姚繼陽，劉盛平，李 楠，曾祥楷

(重慶理工大學(xué) a.藥學(xué)與生物工程學(xué)院；b.電氣與電子工程學(xué)院， 重慶 400054)

光學(xué)適體傳感器在醫(yī)學(xué)檢測中的應(yīng)用研究

姚繼陽a，劉盛平a，李 楠a，曾祥楷b

(重慶理工大學(xué) a.藥學(xué)與生物工程學(xué)院；b.電氣與電子工程學(xué)院， 重慶 400054)

綜述了近些年基于固定化核酸適體的光學(xué)傳感器的開發(fā)與應(yīng)用進(jìn)展；闡述了光學(xué)適體傳感器在構(gòu)建過程中涉及到的核酸適體的篩選以及光纖、電極、石墨烯等載體的表面修飾、適體分子的固定等關(guān)鍵技術(shù)；歸納總結(jié)了一些典型光學(xué)適體傳感器在生物小分子、大分子以及腫瘤標(biāo)志物檢測中的應(yīng)用實例，對該類傳感器未來的應(yīng)用領(lǐng)域及發(fā)展趨勢進(jìn)行了展望。

光學(xué)適體傳感；醫(yī)學(xué)檢測；核酸適體；腫瘤標(biāo)志物

光學(xué)適體傳感器是將核酸適體篩選技術(shù)與光學(xué)傳感技術(shù)結(jié)合起來的一種新型生物傳感器,通過分析核酸適體分子與待檢測物質(zhì)(如離子、分子、細(xì)胞等)接觸后引起的光學(xué)性質(zhì)(如波長、強(qiáng)度、折射率、反射率)的變化來判斷物質(zhì)的種類及濃度。光學(xué)適體傳感技術(shù)是20世紀(jì)90年代隨著核酸適體技術(shù)的出現(xiàn)而逐漸發(fā)展起來的，隨后在醫(yī)學(xué)檢測領(lǐng)域得到了越來越廣泛的應(yīng)用。Ohk[1]通過前期的細(xì)菌培養(yǎng)、適體分子定向篩選、抗體與光纖的修飾制備等步驟，制作了抗體-適體功能化的光學(xué)生物傳感器，實現(xiàn)了對食物中李斯特菌的檢測，其最低檢測極限達(dá)到了1×103CFUmL-1。Wang等[2]將篩選的適體與咪唑緩沖液和羧基混合起來，制成磁珠-適體，然后將其綁定于帶有氨基的光纖表面，構(gòu)建了基于適體的漸逝波全光纖生物傳感器，通過檢測漸逝波光學(xué)信號強(qiáng)度(電壓形式)來表征赭曲霉素A的濃度。實驗結(jié)果顯示：該傳感器檢測線性范圍為6～500 nm，最低檢測限為3nm。Raji[3]采用基于適體的檢測系統(tǒng)來檢測結(jié)腸癌細(xì)胞表面的標(biāo)志物癌胚抗原(CEA)。該系統(tǒng)將金納米粒子(GuNPs)通過電沉積的方法固定在氧化銦錫(ITO)基板表面，然后將能特異性結(jié)合CEA的適體在含有氨基與羥基溶液的作用下自組裝在金納米膜表面，最后根據(jù)檢測電流與細(xì)胞的線性關(guān)系來判斷HCT116(一種能夠表達(dá)CEA的癌細(xì)胞)細(xì)胞濃度，該系統(tǒng)對結(jié)腸癌細(xì)胞最低檢測限為6 cell/mL。

光學(xué)適體傳感器主要包括敏感元件(核酸適體)與光學(xué)信號轉(zhuǎn)換元件2個部分。核酸適體能特異性結(jié)合待檢測物從而引起載體表面光學(xué)信號的變化，然后通過光電轉(zhuǎn)換器件將變化的光學(xué)信號轉(zhuǎn)化為變化的電信號，通過對電信號的解析實現(xiàn)對待測物的分析。圖1為典型的光學(xué)適體傳感器的作用過程[4]。與傳統(tǒng)的電化學(xué)適體傳感器相比較，光學(xué)適體傳感器具有抗干擾能力強(qiáng)、特異性強(qiáng)、親和力高、可重復(fù)性強(qiáng)、制備容易等優(yōu)點。因此，光學(xué)適體傳感技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用對疾病診斷、分子生物學(xué)檢測等具有重要的意義。

圖1 光學(xué)適體傳感器的作用過程

1 光學(xué)適體傳感器

光學(xué)適體傳感器的構(gòu)建主要包括核酸適體篩選、載體表面修飾處理、核酸適體分子固定3個部分。

1.1 核酸適體技術(shù)

核酸適體是指通過配體指數(shù)富集系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)(SELEX)在體外篩選得到的一小段寡核苷酸序列。1990年Szostak等[5]篩選出能特異性結(jié)合小分子的RNA片段，并將這些核酸片段命名為核酸適體。

核酸適體主要采用SELEX技術(shù)篩選獲得，圖2是核酸適體的具體篩選過程。通過該技術(shù)篩選可得到能識別不同生物分子的核酸適體。為了提高適體分子的篩選效率與特異性，近年來發(fā)展了多種新型的SELEX技術(shù)：

1) 細(xì)胞-SELEX技術(shù)。該技術(shù)采用完整的細(xì)胞直接與核酸文庫作用，這樣可以避免抗原的純化過程，并保持細(xì)胞表面抗原的天然構(gòu)象。但是由于細(xì)胞表面含有多種靶物質(zhì)，因此后期需要去除非特異性核酸鏈[6]。

2) 毛細(xì)管電泳SELEX技術(shù)。這種技術(shù)利用了毛細(xì)管電泳的微量流體技術(shù)，提高了篩選速度。徐華等[7]采用該技術(shù)以表達(dá)有綠色熒光蛋白的HepG2細(xì)胞作為靶細(xì)胞，僅經(jīng)過一輪篩選就得到了較好的富集效果，大大提高了篩選效率(圖2)。但毛細(xì)管電泳所需儀器價格昂貴，限制了該技術(shù)的推廣普及。

圖2 SELEX篩選過程

表1例舉了幾種常用的核酸適體及其相應(yīng)的新型篩選技術(shù)[8-16]。

表1 核酸適體及其新型SELEX技術(shù)

1.2 載體表面修飾處理

為了提高載體表面的活化能，增強(qiáng)對適體分子的固定能力，需要對載體表面進(jìn)行活化處理。目前主要的處理方法有：

1) 化學(xué)反應(yīng)法，如羧基化、氨基化、巰基化處理等。其原理就是通過固定特定的化學(xué)基團(tuán)來增加載體表面活性。Granville等[17]通過將硫醇和胺官能團(tuán)引入到光纖表面，使其表面帶有氨基，以便于下一步與金納米粒子的結(jié)合。

2) 表面涂覆層處理法。該類方法主要通過電沉積、自組裝等方法將貴金屬納米粒子于光纖表面形成金屬膜。劉等[18]為了提高光纖載體表面Ag膜的抗氧化能力，將Au鍍于Ag膜表面。仿真結(jié)果表明：Au膜的引入對共振吸收峰反射率影響不大，不同厚度的Au-Ag復(fù)合膜的SPR(表面等離子體共振)共振波長隨Au膜厚度的增大而增大。Delport等[19]采用Au納米粒子來修飾待檢測的DNA，以此來增強(qiáng)金光纖表面信號變化的強(qiáng)度。試驗證明：該方法可以提高DNA檢測的特異性，并有效提高了檢測的靈敏度與實時性。

此外，也可以利用光纖制成光纖光柵傳感器或在光纖表面刻蝕微納米陣列，這兩種方案都可以提高光纖表面的有效接觸面積，從而提高傳感器的靈敏度，并且通過微納米陣列可以實現(xiàn)同時檢測多種物質(zhì)的功能。Baliyan等[20]采用脈沖準(zhǔn)分子激光器通過點對點的方法在光敏硼-鍺共摻雜光纖表面刻蝕長周期光纖光柵，然后將脂肪酶(生物識別層)固定在光柵表面，最終實現(xiàn)對三酰甘油酯的檢測。左則文[21]發(fā)明了一種在光纖表面制備一維硅納米結(jié)構(gòu)陣列的方法。該方法采用具有柱狀微結(jié)構(gòu)的多晶硅薄膜進(jìn)行化學(xué)刻蝕。這種硅納米結(jié)構(gòu)在生物醫(yī)學(xué)傳感器、光電子器件等方面有巨大的應(yīng)用前景。張等[22]利用單層膠體模板的可轉(zhuǎn)移性與濺射沉積技術(shù)在光纖端面制備了LSPR金納米半球殼陣列。實驗結(jié)果表明：該納米結(jié)構(gòu)具有良好的穩(wěn)定性，在新型的光纖生物傳感器及一些光譜分析領(lǐng)域具有良好的發(fā)展應(yīng)用空間。

1.3 適體分子的固定

如何實現(xiàn)適體分子與載體表面的有效結(jié)合是光學(xué)適體傳感器制作過程中的關(guān)鍵之一。目前主要采用的適體分子固定方法有自組裝膜法、共價鍵合法、生物素-親和素法、互補(bǔ)核苷酸鏈連接法等。其中自組裝膜法是比較常用的方法，它主要就是利用含有特定官能團(tuán)的基團(tuán)(如巰基、羧基等)化合物在一些貴金屬及一些氧化物上的化學(xué)吸附性或者利用Au-S(金-硫)鍵成鍵驅(qū)動力將適體有序吸附在傳感器金載體表面[23]。張等[24]運用自組裝法將核酸適體固定在石墨烯/金納米上制成復(fù)合膜，可用于對凝血酶的檢測。表2列出了幾種典型的核酸適體固定方法及其應(yīng)用于不同生化檢測時的檢測極限。不同的固定方法有各自的優(yōu)缺點，在研究和應(yīng)用開發(fā)過程中應(yīng)根據(jù)實際情況選擇不同的方法[25-30]。

表2 核酸適體常見固定方案及檢測結(jié)果

2 光學(xué)適體傳感器的應(yīng)用

目前通過新型的SELEX技術(shù)可以篩選出的適體分子種類越來越多，所有能用抗原抗體反應(yīng)進(jìn)行診斷的技術(shù)都可以用核酸適體替代。結(jié)合核酸適體的識別功能及光學(xué)信號特殊的轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，光學(xué)適體傳感器在生物醫(yī)學(xué)檢測領(lǐng)域正發(fā)揮著越來越重要的作用。

2.1 離子、生物小分子檢測

光學(xué)適體傳感器利用核酸適體的特殊識別能力及光學(xué)信號快速傳導(dǎo)機(jī)制可以用于無機(jī)離子與生物小分子的快速檢測。Leclerc等[31]利用帶正電荷的共軛高分子作為熒光基團(tuán)設(shè)計了一種光學(xué)適體傳感器，該傳感器可以實現(xiàn)對堿金屬離子的快速檢測，其原理是通過K+可以影響核酸適體與高分子鏈形成的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響熒光信號的猝滅與恢復(fù)。Tang等[32]基于漸逝波原理，以帶有氨基的適體分子作為雜交探針，將其固定在經(jīng)過丙基三乙氧基硅烷(APTES)與戊二醛溶液處理過的光纖表面，通過檢測與待測物接觸后引起的熒光信號的變化來判斷可卡因的濃度，構(gòu)建了用來檢測人體血清中可卡因濃度的光學(xué)生物傳感器。實驗結(jié)果表明：該傳感器可以在450 s內(nèi)完成檢測，最低檢測限為165.2 nmol/L。Tran等[33]基于光學(xué)表面等離子體共振(FO-SPR)原理，采用CE-SELEX技術(shù)篩選出能特異性識別Ara h1的核酸適體，并通過金納米粒子(AuNPs)來增強(qiáng)信號響應(yīng)效果，通過檢測SPR的變化成功實現(xiàn)了在緩沖液及食物基質(zhì)中Ara h1的濃度檢測。

2.2 生物大分子檢測

生物酶、抗原抗體等生物大分子是醫(yī)學(xué)檢測的重要指標(biāo)。傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)檢測一般利用抗原-抗體免疫分析方法，這種檢測方法受抗體性質(zhì)影響較大。核酸適體與傳統(tǒng)的抗體相比具有高度的特異性和親和力，并且易于合成與修飾，因此將光學(xué)適體傳感器應(yīng)用于蛋白質(zhì)檢測備受關(guān)注。Wang等[34]設(shè)計了一種基于適體的熒光傳感器用于PKA(蛋白激酶)檢測。其原理是利用ATP(三磷酸腺苷)適體與ATP之間的相互作用，當(dāng)ATP增加時，由于缺乏有效的酶作用物使得Cu(銅)納米團(tuán)熒光效果下降，當(dāng)加入PKA后，PKA將ATP轉(zhuǎn)化成ADP(二磷酸腺苷)，使其無法與ATP適體結(jié)合，Cu納米團(tuán)熒光效果得到恢復(fù)。實驗得到PKA的檢測范圍為0.1～1 000 mU/μL，最低檢測限為0.041 mU/μL。該方法還可以用來檢測蛋白質(zhì)激酶抑制劑H-89。Queiro’s等[35]設(shè)計的基于長周期光柵的漸逝波DNA適體生物傳感器可用于特異性識別大腸桿菌外膜蛋白(EcOMPs)。該傳感器通過電弧加工的方法在光纖表面刻蝕長周期光柵，然后用自組裝的方法將DNA適體固定在經(jīng)過修飾的光柵表面，然后檢測不同EcOMPs 濃度下的波長變化。實驗結(jié)果表明：在EcOMPs 濃度為0.1～10 nmol/L范圍內(nèi)表現(xiàn)出較好的線性關(guān)系。

2.3 腫瘤標(biāo)志物檢測

腫瘤標(biāo)志物檢測是腫瘤和癌癥早期診斷的重要依據(jù)之一，多種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測對癌癥的早期診斷具有非常重要的意義，它能從分子水平實現(xiàn)對早期癌細(xì)胞的檢測，因此設(shè)計與開發(fā)光學(xué)適體傳感器成為癌細(xì)胞早期檢測的關(guān)鍵之一。Hwang等[36]設(shè)計了一種可以檢測與癌癥轉(zhuǎn)移表達(dá)有關(guān)的外源性上皮細(xì)胞粘附分子(Ep-CAM)/mucin1的光學(xué)適體傳感器。該儀器利用量子點適體信標(biāo)，在Ep-CAM 不存在的情況下，適體信標(biāo)會保持猝滅狀態(tài)，若存在Ep-CAM，由于癌細(xì)胞表面的Ep-CAM與Ep-CAM適體序列的結(jié)合導(dǎo)致猝滅劑的解離，從而產(chǎn)生可以檢測的熒光信號。Hashemian等[37]研究了基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移的適體傳感器，將其用于對肺癌患者尿液中腺苷含量的分析。該適體傳感器以CdS(蛋白質(zhì)編碼區(qū))作為供體，以聚吡咯(Ppy)作為受體。當(dāng)量子點與腺苷適體共價結(jié)合時，CdS量子點被Ppy猝滅，當(dāng)用腺苷代替Ppy時，CdS量子點熒光恢復(fù)，熒光強(qiáng)度與腺苷的濃度成比例關(guān)系。該儀器的線性檢測范圍為23～146 nmol/L，最低檢測限為9.3 nmol/L。

3 總結(jié)與展望

近些年來，光學(xué)適體傳感技術(shù)發(fā)展步伐逐漸加快，該領(lǐng)域關(guān)鍵技術(shù)水平不斷提高，在分子檢測、臨床診斷、藥物篩選、食品安全、環(huán)境檢測、基因測定等諸多領(lǐng)域展示了廣闊的應(yīng)用前景，特別是在腫瘤標(biāo)志物的檢測方面取得了令人鼓舞的成功。作為一種新型的檢測工具，對早期癌細(xì)胞和腫瘤標(biāo)志物的檢測有著非常重要的意義。

目前光學(xué)適體傳感技術(shù)主要研究發(fā)展方向是各種生物分子特別是疾病標(biāo)志物分子的快速、準(zhǔn)確及無創(chuàng)檢測技術(shù)的實現(xiàn)，以及光學(xué)適體傳感系統(tǒng)的集成化、微型化和智能化等研究和應(yīng)用。鑒于目前一些光學(xué)適體傳感器存在穩(wěn)定性差、靈敏度低等問題，在適體分子的篩選及其在載體的表面修飾技術(shù)等方面還需要投入更多的研究。相信隨著光學(xué)適體傳感技術(shù)自身的發(fā)展以及綜合納米技術(shù)、無線傳感技術(shù)和智能化傳感技術(shù)等相關(guān)領(lǐng)域新技術(shù)的應(yīng)用，光學(xué)適體傳感器在醫(yī)學(xué)檢測領(lǐng)域會有更大的發(fā)展空間，將會為人類提供豐富的、更加便捷、快速和精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)和方法。

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ApplicationsofOpticalAptamerSensorinMedicalDetection

YAO Jiyanga， LIU Shengpinga， LI Nana， ZENG Xiangkaib

(a. School of Pharmacy and Biological Engineering; b. School of Electrical and Electronics Engineering, Chongqing University of Technology, Chongqing 40054, China)

This paper reviewed the development and the application of optical biosensor systems based on immobilized aptamers in the past several years, and presented the key technologies for the fabrication of optical aptamer sensors(OTS), involving in the screening of the aptamers, the modification of the surface of the sensor substrates (fiber, electrode, graphene and other materials etc.) and the immobilization of aptamers etc. Also, there enumerated some specific applications of OTS for the detection of biological small molecules, macro-molecules and tumor biomarkers. Finally, the prospects of application areas and development trends of OTS were analyzed.

optical aptamer sensing; medical detection; aptamers; tumor biomarkers

2017-09-20

國家自然科學(xué)基金資助項目(61575035)

姚繼陽(1988—)，男，碩士研究生，主要從事生物醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)及傳感器研究，E-mail：jiyangyao@qq.com。

姚繼陽，劉盛平，李楠，等.光學(xué)適體傳感器在醫(yī)學(xué)檢測中的應(yīng)用研究[J].重慶理工大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué))，2017(12):130-135,139.

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1674-8425(2017)12-0130-06

(責(zé)任編輯劉 舸)