李亞玲， 石小麗， 涂 威， 劉喆隆， 張 菁， 周新榮△， 袁 剛△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院 1內(nèi)分泌科 2核磁共振室，武漢 430030

病例報(bào)道

IgG4相關(guān)性眼病1例報(bào)道及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

李亞玲1， 石小麗1， 涂 威1， 劉喆隆1， 張 菁2， 周新榮1△， 袁 剛1△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院1內(nèi)分泌科2核磁共振室，武漢 430030

IgG4相關(guān)性眼??； IgG4相關(guān)性疾?。?診斷

IgG4相關(guān)性疾病(immunoglobulin G4 related disease，IgG4-RD)是一種與IgG4+淋巴細(xì)胞密切相關(guān)的多器官、多系統(tǒng)自身免疫性疾病。當(dāng)累及淚腺及其他的眼附屬器等組織出現(xiàn)眼部癥狀時(shí)則稱為IgG4相關(guān)性眼病(IgG4 relative ocular disease，IgG4-ROD)，其常伴有眼瞼腫脹、突眼、復(fù)視、斜視、視野缺損、神經(jīng)受累等，易誤診為甲狀腺相關(guān)性眼病。本文通過對(duì)1例IgG4-ROD的報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床對(duì)IgG4-ROD的診治，增加對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少誤診及漏診。

1 病例資料

患者男性，61歲，因“雙眼腫脹，伴視力減退、流淚1年”收住入院。門診以“甲狀腺相關(guān)性眼病”收住入院，患者有高血壓病史20年，有吸煙史，無飲酒史，無甲亢及甲減病史。體格檢查：雙側(cè)眼瞼水腫(圖1)，眼球突出，球結(jié)膜充血，鞏膜無黃染，淚阜水腫，眼球活動(dòng)正常，無復(fù)視，甲狀腺未觸及腫大，聽診無血管雜音。入院后查甲狀腺彩超正常。實(shí)驗(yàn)室檢查：甲狀腺功能均在正常范圍內(nèi)(FT32.64 pg/mL，F(xiàn)T412.04 ng/mL，TSH 4.15 μU/mL)；甲狀腺免疫全套均在正常范圍內(nèi)(A-TG<10 U/mL，A-TPO<5.0 U/mL，TRAb 0.81 U/mL)；風(fēng)濕全套正常；腫瘤標(biāo)志物全套正常；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陰性。免疫球蛋白IgG亞型4定量測(cè)定：IgG4/IgG 64.85 %，免疫球蛋白G 13.2 g/L，免疫球蛋白G4 8.560 g/L。眼部MRI檢查示(圖2)：雙側(cè)淚腺腫大，雙側(cè)眼瞼水腫，雙側(cè)淚腺呈水腫期改變，雙側(cè)眼球突出，雙側(cè)外直肌、下直肌、上斜肌增粗，雙側(cè)下直肌、上直肌上瞼提肌復(fù)合體及上斜肌脂肪變性，雙側(cè)上頜竇、額竇炎。胰腺磁共振檢查示：胰腺M(fèi)R平掃未見明顯異常，腹膜后淋巴結(jié)稍增多。胸部CT檢查示：兩肺未見明顯實(shí)質(zhì)性病變，雙側(cè)腋窩及縱隔淋巴結(jié)增多，右側(cè)腋窩及縱隔淋巴結(jié)腫大。甲狀腺彩超示：甲狀腺切面形態(tài)、大小尚正常，實(shí)質(zhì)回聲不均，內(nèi)未見明顯腫塊圖像。診斷：IgG4-ROD。治療：地塞米松10 mg/d，8 d后改為強(qiáng)的松50 mg/d?；颊呓?jīng)治療后雙眼腫脹明顯緩解出院，定期隨訪。

圖1 患者雙側(cè)眼瞼水腫Fig.1 Bilateral eyelid edema

2 討論

IgG4-RD是一種免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病，可累及多個(gè)器官，導(dǎo)致器官腫大、組織破壞甚至器官功能衰竭，其特征為腫瘤樣增生、致密的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)及豐富的IgG4陽性漿細(xì)胞、席紋狀纖維化[1]。常見的受累器官包括胰腺、淚腺及腮腺、膽管、腎臟、肺部等。

1888年Mikulicz首次報(bào)道l例以雙側(cè)對(duì)稱性淚腺、腮腺和頜下腺腺體腫大為特征的病例，其病理學(xué)檢查顯示腺體中大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，該病被命名為米庫利茲病(Mikulicz disease，MD)[2]。米庫利茲病為特發(fā)的淚腺、腮腺和下頜下腺雙側(cè)對(duì)稱無痛性腫大[3]。當(dāng)僅累及雙側(cè)淚腺及其眼附屬器組織出現(xiàn)眼部癥狀時(shí)則稱為IgG4相關(guān)性眼病(IgG4-ROD)[4]。目前臨床上所見的IgG4-ROD常以雙眼腫脹就診較多，常被誤診為甲亢相關(guān)性眼病。

A：冠狀位T2壓脂序列，箭頭所示淚腺腫大；B：冠狀位T2壓脂序列，箭頭示雙側(cè)外直肌受壓；C：軸位T2壓脂序列，箭頭所示為眼瞼水腫；D：軸位T2壓脂序列，箭頭示雙側(cè)淚腺增大圖2 IgG4-ROD患者眼部MRI檢查Fig.2 Ocular magnetic resonance imaging in this IgG4-ROD patient

IgG4-ROD在世界各地均有發(fā)病。IgG4-RD以中老年男子多發(fā)。2014年Brito-Zeron等[5]總結(jié)了來自不同地區(qū)的3 482份IgG4-RD患者病例報(bào)告，發(fā)現(xiàn)其中有1 856例來自日本，通過分析表明IgG4-RD診斷的平均年齡為61.65歲，男性多見。

IgG4-ROD確切的病因和發(fā)病機(jī)制并不完全清楚。IgG4分子具有其獨(dú)特的生物學(xué)特點(diǎn)，在IgG4-RD的炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要的作用[6]。有報(bào)道稱IgG4-RD的發(fā)病與機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)異常有關(guān)，Th2和Treg細(xì)胞在此過程中發(fā)揮著重要作用。Th2細(xì)胞和Treg細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-10，IL-10可刺激B細(xì)胞產(chǎn)生IgG4，參與受累組織中IgG4+漿細(xì)胞的浸潤(rùn)。在對(duì)米庫利茲病患者受累唾液腺組織的研究中發(fā)現(xiàn)，Th2和Treg細(xì)胞的表達(dá)明顯高于對(duì)照組，此外還發(fā)現(xiàn)IL-4、IL-10、FoxP3的表達(dá)水平與IgG4+/IgG+比值呈正相關(guān)[7]。

IgG4-RD多呈亞急性起病，發(fā)病時(shí)多無全身癥狀如發(fā)熱等，只有少數(shù)不到10%的患者有消瘦、發(fā)熱和其他炎癥反應(yīng)，患者常因器官受累而就診[8]。IgG4-ROD主要以雙側(cè)無痛性淚腺腫大為特征。主要臨床表現(xiàn)為眼瞼腫脹(單側(cè)或雙側(cè))，其他臨床表現(xiàn)有壓迫性視神經(jīng)病變導(dǎo)致的視覺障礙(弱視、偏盲)，眼球運(yùn)動(dòng)障礙，眼球突出，上瞼下垂，眼外肌受累等[5，9]。極少數(shù)患者可因角膜潰瘍而出現(xiàn)眼痛或溢淚癥狀。

IgG4-ROD的影像學(xué)檢查可有淚腺彌漫性腫大(常為雙側(cè))、眶肌炎、眶周脂肪組織浸潤(rùn)、眼瞼受累、鼻淚管受累、眶周骨骼受累以及有明確的眼附屬器病變[10]。因累及部位不同可有不同的表現(xiàn)，影像學(xué)上主要表現(xiàn)為雙側(cè)淚腺彌漫性對(duì)稱性腫大。當(dāng)眼外肌受累時(shí)可表現(xiàn)為眼眶肌炎[11-13]，主要表現(xiàn)為雙側(cè)眼外肌增粗，各眼外肌均可受累，CT可顯示眼外肌肌腹腫大。病變可累及三叉神經(jīng)及其分支[5，14-15]，如眶上神經(jīng)、眶下神經(jīng)和下頜神經(jīng)均可受累或單獨(dú)發(fā)生，以眶下神經(jīng)受累最常見。Ohshima等[16]回顧性分析71例眼眶淋巴浸潤(rùn)性病變MRI表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)IgG4-ROD眶下神經(jīng)增粗的發(fā)生率明顯高于非IgG4-ROD。本文報(bào)道的這例患者主要以雙側(cè)淚腺及眼瞼水腫為主并伴有右側(cè)顳側(cè)水腫，眼外肌輕度受累，屬于典型的IgG4-ROD影像學(xué)特征。

血清IgG4升高往往是IgG4-ROD的一個(gè)特征性免疫學(xué)表現(xiàn)，通常血清IgG4水平≥1.35 g/L且IgG4/IgG升高。Takahashi等[17]對(duì)70例米庫利茲病患者和70例干燥綜合征患者進(jìn)行免疫學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)所有米庫利茲病患者的血清IgG4水平和IgG4/IgG升高，部分患者血清中可檢測(cè)到抗核抗體ANA(15.7%)、類風(fēng)濕因子(20%)，但滴度不高，不具特異性。

2011年，在波士頓召開的IgG4相關(guān)疾病研討會(huì)上討論了IgG4-RD的病理學(xué)特征，認(rèn)為IgG4-RD的三大病理特征為：致密的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)和豐富的IgG4+漿細(xì)胞、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎。IgG4-ROD的病理組織中典型的席紋狀纖維化比較少見，更多的是膠原纖維化，閉塞性靜脈炎也并不常見[18]。

2014年日本IgG4相關(guān)性眼病研究小組在2012年的IgG4相關(guān)性眼病診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]：①影像學(xué)檢查顯示淚腺的腫大、三叉神經(jīng)或眼外肌的增粗，或眼部其他組織的肥厚。②組織病理學(xué)檢查有大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)有組織纖維化?？山?jīng)常觀察到生發(fā)中心。組織中發(fā)現(xiàn)IgG4陽性漿細(xì)胞并滿足以下條件：IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞≥40%或IgG4+漿細(xì)胞>50/高倍視野。③血清IgG4水平增高(≥1.35 g/L)。診斷：滿足①+②+③為確診；滿足①+②為很可能診斷；滿足①+③為可疑診斷。

本例患者眼部臨床癥狀與甲狀腺相關(guān)疾病相似，以“甲狀腺相關(guān)性眼病”收入院，但患者甲狀腺功能及相關(guān)抗體正常，甲狀腺彩超正常。血清免疫球蛋白IgG亞型4定量測(cè)定：IgG4/IgG 64.85 %，免疫球蛋白G 13.2 g/L，免疫球蛋白G4 8.560 g/L。眼部MRI示：雙側(cè)淚腺腫大，雙側(cè)眼瞼水腫，雙側(cè)淚腺呈水腫期改變，雙側(cè)眼球突出，雙側(cè)外直肌、下直肌、上斜肌增粗，雙側(cè)下直肌、上直肌上瞼提肌復(fù)合體及上斜肌脂肪變性，雙側(cè)上頜竇、額竇炎。故考慮為IgG4-ROD。

對(duì)于IgG4-ROD的治療目前普遍首選糖皮質(zhì)激素治療。2015年IgG4相關(guān)性疾病國(guó)際研討會(huì)對(duì)于IgG4-RD的治療給出了以下建議[20]：所有有癥狀的、活動(dòng)性的IgG4-RD需要及時(shí)治療；對(duì)于有多個(gè)器官受累的無癥狀患者晚期可能導(dǎo)致不可逆的器官損害，需立即治療，早期干預(yù)，預(yù)防并發(fā)癥的出現(xiàn)；對(duì)于一部分無癥狀的IgG4-RD，如無癥狀的淋巴結(jié)腫大和輕度下頜腺腫大，無需立即用藥，定期隨訪即可。對(duì)于所有活動(dòng)性、初治的IgG4-RD患者，糖皮質(zhì)激素是緩解治療的一線用藥。通常強(qiáng)的松龍起始劑量為30～40 mg/d或0.67 mg/(kg·d)，可根據(jù)患者的體重和癥狀的嚴(yán)重程度調(diào)節(jié)。多數(shù)專家建議起始劑量維持2～4周后逐漸減量，開始每2周減10 mg，減到20 mg/d維持2周后，每2周減5 mg。部分治療中心在3～6個(gè)月后停用激素，大部分日本專家建議小劑量激素維持3年，可避免復(fù)發(fā)。對(duì)于IgG4-RD在治療后復(fù)發(fā)的患者，可再次給予糖皮質(zhì)激素治療同時(shí)可以考慮加用免疫抑制劑。防止組織纖維化和潛在的器官損害是治療IgG4-RD的主要目的。

IgG4-ROD在臨床上較少見，該病的診斷主要依靠詳細(xì)的病史資料、免疫學(xué)檢驗(yàn)、影像學(xué)檢查及病理檢查。通過對(duì)本病例的報(bào)道及相關(guān)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，希望能對(duì)IgG4-ROD的診斷提供臨床經(jīng)驗(yàn)，增加對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，以減少誤診及漏診。

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李亞玲，女，1990年生，醫(yī)學(xué)碩士，E-mail：liyaling0308@126.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：zhouxinrong8@126.com(周新榮)；yuangang880652@126.com(袁剛)

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10.3870/j.issn.1672-0741.2017.06.025

(2017-04-24 收稿)