崔淑慧，陳寧，何俐

偏頭痛是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球有14.7%的成年人患有偏頭痛，美國(guó)成年人偏頭痛1年患病率為10.6%[1]。中國(guó)大陸地區(qū)成年人偏頭痛1年患病率為9.3%[2]。偏頭痛大多起病于青春期，患病高峰為35～45歲，對(duì)患者的工作、家庭和社會(huì)生活造成很大的影響[1]。偏頭痛已被世界衛(wèi)生組織列為20項(xiàng)主要導(dǎo)致健康壽命損失年增加的疾病之一[3]。除此之外，現(xiàn)有證據(jù)顯示，偏頭痛[尤其是有先兆偏頭痛（migraine with aura，MWA）]可能增加缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而卒中是神經(jīng)系統(tǒng)疾病中最嚴(yán)重的疾病之一，2010年全球有3300萬(wàn)人患卒中，590萬(wàn)人死于卒中，造成約1億的傷殘調(diào)整生命年損失[4]。其中缺血性卒中是最常見(jiàn)類型，約占所有卒中的2/3[5]。

因此，除了偏頭痛本身所導(dǎo)致的疾病負(fù)擔(dān)以外，由它帶來(lái)的潛在腦缺血風(fēng)險(xiǎn)也應(yīng)該引起醫(yī)學(xué)研究者的足夠重視，針對(duì)偏頭痛這種可干預(yù)性卒中危險(xiǎn)因素，采取有效的防治措施，有可能減少顱內(nèi)缺血和卒中等嚴(yán)重事件的發(fā)生。然而，目前聯(lián)系偏頭痛與腦缺血性疾病的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，也缺乏可靠的臨床防治證據(jù)。本文梳理了近年來(lái)偏頭痛增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和遺傳學(xué)的證據(jù)，以及目前涉及的可能的主要病理生理機(jī)制，做以下綜述。

1 流行病學(xué)證據(jù)

最初于1975年，一項(xiàng)有關(guān)青年女性卒中預(yù)防的回顧性病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加，但不排除口服避孕藥及其他因素所致偏倚的可能[6]。隨后，3個(gè)納入多項(xiàng)觀察性研究的meta分析顯示偏頭痛患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)約是正常對(duì)照的2倍[7-9]。其中兩個(gè)meta分析發(fā)現(xiàn)這種關(guān)系僅限于MWA，MWA是獨(dú)立于其他傳統(tǒng)血管性危險(xiǎn)因素的卒中危險(xiǎn)因素[8-9]。相較于正常女性，合并吸煙、使用口服避孕藥、年輕的可能視覺(jué)先兆偏頭痛女性患者發(fā)生卒中的概率增加10倍[10]，且偏頭痛發(fā)作頻率＞12次/年的患者發(fā)生卒中的概率增加1.7倍[10]。Tobias Kurth等[11]對(duì)女性健康研究中27 840例參與者進(jìn)行平均10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)偏頭痛增加缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)主要存在于近幾年內(nèi)有活動(dòng)性MWA發(fā)作的女性患者中。

Lantz M等[12]發(fā)現(xiàn)相較于無(wú)偏頭痛的卒中患者，偏頭痛患者卒中的發(fā)病年齡更早（平均年齡70.9歲vs平均年齡63.4歲，P=0.007），其中，38.9%偏頭痛患者發(fā)生卒中時(shí)＜60歲。Linxin Li等[13]對(duì)牛津血管研究（Oxford Vascular Study，OXVASC）中缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）患者進(jìn)行橫斷面分析，結(jié)果顯示隱源性卒中/TIA患者與偏頭痛的聯(lián)系更緊密[比值比（odd ratio，OR）1.73，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.38～2.16，P＜0.0001]，且這種聯(lián)系獨(dú)立于年齡、性別、高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素；其中，隱源性卒中/TIA患者有偏頭痛病史的概率是心源性栓塞性卒中患者的2倍。與此結(jié)論不一致的是來(lái)自社社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)（Atherosclerosis Risk in Communities，ARIC）的前瞻性研究，該研究發(fā)現(xiàn)在中老年人群中，視覺(jué)先兆偏頭痛患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）1.67，95%CI1.1～2.4，P=0.014]，主要是增加心源性卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR3.7，95%CI1.6～8.7，P=0.003）[14]。OXVASC與ARIC研究之間結(jié)果的分歧，可能是ARIC中并未涉及隱源性缺血性卒中或TIA，且二者的研究方法與研究人群年齡也不同。

現(xiàn)有的流行病學(xué)研究已證實(shí)偏頭痛增加缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。然而，關(guān)于偏頭痛亞型、頭痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、疼痛位置以及性質(zhì)等偏頭痛臨床特征與缺血性卒中之間存在何種關(guān)系的研究較少，還沒(méi)有較為一致的結(jié)論[13-16]。

2 神經(jīng)影像學(xué)證據(jù)

2.1 亞臨床腦梗死灶 Mark C Kruit等[17]對(duì)偏頭痛腦部異常及流行病學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分析（Cerebral Abnormalities in Migraine，an Epidemiological Risk Analysis 1，CAMERA-1）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常人群，偏頭痛患者整體的亞臨床腦梗死灶患病率并沒(méi)有增加，但發(fā)生后循環(huán)供血區(qū)亞臨床腦梗死灶的概率增加（OR7.1，95%CI0.9～55，P＜0.05），尤其是在小腦（主要位于小腦深部動(dòng)脈邊界區(qū)域）[18]，且在發(fā)作頻率高（≥1次/月）的MWA患者中這一風(fēng)險(xiǎn)更加突出（OR15.8，95%CI1.8～140，Ptrend＜0.005）[17]。Palm-Meinders IH等[19]對(duì)這一隊(duì)列人群進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)9年的隨訪（CAMERA-2），發(fā)現(xiàn)這些病灶并不隨病程消失，并且在5%的偏頭痛患者中發(fā)現(xiàn)了新的后循環(huán)腦梗死樣病灶。

在類似的流行病學(xué)研究中，Tobias Kurth等[20]發(fā)現(xiàn)MWA患者亞臨床腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)較無(wú)頭痛人群增加3.4倍，梗死灶主要位于腦干和小腦以外。Teshamae Monteith等[21]對(duì)參與北曼哈頓家族研究的＞55歲人群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者，尤其是無(wú)先兆偏頭痛（migraine without aura，MWoA），亞臨床腦梗死發(fā)生的概率約是非偏頭痛人群的2倍，且獨(dú)立于傳統(tǒng)腦血管危險(xiǎn)因素。

2.2 腦白質(zhì)高信號(hào) 多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensity，WMH）常預(yù)示著卒中、癡呆及死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加[22-23]。1988年Laurence J. Soges等[24]首次將偏頭痛與WMH聯(lián)系在一起，發(fā)現(xiàn)46%的偏頭痛患者存在腦室周圍高信號(hào)。CAMERA-1橫斷面研究顯示偏頭痛與腦室周圍腦白質(zhì)損傷無(wú)關(guān)（P=0.60），但女性偏頭痛患者發(fā)生深部腦白質(zhì)損傷高負(fù)荷的概率增加（OR2.1，95%CI1.0～4.1），且隨頭痛頻率增加而增加（OR2.6，95%CI1.2～5.7，Ptrend=0.008），這與使用曲坦類藥物或其他血管危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)[17]。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)女性偏頭痛患者深部WMH有進(jìn)展，尤其是在MWoA患者中，但與小腦幕上WMH進(jìn)展無(wú)關(guān)，同時(shí)這些損傷進(jìn)展與偏頭痛頻率、嚴(yán)重程度、治療也無(wú)關(guān)[19]。

Tobias Kurth等[20]對(duì)以法國(guó)人群為基礎(chǔ)的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，深部WMH與MWA的相關(guān)性（OR12.4，95%CI1.6～99.4，Ptrend=0.005）強(qiáng)于MWoA（OR1.6，95%CI0.9～2.7，Ptrend=0.11）。Asma Bashir等[25]對(duì)包括Mark C Kruit等[17]與Tobias Kurth等[20]研究在內(nèi)的有關(guān)腦白質(zhì)異常與偏頭痛的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析也發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)異常與MWA有關(guān)（OR1.68，95%CI1.07～2.65，P=0.03），而與MWoA無(wú)關(guān)（OR1.34，95%CI0.96～1.87，P=0.08）。

近幾年對(duì)于偏頭痛與腦結(jié)構(gòu)異常的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，這些病灶的血管性來(lái)源及病理生理機(jī)制未被確定，特別是不清楚這些病灶存在的意義及是否需要采用特殊治療或預(yù)防措施。

3 遺傳學(xué)證據(jù)

單基因遺傳性疾病雖然很罕見(jiàn)，但是可以幫人們認(rèn)識(shí)常見(jiàn)的多基因或多影響因素疾病的病理生理機(jī)制。

線粒體腦病伴乳酸中度及卒中樣發(fā)作是主要發(fā)生在兒童和年輕人中的母系遺傳病，由線粒體基因組突變所致，70%患者有偏頭痛發(fā)作，可單獨(dú)發(fā)作或者伴隨癲癇和（或）缺血性卒中后神經(jīng)功能異常[26]。

伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈疾病與視網(wǎng)膜血管和腦白質(zhì)病變是中年人群發(fā)作的單基因遺傳性腦血管疾病，分別由編碼平滑肌細(xì)胞上跨膜受體的NOTCH3基因和編碼DNA特殊的核酸外切酶（在氧化應(yīng)激的情況下修復(fù)DNA）的TREX1基因突變所致，共同的臨床表現(xiàn)為大多數(shù)患者不僅有偏頭痛或偏頭痛樣頭痛表型，還有小范圍腦梗死[26]。

這些單基因遺傳性疾病說(shuō)明血管功能障礙共同存在于偏頭痛與卒中，血管順應(yīng)性、血管活性的改變及神經(jīng)血管單位的異常是聯(lián)系偏頭痛和卒中的可能機(jī)制，醫(yī)學(xué)研究者可以猜測(cè)偏頭痛和缺血性卒中可能是同一致病機(jī)制下累及血管和神經(jīng)系統(tǒng)的連續(xù)病程中的不同表現(xiàn)形式，但需說(shuō)明的是，這些都是單基因疾病，不能一味地套用于多基因或多因素疾病。

研究發(fā)現(xiàn)有共同影響偏頭痛（尤其MWoA）和缺血性卒中的基因（例如12號(hào)染色體上的CUX2、SH2B3、ATXN2等），相較于MWA，MWoA與大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中和心源性栓塞性卒中之間有更多的重疊基因，這將有助于研究二者相互聯(lián)系可能的病理生理機(jī)制[27]。

4 偏頭痛增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制

流行病學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)及遺傳學(xué)證據(jù)均提示偏頭痛與缺血性卒中存在相關(guān)性，但是其病理生理機(jī)制尚不清楚。已有研究者提出多種可能的機(jī)制，包括藥物、生活方式及情緒間接作用外界因素影響，血液學(xué)異常，皮層擴(kuò)散抑制（cortical spreading depression，CSD）等[26]。這些機(jī)制并非相互排斥，而可能是在不同患者中具有不同解釋，或者在同一患者中多種機(jī)制相互共同作用致病。

4.1 偏頭痛藥物 曲坦類和麥角胺類藥物可收縮血管，但流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示偏頭痛患者使用曲坦類藥物并不增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)[28]。也有其他研究者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)過(guò)度使用曲坦類藥物增加缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但過(guò)度使用麥角胺類藥物可增加心腦血管事件發(fā)生概率（OR2.55，95%CI1.22～5.36），尤其是同時(shí)使用治療心腦血管疾病藥物的患者（OR8.52，95%CI2.57～28.2）[26，29]，但也有研究結(jié)果與其不一致[30]。麥角胺類藥物不是臨床常用藥，且偏頭痛和卒中之間的聯(lián)系主要發(fā)生在MWA，但這些治療偏頭痛的藥物用于所有的偏頭痛患者，與先兆狀態(tài)無(wú)關(guān)[26]。因此，偏頭痛藥物尚不能完全解釋偏頭痛增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的原因。

4.2 生活方式

4.2.1 肥胖 原發(fā)性頭痛在肥胖患者中非常常見(jiàn)，身體質(zhì)量指數(shù)（body-mass index，BMI）＞26 kg/m2的肥胖者偏頭痛患病率（66.2%）為同齡正常體重者組（18.5%）的3倍[31-32]。Marcelo E. Bigal等[33]發(fā)現(xiàn)雖然偏頭痛患病率與BMI無(wú)關(guān)，但頭痛的嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率隨BMI增加而增加。聯(lián)系偏頭痛與肥胖的病理生理機(jī)制，目前有炎癥介質(zhì)及交感功能失調(diào)介導(dǎo)的生化機(jī)制，與焦慮及抑郁障礙有關(guān)的心理機(jī)制，與睡眠異常及飲食習(xí)慣等有關(guān)的行為學(xué)機(jī)制等[31]。同時(shí)，肥胖是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Pasquale Strazzullo等[34]發(fā)現(xiàn)肥胖（西方人群BMI≥30 kg/m2，東方人群BMI≥27.5 kg/m2）增加缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)（合并相對(duì)危險(xiǎn)度1.64，95%CI1.36～1.99，P＜0.0001），二者呈線性關(guān)系[35]。

4.2.2 飲酒 公元時(shí)期Celsus曾提到喝葡萄酒可引起頭痛，隨后許多回顧性研究發(fā)現(xiàn)酒精是偏頭痛的誘發(fā)因素，且與偏頭痛類型無(wú)關(guān)。飲酒誘發(fā)偏頭痛可能的機(jī)制為酒精本身引起頭痛，同時(shí)酒精性飲料中一些成分可加強(qiáng)這一機(jī)制（如組胺），但誘發(fā)偏頭痛酒的劑量、種類等尚不明確[36]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)飲酒與偏頭痛之間沒(méi)有關(guān)系[37]，甚至有研究顯示隨飲酒量的增多，偏頭痛和非偏頭痛性頭痛的患病率明顯下降，偏頭痛發(fā)作的頻率與飲酒頻率相反[38]。

適量飲酒具有心腦血管保護(hù)作用，輕度至中度飲酒與高密度脂蛋白膽固醇升高、血小板聚集減少等有關(guān)，適度少量飲酒可降低卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但重度飲酒可造成高血壓、高凝狀態(tài)、腦血流減少，增加卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[39-41]。

4.3 內(nèi)皮功能障礙和凝血異常 偏頭痛與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。研究者發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作期與發(fā)作間期內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物增加[42]。內(nèi)皮素是由內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放的血管活性物質(zhì)，在動(dòng)物模型中，內(nèi)皮素-1經(jīng)常用于誘發(fā)腦組織擴(kuò)散抑制與小范圍缺血及壞死。偏頭痛發(fā)作期間血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮素-1增加，無(wú)偏頭痛病史卒中患者在發(fā)生卒中后72 h內(nèi)血漿中內(nèi)皮素-1和內(nèi)皮素-3濃度增加。內(nèi)皮素可能是其他血管炎癥物質(zhì)造成血管內(nèi)皮損傷的產(chǎn)物，或偏頭痛血管調(diào)節(jié)功能障礙所致，它可以直接造成血管內(nèi)皮損傷。

有研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛發(fā)作間期C反應(yīng)蛋白、組織型纖溶酶原激活物抗原濃度增加，亞硝酸鹽濃度降低，說(shuō)明偏頭痛患者血栓形成及血管炎癥增加、纖溶減少[42]。血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）可以激活血小板導(dǎo)致血小板聚集，偏頭痛患者VWF的濃度增加，有卒中病史的偏頭痛患者VWF更高[43]。最近一項(xiàng)包含1456例有靜脈血栓病史或家族史的女性參與者的研究表明Ⅴ因子突變基因Leiden或Ⅱ因子突變基因G2021OA攜帶者發(fā)生MWA的風(fēng)險(xiǎn)增加，更加說(shuō)明血栓形成和偏頭痛有關(guān)[44]。

這些數(shù)據(jù)說(shuō)明血管炎性物質(zhì)可通過(guò)血管內(nèi)皮損傷、組織壞死、血小板聚集等途徑增加偏頭痛患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)，但是目前對(duì)此機(jī)制的闡釋仍不清楚。

4.4 皮層擴(kuò)散抑制 CSD是指神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞強(qiáng)烈地去極化并以2～4 mm/min的速度沿著皮層向鄰近區(qū)域緩慢傳播，從而導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)抑制的神經(jīng)生理學(xué)現(xiàn)象[45]。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和間接的臨床證據(jù)提示CSD可能為偏頭痛先兆的生理學(xué)基礎(chǔ)，可激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，誘發(fā)并維持頭痛。

磁共振成像研究自發(fā)視覺(jué)偏頭痛先兆時(shí)顯示多個(gè)皮層區(qū)域被激活[46]。功能性磁共振成像研究偏頭痛視覺(jué)先兆過(guò)程中功能事件時(shí)發(fā)現(xiàn)，在紋狀體外皮層血氧水平依賴性信號(hào)增加，隨后沿著鄰近枕葉皮層以平均（3.5±1.1）mm/min的速度像皮層擴(kuò)散抑制波一樣擴(kuò)散[47]。

研究提示CSD并非僅存在于MWA中，Roger P. Woods等[48]使用正電子發(fā)射斷層掃描成像觀察到一位女性偏頭痛患者M(jìn)WoA發(fā)作時(shí)有從雙側(cè)枕葉開(kāi)始逐漸向顳葉頂葉擴(kuò)散的血流低灌注。研究者發(fā)現(xiàn)視覺(jué)先兆可在發(fā)生過(guò)程中消失幾分鐘，說(shuō)明先兆可以在臨床上無(wú)癥狀[49]。大多數(shù)灰質(zhì)可以產(chǎn)生CSD而且無(wú)臨床癥狀，因此MWoA也可能發(fā)生CSD，只是在臨床上表現(xiàn)為沉默的擴(kuò)散去極化[50]。

在缺血性卒中患者中同樣發(fā)現(xiàn)了CSD的存在。研究發(fā)現(xiàn)梗死區(qū)域周邊存在CSD，CSD的發(fā)生頻率以及持續(xù)時(shí)間與梗死灶的大小有關(guān)，持續(xù)地?cái)U(kuò)散性抑制（spreading depression，SD）可造成繼發(fā)性缺血損傷范圍的擴(kuò)大[51-52]。缺血性卒中觀察到的SD與偏頭痛時(shí)產(chǎn)生的SD特征相似，這是聯(lián)系偏頭痛與缺血性卒中的可能機(jī)制。然而，缺血性卒中產(chǎn)生的SD數(shù)目較多，而偏頭痛發(fā)作時(shí)產(chǎn)生單一的SD，目前尚不明確CSD如何將缺血性卒中與偏頭痛聯(lián)系在一起。

綜上所述，流行病學(xué)研究已證實(shí)了偏頭痛可增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，MWA是獨(dú)立的卒中危險(xiǎn)因素。神經(jīng)影像學(xué)及遺傳學(xué)證據(jù)也提示偏頭痛與缺血性卒中之間存在相關(guān)性，但具體因果關(guān)系及其病理生理機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究明確，并為在偏頭痛患者中有效預(yù)防缺血性卒中提供更多的證據(jù)。