shí)，現(xiàn)有的有關(guān)MSI與大腸癌患者生存狀況關(guān)系的研究未對(duì)輔助化療進(jìn)行分層比較和回歸校正，可能對(duì)結(jié)果造成一定影響。本研究在納入輔助化療比較的情況下，發(fā)現(xiàn)MSI大腸癌患者的生存狀況仍優(yōu)于非MSI患者。此外，與以往的研究相比，本研究在單因素分析中納入更多的臨床指標(biāo)，多因素分析結(jié)果更為全面、可靠。

綜上所述，MSI和HGF是影響大腸癌患者生存狀況的主要因素，其中MSI患者比非MSI患者預(yù)后佳，而HGF陽性患者預(yù)后較陰性患者差。值得提醒的是，本研究并未對(duì)MSI影響患者預(yù)后的確切機(jī)制進(jìn)行深入探討，猜測(cè)與患者的病理組織學(xué)表現(xiàn)有關(guān)，期待更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)研究，為明確MSI與HGF對(duì)大腸癌患者生存狀況的影響提供科學(xué)的參考依據(jù)。

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In fl uences of microsatellite instability and hepatocyte growth factor on prognosis of patients with colorectal cancer

Ying Fu, Hao-lan Zhou, Xiu-juan Zhu
(Department of Pathology, Bazhong Hospital of Traditional Chinese Medicine,Bazhong, Sichuan 636000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of microsatellite instability (MSI) and hepatocyte growth factor(HGF) on the prognosis of patients with colorectal cancer.MethodsEighty patients with colorectal cancer in our hospital from April 2011 to July 2014 were selected. The survival rates of the patients with MSI and the HGF-positive patients were recorded. The clinical data of the patients were analyzed with univariate and COX regression analyses.ResultsIn the 14 cases of MSI patients, 1-, 3- and 5-year survival rates were 92.86%, 85.71% and 71.43%respectively; in the 66 cases of the non-MSI patients, 1-, 3-, 5-year survival rates were 92.42%, 74.24% and 56.06%respectively. In the 57 cases of HGF-positive patients, 1-, 3- and 5-year survival rates were 89.47%, 73.68% and 54.39% respectively; while in the 23 cases of HGF-negative patients, 1-, 3- and 5-year survival rates were 100.00%,82.61% and 73.91% respectively. There were signi fi cant differences in the 5-year survival rates of the patients with different pathological types, TNM stages, differentiation degree, lymph node metastasis, adjuvant chemotherapy,MSI and HGF expressions (P＜ 0.05). TNM stage III and IV, lymph node metastasis and HGF positivity were the independent risk factors in fl uencing the survival status of the colorectal cancer patients. Adjuvant chemotherapy and MSI were the protective factors for the survival of the patients (P＜ 0.05).ConclusionsMSI and HGF are the main factors in fl uencing the prognosis of the patients with colorectal cancer. MSI patients have a better prognosis than non-MSI patients, whereas HGF-positive patients have a worse prognosis than HGF-negative patients.

microsatellite instability; hepatocyte growth factor; colorectal cancer; prognosis

10.3969/j.issn.1005-8982.2018.01.023

1005-8982（2018）01-0115-05

2017-03-15

R735.34

A

（張西倩 編輯）