徐曉彤，馬寧

經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）是一種無創(chuàng)的超聲檢查技術(shù)，可以對腦血流動力學進行實時監(jiān)測。自1982年Rune Aaslid[1]及其同事將其應(yīng)用于臨床以來，TCD的應(yīng)用領(lǐng)域不斷拓展，從最初的腦動脈狹窄診斷、腦血管痙攣監(jiān)測、腦血管畸形的血流動力學評估，到卵圓孔未閉篩查、顱內(nèi)壓監(jiān)測，再到輔助無癥狀頸內(nèi)動脈狹窄治療決策的選擇及血管再通的治療，甚至開始嘗試對靜脈系統(tǒng)疾病進行診斷與篩查、研究認知損害相關(guān)的血流變化機制等?？傊琓CD已廣泛應(yīng)用于臨床各相關(guān)科室，尤其是在神經(jīng)介入領(lǐng)域有著重要的作用?，F(xiàn)將當前TCD在神經(jīng)介入臨床中的部分應(yīng)用做一概述。

1 顱內(nèi)動脈瘤術(shù)后腦血管痙攣監(jiān)測

顱內(nèi)動脈瘤破裂后導致的蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是神經(jīng)科急重癥之一。在SAH后常發(fā)生腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS），CVS是加重病情、導致死亡風險增加的主要原因之一，發(fā)生率為30%～70%[2]。顱內(nèi)動脈瘤術(shù)后患者CVS通常在SAH后3～14 d內(nèi)出現(xiàn)[3]。CVS可引起多種癥狀，14%～40%可導致神經(jīng)功能障礙，及時診斷和治療有助于改善患者預(yù)后、降低死亡風險[4-5]。由于SAH患者通常會合并癥狀類似的其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如再出血、腦積水、代謝紊亂、癲癇等，因此，僅根據(jù)臨床癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)查體很難診斷與監(jiān)測CVS。既往CVS的診斷主要依賴于腦數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）[6]，但DSA是有創(chuàng)的檢查手段，且不能用于實時監(jiān)測。而TCD具有許多優(yōu)點，如無創(chuàng)、可重復性，可實時反映腦血流動力學變化等[7]。因此，目前TCD已成為檢測CVS的主要方法之一，通過測量大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）的血流速度診斷CVS[8]。輕度、中度和重度CVS時，TCD檢測到的MCA平均血流速度分別為120～140 cm/s、140～200 cm/s和＞200 cm/s[9]。此外，CVS指數(shù)（即Lindegard指數(shù)，是指MCA的平均血流速度與頸內(nèi)動脈顱外段的平均血流速度之比）＞3也是CVS的診斷標準之一。約翰霍普金斯大學醫(yī)學院的研究提示，TCD在CVS檢測中的敏感度為73%，特異度為70%[10]。TCD監(jiān)測提示MCA血流速度持續(xù)升高被認為是診斷CVS的重要標準之一，對指導術(shù)后治療具有重要的臨床價值，此時應(yīng)進行積極有效的干預(yù)，調(diào)整治療方案，避免嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。

2 無癥狀頸動脈狹窄患者的微栓子監(jiān)測

1990年，M P Spencer等[11]在頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)（carotid endarterectomy，CEA）中監(jiān)測時發(fā)現(xiàn)，血流中通過的血小板或血栓碎片等固體顆粒能夠被TCD檢測到，即微栓子信號（microembolic signal，MES）。目前臨床應(yīng)用微栓子監(jiān)測鑒別卒中發(fā)生機制，輔助治療決策的制定。

在20世紀八九十年代，CEA是無癥狀頸動脈狹窄的常規(guī)治療方法。3項具有里程碑意義的隨機對照試驗結(jié)果也證實了CEA相比最佳藥物治療（best medical treatment，BMT），5年卒中風險降低50%[12-14]。自21世紀初開始，由于新藥不斷研發(fā)及預(yù)防措施的改進（如戒煙、他汀類藥物治療等），無癥狀頸動脈狹窄患者的腦血管事件年卒中率顯著下降[15]。因此，對無癥狀頸動脈狹窄實施CEA或頸動脈支架置入術(shù)（carotid artery stenting，CAS）已不再是最佳的治療手段。同樣，只考慮BMT而拒絕任何預(yù)防性CEA、CAS手術(shù)也不是科學的治療決策[16-17]。因此，在過去幾年里，有很多研究旨在尋找能夠預(yù)測未來卒中再發(fā)風險的指標，以識別無癥狀頸動脈狹窄的高風險患者，從而對其進行預(yù)防性介入手術(shù)治療以避免卒中事件的發(fā)生。眾所周知，卒中首次發(fā)作多源于無癥狀頸動脈狹窄的血栓栓塞，而TCD微栓子監(jiān)測可以識別栓子是來源于心臟還是同側(cè)頸內(nèi)動脈，因此，TCD成為識別無癥狀頸動脈狹窄高?；颊叩囊粋€檢測手段。J. David Spence等[15]在2005年最先報道，若無癥狀頸內(nèi)動脈狹窄患者TCD檢測到微栓子數(shù)目每小時＞2個，則一年內(nèi)發(fā)生同側(cè)卒中的風險是未檢測到微栓子患者的15倍（15.6%vs1.0%，P＜0.0001）。2010年一項國際多中心前瞻性觀察性研究——無癥狀頸動脈狹窄栓子研究（Asymptomatic Carotid Emboli Study，ACES）也得出了類似的結(jié)論，該研究共納入467例無癥狀頸動脈狹窄患者，分別在基線、6個月、12個月及18個月時行TCD檢查，結(jié)果顯示：在基線約16.5%（77/467）的患者有MES；凡監(jiān)測到MES的患者2年內(nèi)發(fā)生同側(cè)卒中的風險是沒有MES患者的5.5倍（風險比5.57，95%可信區(qū)間1.61～19.32，P=0.007）；有MES的患者2年發(fā)生同側(cè)卒中的絕對風險是3.62%，而在沒有監(jiān)測到MES的患者此比例只有0.7%[18]。后續(xù)一些研究也指出，TCD監(jiān)測到MES提示頸動脈斑塊不穩(wěn)定或者斑塊表面有血栓附著[19]?？傊?，近年來一系列研究表明TCD微栓子監(jiān)測是目前識別高風險無癥狀頸動脈狹窄患者的最有效手段[20-21]。

2010年J. David Spence等[22]在其研究中對468例無癥狀頸動脈狹窄患者實施強化藥物治療后，通過TCD監(jiān)測到的微栓子數(shù)目顯著減少（治療前后MES：12.6%vs3.7%；P＜0.001），且相關(guān)的心血管復合事件也顯著降低（治療前后心血管事件：17.6%vs5.6%；P＜0.001）。如果無癥狀頸動脈狹窄患者TCD監(jiān)測檢測到MES，或者計算機斷層掃描/磁共振成像顯示有無癥狀腦梗死灶、灌注影像提示腦血流儲備降低、規(guī)范藥物治療無效、超聲提示低或無回聲區(qū)≥8 mm2且沒有可視纖維帽、磁共振成像發(fā)現(xiàn)斑塊內(nèi)出血等，那么患者發(fā)生同側(cè)卒中的風險較大，需考慮進行預(yù)防性CEA或CAS手術(shù)[18，23]。2017年歐洲血管外科學會指南建議對狹窄程度在60%～99%的無癥狀頸動脈狹窄患者行CEA（證據(jù)級別：Ⅱa類；推薦強度：B級）或CAS（證據(jù)級別：Ⅱb類；推薦強度：B級）干預(yù)前，應(yīng)確定患者的預(yù)期壽命超過5年、圍手術(shù)期卒中或死亡率＜3%，且具有一種或多種與同側(cè)卒中風險增加相關(guān)的影像學特征，可行TCD栓子監(jiān)測以明確手術(shù)指征[24]。

3 圍手術(shù)期應(yīng)用

3.1 術(shù)中栓子監(jiān)測 CEA及CAS術(shù)中能檢測到MES，文獻報道術(shù)中發(fā)現(xiàn)MES與術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及圍手術(shù)期卒中事件相關(guān)，因此越來越多的術(shù)者在CAS術(shù)中應(yīng)用腦保護裝置，術(shù)中應(yīng)用TCD監(jiān)測有助于評價腦保護裝置釋放后的保護功效[25]。球囊后擴張所致的較大的固體、氣體栓子脫落與不良預(yù)后有關(guān)[26]。在CAS術(shù)中，除了可能會導致不良事件的固體栓子和較大的氣體栓子外，栓子雨、心臟驟停、血壓下降等均與圍手術(shù)期的不良事件有關(guān)，TCD可以監(jiān)測這些情況，從而判斷不良事件的發(fā)生機制，預(yù)測不良事件風險并及早采取措施[27]。

3.2 缺血性事件（血栓形成、再閉塞）監(jiān)測 顱內(nèi)動脈瘤應(yīng)用彈簧圈填塞治療的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為3.7%～6.8%，其中由血栓栓塞事件導致的可逆或永久性神經(jīng)功能損傷發(fā)生率為2.4%～5.2%，圍手術(shù)期的TCD監(jiān)測有助于發(fā)現(xiàn)該并發(fā)癥[28]。造成血栓栓塞事件最主要的原因是填塞動脈瘤時使用的材料內(nèi)急性血栓形成，因此，及時發(fā)現(xiàn)彈簧圈與血管界面間形成的血栓并給予妥善處理可以避免卒中事件的發(fā)生。動脈內(nèi)給予低劑量阿昔單抗等藥物可迅速溶解彈簧圈填塞時形成的急性血栓，術(shù)中給予患者全身肝素化也可以減少栓塞事件的發(fā)生[29-30]，口服阿司匹林也是減少血栓栓塞事件的一種有效預(yù)防手段[31]。

行CAS的患者術(shù)后缺血性卒中事件的發(fā)生與球囊擴張及支架置入損傷動脈內(nèi)膜導致血栓形成有關(guān)，如果術(shù)后神經(jīng)功能惡化需即刻行TCD檢查，評估是否存在頸動脈再閉塞。如果TCD提示局部血流速度過快或不能探及，且同側(cè)MCA血流緩慢，則考慮頸動脈可能存在大部或完全閉塞，需要立即進行DSA探查以明確是否有急性、亞急性血栓形成。

3.3 出血性事件監(jiān)測 腦出血是CEA和CAS術(shù)后罕見但嚴重的并發(fā)癥。文獻報道這種并發(fā)癥發(fā)生率為0.5%～1.0%，但死亡率高達40%[32-34]。發(fā)生腦出血可能的危險因素包括近期和陳舊性腦梗死、術(shù)后高血壓、使用抗栓或抗凝劑、高齡、對側(cè)頸動脈高度狹窄以及側(cè)支循環(huán)不良等。CEA后發(fā)生腦出血首次報道是在20世紀60年代，但術(shù)語“高灌注綜合征（hyperperfusion syndrome，HPS）”最初是由T.M. Sundt Jr等[35]在1981年提出的。他們發(fā)現(xiàn)發(fā)生HPS的患者腦血流速度明顯增加，臨床表現(xiàn)為血壓增高，伴嚴重頭痛、癲癇或意識障礙，甚至發(fā)生腦出血。HPS通常發(fā)生在CAS、CEA術(shù)后數(shù)天內(nèi)，狹窄解除后腦血流恢復正常，使得原來處于低灌注壓的血管床突然受到一個正常灌注壓的沖擊，此時易發(fā)生高灌注現(xiàn)象。血管狹窄后腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損或腦血流自動調(diào)節(jié)功能缺陷的患者，在正常血壓下也易發(fā)生HPS。HPS高風險患者在臨床癥狀出現(xiàn)前，應(yīng)用TCD可以監(jiān)測到血流速度明顯升高[36]，術(shù)側(cè)MCA的峰值血流速度顯著增加（＞175%），或者搏動指數(shù)增加（＞100%）。

2018年Anne E. Huibers等[37]最新發(fā)表的一項薈萃分析，匯總了33項研究8731例CAS患者，結(jié)果顯示：HPS的發(fā)生率較以往文獻報道的高，約4.6%（3.1%～6.8%），致死或致殘性卒中事件率為54%；從手術(shù)結(jié)束到出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥癥狀的中位時間為12 h（四分位間距8～36 h）；腦血管儲備受損與CAS后HPS的高風險相關(guān)（風險比5.18，95%可信區(qū)間1.0～26.8，P=0.049）。因此建議術(shù)后數(shù)日內(nèi)應(yīng)用TCD進行連續(xù)腦血流監(jiān)測，以發(fā)現(xiàn)HPS高風險患者并及時給予降血壓等處理，避免HPS的發(fā)生。

4 在缺血性卒中的相關(guān)應(yīng)用

越來越多的缺血性卒中研究使用TCD對腦微血管血流情況進行評價。早期的研究通常使用TCD來評估溶栓后腦血管通暢率[38]。隨后更多的應(yīng)用是通過測量搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）了解腦血管阻力，用于評價腦白質(zhì)病變負荷、腔隙性梗死相關(guān)認知障礙以及惡性腦梗死伴顱內(nèi)壓升高等[39-41]。目前在急性卒中微血管阻力相關(guān)研究中，TCD也開始展現(xiàn)它的獨到之處。

有研究顯示40%～50%的急性缺血性卒中患者病因為大血管閉塞，盡早開通閉塞血管，盡快恢復缺血區(qū)腦組織灌注，可以阻止缺血半暗帶腦組織的進一步損傷，改善患者預(yù)后?！缎掠⒏裉m雜志》近年來陸續(xù)發(fā)表的七項腦大血管急性閉塞機械開通的隨機對照試驗，證實了血管內(nèi)機械取栓治療的安全性、快速性和有效性。但是，盡管血管成功再通，仍有1/4的卒中患者存在腦組織灌注受損，缺血腦組織的微循環(huán)血流不能完全恢復正常，被稱為無復流現(xiàn)象，影響臨床預(yù)后。動物組織學研究顯示，短暫閉塞MCA可見到遠端微血管梗阻，這可能是產(chǎn)生無復流現(xiàn)象的機制[42-43]，但是目前尚缺乏臨床證據(jù)。2018年10月來自澳大利亞的Felix C. Ng等[44]在Stroke上公布了他們的研究結(jié)果，該研究目的在于探討TCD是否可以檢測腦大血管再通后微血管的無復流現(xiàn)象。他們收集了53例MCA急性閉塞后機械性再通的患者進行了TCD評價，獲取平均血流速度（mean flow velocity，MFV）、峰值血流速度（peak systolic velocity，PSV）、舒張期末血流速度（end-diastolic velocity，EDV），計算搏動指數(shù)[PI=（PSV-EDV）/MFV]和阻力指數(shù)（resistant index，RI）[RI=（PSV-EDV）/PSV]，并將這些數(shù)據(jù)與匹配了年齡、性別的53例對照組患者進行對比，發(fā)現(xiàn)患者的MCA-PI值明顯升高（27.9%vs4.9%，P=0.007），且癥狀側(cè)MCA-PI明顯高于正常值（46.7%vs22%，P=0.016），MCA-PI升高與出血性梗死不相關(guān)（9.5%vs45.8%，P=0.009），但是功能預(yù)后更差（改良Rankin量表評分≤1分，18.2%vs58.1%，P=0.035）。這項研究提供了大血管再通后TCD評估急性微血管功能障礙的可行性，指出TCD可以用于評估血管再通后缺血區(qū)域的微循環(huán)阻力，是易于獲取的評價無復流現(xiàn)象的手段。該研究也初步提示了改善微循環(huán)再灌注損傷可能是未來大血管閉塞血管內(nèi)治療再通后改善臨床預(yù)后的一個潛在治療靶點，而通過TCD可評估微循環(huán)，了解再灌注損傷程度。但該研究入組病例少，其有效性和臨床推廣價值還有待進一步探討。

總之，TCD是一種方便、實用且敏感的顱內(nèi)外動脈血流監(jiān)測方法，在腦血管病因、發(fā)病機制判斷、療效觀察、介入治療圍手術(shù)期并發(fā)癥判斷及預(yù)后評估等方面，TCD都是一種不可或缺的檢測手段，在神經(jīng)內(nèi)外科、神經(jīng)介入及神經(jīng)危重癥等科室發(fā)揮著越來越重要的作用。