張建平，李亞峰，郭庚

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種嚴重的慢性動脈炎癥性疾病，存在于主動脈、冠狀動脈和腦動脈等中到大血管中，可以引起高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心病）和卒中等多種心腦血管疾病。溶血磷脂酸（lysophosphatidic acid，LPA）以高濃度聚集在富含脂質(zhì)的動脈粥樣硬化斑塊核心中，在AS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。Wolfgang Siess等[1]發(fā)現(xiàn)LPA在動脈粥樣硬化斑塊中的濃度是正常血管的13倍。本文就LPA在AS中的作用進行綜述。

1 溶血磷脂酸概述

LPA（1-?；?2-羥基-3-磷酸甘油）可在低密度脂蛋白輕度氧化期間產(chǎn)生，實際上LPA是氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，OxLDL）的活性部分，表面結合LPA的OxLDL可啟動血小板活化、刺激血管內(nèi)皮細胞纖維化等反應[1]。LPA大量存在于血清中，也有少量存在于血漿中[2]，作為一種具有生物活性的甘油磷脂信使，其在細胞表面與跨膜G蛋白偶聯(lián)受體結合可激活多個信號傳導通路，對血管內(nèi)皮細胞（endothelial cell，EC）、血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）、單核-巨噬細胞、神經(jīng)細胞、免疫細胞、血小板等效應細胞發(fā)揮廣泛的生物學效應，導致一系列病理反應，如血管內(nèi)皮損傷、平滑肌收縮、疼痛、炎癥、AS進展、心腦血管疾病發(fā)作、腫瘤細胞轉移和侵襲等[3]。

EC、VSMC、單核-巨噬細胞、神經(jīng)細胞、免疫細胞、血小板等受到刺激后均可產(chǎn)生LPA，通過內(nèi)分泌、自分泌和旁分泌的方式釋放，活化的血小板是LPA的主要來源，這些細胞均是AS和血栓形成的關鍵因素。

2 溶血磷脂酸的生物合成

LPA作為一種具有生物活性的內(nèi)分泌物，在局部根據(jù)機體需要來合成并在附近發(fā)揮作用。研究表明，LPA可通過多種途徑合成，但最主要的合成途徑有兩種：①自分泌運動因子（autotoxin，ATX）具有溶血磷脂酶D活性，以溶血磷脂酰膽堿為底物催化生成LPA[4]。研究表明血漿LPA水平與血清ATX活性密切相關，口服ATX拮抗劑PF-8380可使LPA濃度在3 h內(nèi)下降達70%[5]。②通過磷脂酶A1或A2將磷脂酸轉化為LPA[6-7]。此外，腸源性LPA也可致LPA水平升高促進AS[8]。

3 溶血磷脂酸在動脈粥樣硬化形成中的作用

3.1 溶血磷脂酸對血管內(nèi)皮細胞的影響 EC的活化是AS形成的最初步驟之一，LPA可激活EC在細胞表面分泌細胞黏附分子（E選擇素、血管細胞黏附分子-1、細胞間黏附分子-1等）、炎性細胞因子[白細胞介素（interleukin，IL）1β、IL-8]以及趨化因子[單核細胞趨化蛋白1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）等]，引起單核細胞遷移和增殖，最終導致AS的形成[9]。LPA還能上調(diào)EC中的低氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表達，HIF-1α能促進趨化因子表達和單核細胞黏附從而導致AS的進展[9]。

血管新生是通過EC的增殖和遷移從原血管上生成新的血管。斑塊內(nèi)血管新生與斑塊生長和不穩(wěn)定性有關[10]。有研究發(fā)現(xiàn)LPA能下調(diào)內(nèi)皮細胞CD36，減弱血小板反應蛋白對血管新生的抑制作用，促進血管新生[11]。LPA還可破壞血管內(nèi)皮屏障功能，增加EC的通透性[12]。

LPA的降解受磷酸酯磷酸酶（lipid phosphate phosphatase，LPP）催化，LPP家族包含LPP1、LPP2和LPP3三種酶，分別由PLPP1、PLPP2和PLPP3三種基因編碼[13]。LPP3對血流動力學敏感，當局部血流出現(xiàn)緩慢擾流時（如AS斑塊的下游部分），此處EC的LPP3含量較斑塊上游部分明顯下降，人主動脈內(nèi)皮LPP3含量下降與冠心病風險相關[14]。抑制LPP3可促進內(nèi)皮細胞分泌IL-6、IL-8等炎性因子和MCP-1趨化因子吸引白細胞黏附到EC上，并且抑制LPP3可導致血管內(nèi)皮通透性增加，刺激VSMC增殖，可見LPP3在抗炎、維持血管內(nèi)皮完整性及預防AS方面發(fā)揮著重要作用[15]。有學者也證實了通過增加LPP3的表達可抑制AS進展[16]。

綜上所述，LPA可通過多種途徑對EC發(fā)揮生物學效應促進AS進展。

3.2 溶血磷脂酸對血管平滑肌細胞的影響VSMC是AS的主要細胞類型之一，在加速進展的AS病變中可發(fā)現(xiàn)VSMC凋亡，同時在AS進展期的斑塊中有VSMC聚集[17]。LPA可引起VSMC表型的去分化，誘導VSMC由收縮表型向促炎表型（合成表型）轉化，而促炎表型更具有增殖和遷移特性[18]，VSMC的增殖和遷移可引起新生血管內(nèi)膜形成導致血管再狹窄和AS[19-20]，LPA促進VSMC轉化成促炎表型可釋放炎性因子和趨化因子（IL-6、MCP-1等），炎性因子加重血管炎癥反應，趨化因子誘導單核細胞和T淋巴細胞遷移到血管內(nèi)膜促進AS進展[21]。VSMC的表型調(diào)節(jié)可分為早期（數(shù)小時內(nèi)）和晚期（數(shù)天內(nèi)），早期階段與LPA的刺激無關[22]。

LPA能明顯促進VSMC分泌組織因子和誘導血小板聚集，從而促進血栓形成[2]。

3.3 溶血磷脂酸對單核細胞/巨噬細胞的影響單核細胞遷移到血管內(nèi)皮下也是AS的最初步驟之一。LPA促進單核細胞遷移并導致內(nèi)皮下泡沫細胞和斑塊形成，其相關機制為LPA通過誘導內(nèi)皮細胞分泌趨化因子配體1和穿透素-3來促進單核細胞遷移，LPA還能誘導內(nèi)皮細胞分泌IL-8和MCP-1，間接激活單核細胞的細胞因子受體，加重AS[10]。LPA還可促進單核細胞產(chǎn)生活性氧中間體影響炎癥過程，并調(diào)節(jié)單核細胞分別在其活化的早期階段釋放花生四烯酸和在AS的亞臨床階段釋放前列腺素E2促進AS的進展[2]。LPA能降低單核細胞衍生細胞從血管壁移出的能力，促進單核細胞在血管壁滯留和內(nèi)皮下泡沫細胞形成，LPA還能引起單核細胞內(nèi)中性脂質(zhì)聚集[23]。

LPA能刺激單核細胞轉化為巨噬細胞[24]。研究表明脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）能誘導巨噬細胞吞噬OxLDL形成泡沫細胞，LPA可增強此反應，CD14、Toll樣受體4是巨噬細胞攝取oxLDL的關鍵介質(zhì)，LPA和LPS均促進巨噬細胞中CD14等介質(zhì)的表達，清道夫受體A是CD14的下游信號介質(zhì)，因此LPA/LPSCD14-清道夫受體A軸通過促進泡沫細胞的形成加重AS[25-26]。LPA還可通過激活磷脂酰肌醇三激酶使巨噬細胞免于凋亡，從而吞噬oxLDL形成泡沫細胞[17]。LPA能誘導巨噬細胞分泌IL-1β促進EC產(chǎn)生黏附分子（細胞間黏附分子-1、內(nèi)皮細胞黏附分子-1等）和增強生長因子誘導的VSMC增殖，加重AS[2]。

為尋找干預AS進展的潛在靶點，很多研究探討了LPA對單核-巨噬細胞在AS進展中的效應機制，有研究發(fā)現(xiàn)LPA能促進單核-巨噬細胞中促炎因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的分泌，TNF-α可促進AS并引起VSMC凋亡。LPA通過上調(diào)單核-巨噬細胞中Toll樣受體4的表達，提高參與體內(nèi)多種免疫反應的細胞核因子的活性及增加TNF-α的分泌，參與AS發(fā)展進程[27]。

研究致AS的相關信號通路，以發(fā)現(xiàn)可抑制AS的潛在藥物。已知哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信號通路能促進血管壁泡沫細胞形成，抑制泡沫細胞排出，在心腦血管疾病發(fā)病中起重要作用，這與LPA的促AS作用一致。mTOR抑制劑雷帕霉素通過mTOR信號通路，抑制mTOR的活性和表達，降低LPA誘導的TNF-α等促炎因子的表達，同時升高可抑制AS的去乙?；?等因子的表達，通過正反兩方面路徑發(fā)揮抗AS作用，這為研究抗AS的潛在藥物提供了參考[28]。

總之，LPA參與炎性細胞因子釋放、單核細胞吸引和黏附、內(nèi)皮細胞異常行為、內(nèi)皮通透性改變、LDL攝取形成斑塊等，通過各種病理生理途徑影響AS發(fā)展和斑塊形成[29]。

3.4 溶血磷脂酸對成纖維細胞和樹突狀細胞的影響 血管外膜成纖維細胞的過度增殖和遷移在AS和血管再狹窄中起重要作用。因此，LPA誘導成纖維細胞的增殖和遷移可能促進AS進展[2]。

研究發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞是一種單核細胞衍生細胞，LPA對樹突狀細胞的影響取決于細胞的成熟狀態(tài)，LPA促進樹突狀細胞成熟并募集未成熟的樹突狀細胞到血管內(nèi)皮下，可能促進AS進展[30]。

3.5 溶血磷脂酸對T淋巴細胞和血小板的影響 LPA促進淋巴細胞增殖、遷移和IL-2的分泌，抑制T淋巴細胞凋亡，并引起淋巴細胞分泌致AS細胞因子[10]。LPA誘導T淋巴細胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶可能導致斑塊不穩(wěn)定，促進斑塊破裂，引發(fā)血栓形成[2]。LPA可調(diào)節(jié)淋巴細胞外滲，促進淋巴細胞侵襲并分泌炎性細胞因子，這些效應均可能導致AS[31-32]。

LPA促進血小板活化、形態(tài)改變以及聚集，活化的血小板反過來促進LPA生成，LPA和血小板之間呈現(xiàn)正反饋效應。由于LPA對免疫/血細胞反應的影響，引起的一系列反應均可促進AS進展[29]。研究表明在斑塊侵蝕或破裂后，在富含脂質(zhì)的斑塊核心中LPA的暴露或在血小板活化部位LPA的產(chǎn)生均可能引發(fā)血小板聚集，促進急性血栓形成，而LPA誘導血小板的聚集可被LPA受體拮抗劑抑制[33]。

總之，動脈粥樣硬化性疾病有很高的發(fā)病率和致死率，而LPA與AS之間的關系錯綜復雜，發(fā)病機制尚不完全明確。通過深入研究LPA與AS的關系及LPA發(fā)揮生物學效應的相關信號通路，可為防治動脈粥樣硬化性疾病探尋新的途徑和治療選擇。