潘小玲，程興，胡傳琛，王建偉，邵慧軍，傅亞明，孔慧梅，陳紅芳

2008年全國第三次死因回顧抽樣調(diào)查報告顯示，腦血管病已成為我國居民第一位死因。而在存活的腦血管病患者中，約有75%患者不同程度地喪失勞動能力，其中重度致殘者約占40%[1]。在腦血管病中，最常見的是缺血性卒中，占60%～80%。目前能顯著改善缺血性卒中預(yù)后的治療是迅速重建梗死區(qū)域血流供應(yīng)，如重組組織型纖溶酶原激活物（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA），但其有嚴(yán)格的使用時間窗，大大限制其臨床應(yīng)用，發(fā)達(dá)國家溶栓監(jiān)測報告顯示溶栓比例為4%～10%，我國溶栓比例更低，為1.9%～2.7%[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）在體外試驗(yàn)及動物實(shí)驗(yàn)中均能促進(jìn)中樞神經(jīng)損傷后神經(jīng)再生[3-6]，國外一些小規(guī)模的臨床試驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了這一作用[7-9]。SSRI類藥物無嚴(yán)格使用時間窗，價格相對較低廉，有成為缺血性卒中常規(guī)治療的潛質(zhì)。本研究旨在觀察帕羅西汀片早期應(yīng)用于中國急性缺血性卒中人群，對其運(yùn)動和認(rèn)知功能恢復(fù)的影響。

表1 兩組患者一般資料比較

1 對象與方法

1.1 研究對象 2012年1月-2014年6月我院神經(jīng)內(nèi)科收治住院的急性缺血性卒中患者，共170例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組及對照組，各85例，因?qū)φ战M中3例患者失訪，最終入組患者為167例，其中治療組（85例）及對照組（82例）。兩組患者性別、年齡、受教育程度、高血壓、糖尿病、血脂、煙酒嗜好、心臟疾病、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分等結(jié)果比較，差異均無顯著性（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的急性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查證實(shí)為急性腦梗死；②發(fā)病1周之內(nèi)，意識清楚能配合檢查；③Fugl Meyer運(yùn)動量表評分（the Fugl Meyer Motor Scale，F(xiàn)MMS）在55分以下和（或）Montreal認(rèn)知評估量表（the Montreal Cognitive Assessment，MoCA）在26分以下[7，10]；④年齡50～80歲。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①NIHSS評分＞20分的嚴(yán)重卒中者；②有失語者；③卒中前有抑郁病史、正在服用抗抑郁、苯二氮類藥物，卒中后初次評定漢密爾頓抑郁量表（the Hamilton Depression Scale，HAMD）評分＞7分者；④經(jīng)溶栓治療者；⑤患者發(fā)病后出現(xiàn)嚴(yán)重院內(nèi)感染、褥瘡、心功能不全等影響神經(jīng)康復(fù)者。

1.2 方法 ①對照組：入院48 h內(nèi)缺血性卒中常規(guī)腦梗死二級預(yù)防及康復(fù)訓(xùn)練。②治療組：（已對摘要進(jìn)行修改）在對照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用鹽酸帕羅西汀片（浙江尖峰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20040533）10 mg/d×1周，之后20 mg/d口服治療，總的治療時間3個月。分別在入組時、入組后半個月、3個月及6個月時，采用FMMS量表、MoCA量表評估入組患者運(yùn)動、認(rèn)知功能損害/恢復(fù)情況；采用HAMD量表評估患者患病后是否合并抑郁狀態(tài)。同時對兩組患者治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的種類、程度分別進(jìn)行記錄。本研究未設(shè)置安慰劑，為開放式隨機(jī)對照研究，整個設(shè)計(jì)方案已通過浙江大學(xué)金華醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，并在研究對象入組時，已取得入組患者或授權(quán)親屬的知情同意。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件包對兩組患者的基線資料及各項(xiàng)量表評估結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的，采用（）表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料不符合正態(tài)分布的，用中位數(shù)和四分位數(shù)表示，兩兩比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)及百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 兩組FMMS量表評分比較 兩組患者入組后半個月FMMS量表評分比較，差異無顯著性（P＞0.05）；3個月、6個月時兩組FMMS量表評分比較，差異有顯著性（P＜0.05）。見表2。

2.2 兩組MoCA量表評分比較 對于MoCA量表評分＜26分者認(rèn)定為存在血管性認(rèn)知受損。對照組中存在認(rèn)知受損的共72例，治療組82例，將兩組中存在認(rèn)知受損的患者進(jìn)行MoCA量表評分比較，結(jié)果提示3個月、6個月時差異有顯著性（P＜0.05）；而入組后半個月時兩組比較，差異無顯著性（P＞0.05）。見表3。

表2 兩組治療后FMMS評分比較

表3 兩組治療后MoCA評分比較（±s）

表3 兩組治療后MoCA評分比較（±s）

注：MoCA：Montreal認(rèn)知評估量表

治療半個月（分） 19.69±3.84 20.89±3.74 0.052隨訪6個月（分） 21.78±3.08 22.98±2.64 0.010

表4 兩組治療后HAMD評分≥8分的患者比較

2.3 兩組HAMD量表評分比較 兩組患者在入組時HAMD評分均＜8分。將治療后兩組中出現(xiàn)HAMD評分≥8分的患者例數(shù)進(jìn)行比較，結(jié)果顯示，兩組在6個月時差異存在顯著性（P＜0.05），而其余時段比較差異無顯著性（P＞0.05）。見表4。

2.4 不良反應(yīng) 治療組9例出現(xiàn)不良反應(yīng)，在服用帕羅西汀初期出現(xiàn)惡心、食欲減退5例次，視物模糊3例次，失眠1例次，程度均較輕，患者可耐受，解釋后無停服現(xiàn)象。

3 討論

如何促進(jìn)卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)一直是神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)，目前認(rèn)為中樞神經(jīng)損傷后的恢復(fù)與神經(jīng)再生和殘留部分的功能重組密切相關(guān)[11]。研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中發(fā)生后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在自身修復(fù)和再生，如側(cè)腦室室管膜下區(qū)、海馬齒狀回等部位的神經(jīng)干細(xì)胞能遷移到梗死部位，出現(xiàn)神經(jīng)再生，新生血管的遷移以及新的神經(jīng)突觸形成等[12-15]。而上述過程的順利進(jìn)行依賴于局部的“和諧微環(huán)境”，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）等神經(jīng)營養(yǎng)因子、神經(jīng)遞質(zhì)及神經(jīng)抑制因子等[16]。在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SSRI類藥物能提高梗死部位BNDF、GNDF等神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)梗死區(qū)域內(nèi)神經(jīng)發(fā)生和血管新生，最終治療組大鼠感覺、運(yùn)動功能的恢復(fù)均明顯優(yōu)于對照組[17]。提示該類藥物確實(shí)有可能通過上調(diào)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放等途徑參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的神經(jīng)再生和功能重組。

SSRI類藥物因其可靠的抗抑郁療效和良好的依從性，被廣泛應(yīng)用于卒中后抑郁的治療。研究者發(fā)現(xiàn)，該類藥物不僅能改善患者的抑郁癥狀，還能促進(jìn)患者的神經(jīng)功能恢復(fù)[18]。最初認(rèn)為其主要是通過抗抑郁作用，改善了患者的痛苦情緒和軀體不適感，增強(qiáng)患者康復(fù)鍛煉的信心和主動性，從而促進(jìn)患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。然而，國外一些小規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn)，其對患者神經(jīng)功能康復(fù)作用可能與其抗抑郁作用無關(guān)[7-9]。國內(nèi)有關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)不多，為觀察SSRI類藥物對缺血性卒中且不伴抑郁的患者神經(jīng)功能康復(fù)是否同樣具有促進(jìn)作用，筆者進(jìn)行了本研究。本研究共選取了167例缺血性卒中患者參與，其中治療組85例，對照組82例。所有研究對象在入組時HAMD評分均＜8分，即所有研究對象均不伴抑郁。研究結(jié)果顯示，在治療前及治療半個月時治療組與對照組FMMS評分及MoCA評分差異均無顯著性（P＞0.05），在治療3個月及治療結(jié)束后3個月兩組FMMS評分及MoCA評分差異存在顯著性（P＜0.05）。這提示帕羅西汀早期應(yīng)用于急性缺血性卒中且不伴抑郁的患者，可以促進(jìn)其運(yùn)動及認(rèn)知功能改善。同時還觀察到，治療結(jié)束后，兩組患者均有出現(xiàn)伴隨抑郁的患者，但治療組中出現(xiàn)抑郁的患者比例低于對照組，兩組比較差異存在顯著性，提示該類藥物可以預(yù)防卒中后抑郁的發(fā)生。這與國外一些小規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果相符。法國Chollet等[7]的研究是一個隨機(jī)、雙盲、對照研究，共納入了113例伴有中至重度偏癱（FMMS評分≤55分）的缺血性卒中且不伴抑郁的患者，其中氟西汀組（20 mg/d）57例，安慰劑組56例，采用氟西汀和安慰劑分別治療3個月后，氟西汀組患者運(yùn)動功能改善顯著優(yōu)于安慰劑組（P＜0.05）。Mikami和Jorge等[8-9]的研究團(tuán)隊(duì)則分別研究了氟西汀及西酞普蘭對缺血性卒中患者的運(yùn)動功能及總體認(rèn)知功能恢復(fù)方面的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該類藥物對患者運(yùn)動功能及認(rèn)知功能都具有積極促進(jìn)作用。

綜上所述，本次研究觀察到帕羅西汀對急性缺血性卒中不伴抑郁的患者運(yùn)動功能及認(rèn)知功能恢復(fù)可能具有促進(jìn)作用。但本研究存在一定的局限性：第一，樣本量較小，且研究中未做到雙盲，為開放式隨機(jī)對照研究；第二，神經(jīng)功能評價僅限于運(yùn)動功能、認(rèn)知功能，未對患者語言功能、獨(dú)立生活能力等方面的評估。但SSRI類藥物在神經(jīng)可塑性方面的積極作用為缺血性卒中的治療提供了新的思路，相信隨著更多、更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步指導(dǎo)和修正其在缺血性卒中患者的使用，SSRI類藥物有望成為缺血性卒中治療的新策略，這勢必大大改善此類患者的生活質(zhì)量，同時減輕其給社會和家庭帶來的經(jīng)濟(jì)壓力。

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