梁志剛，楊紹婉，于國(guó)平

流行病學(xué)調(diào)查顯示，缺血性卒中具有高復(fù)發(fā)、高致殘、高死亡率的特點(diǎn)，美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）試驗(yàn)表明[1-2]，重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療是缺血性卒中急性期最有效的藥物治療方法，可顯著改善患者臨床預(yù)后。Werner Hacke等[3]進(jìn)一步證實(shí)卒中癥狀出現(xiàn)4.5 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓的安全性和有效性。溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）發(fā)生率為2.4%～4.9%，嚴(yán)重殘疾或死亡率高達(dá)90%[4]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。深入了解溶栓后sICH的預(yù)測(cè)因素、治療方法對(duì)臨床應(yīng)用有重要指導(dǎo)意義。

1 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的理論機(jī)制

溶栓后出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）是缺血性損傷、再灌注損傷、凝血障礙多因素導(dǎo)致血腦屏障通透性增加的病理過(guò)程。在缺血早期，內(nèi)皮細(xì)胞屏障受損導(dǎo)致水和其他小分子物質(zhì)滲出[5]，繼而基底層的屏障作用被降解，導(dǎo)致出血的發(fā)生。此外，盡管rt-PA半衰期較短，但其對(duì)凝血系統(tǒng)的作用時(shí)間較長(zhǎng)[6]，導(dǎo)致纖維蛋白原水平降低、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)及部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，這些異常引起凝血障礙，用藥后作用可持續(xù)超過(guò)24 h。Solveig Horstmann等[7]發(fā)現(xiàn)rt-PA及纖溶酶原還可通過(guò)脂蛋白受體-1等信號(hào)傳導(dǎo)破壞血腦屏障并與基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）系統(tǒng)相互作用，加重MMP功能的失調(diào)，加速基質(zhì)降解。上述為rt-PA溶栓后HT的可能機(jī)制。

2 溶栓后HT的評(píng)估

歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute Study Ⅱ，ECASSⅡ）標(biāo)準(zhǔn)將HT分為兩種[8]：①出血性腦梗死（hemorrhagic infarction，HI）：圍繞梗死灶邊緣的微出血點(diǎn)（HI-1）；出血在梗死灶內(nèi)融合，無(wú)占位效應(yīng)（HI-2）。②腦實(shí)質(zhì)出血（parenchymal hematoma，PH）：血腫體積≤梗死灶的30%，有輕微占位效應(yīng)（PH-1）；血腫體積＞梗死灶30%，有明顯占位效應(yīng)（PH-2）。sICH主要根據(jù)出血的放射學(xué)分類(lèi)和神經(jīng)功能惡化程度定義：①歐洲卒中溶栓安全性檢測(cè)觀察（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標(biāo)準(zhǔn)[9]：PH導(dǎo)致美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分增加≥4分或死亡；②NINDS標(biāo)準(zhǔn)[1]：復(fù)查顱腦計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示顱內(nèi)出血，并伴有與出血相關(guān)的神經(jīng)功能惡化；③ECASS Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)[10]：與基線(xiàn)相比NIHSS評(píng)分增加≥4分或36 h死亡且合并實(shí)質(zhì)性血腫。

3 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素

3.1 出血轉(zhuǎn)化相關(guān)卒中危險(xiǎn)因素

3.1.1 高齡 P N Sylaja等[11]將加拿大rt-PA卒中療效研究（Canadian Alteplase for Stroke Effectiveness Study，CASES）的1135例患者分為≥80歲年齡組及＜80歲年齡組，分析發(fā)現(xiàn)兩個(gè)年齡組溶栓后發(fā)生HT風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Pallav Bhatnagar等[12]證實(shí)高齡患者溶栓后sICH的風(fēng)險(xiǎn)增加，但溶栓治療可降低80歲以上患者90 d死亡率。第三次國(guó)際卒中試驗(yàn)（the Third International Stroke Trial，IST-3）研究認(rèn)為雖高齡急性缺血性患者總體預(yù)后差，但不改變?nèi)芩ㄖ委煄?lái)的獲益[13]。高齡不是溶栓治療的禁忌，經(jīng)仔細(xì)選擇的患者同樣可從溶栓治療中獲得生存和功能改善的益處。

3.1.2 溶栓時(shí)間窗 NINDS首次證實(shí)卒中發(fā)病3 h內(nèi)靜脈溶栓是安全且有效的[1]。ECASS Ⅲ研究證實(shí)缺血性卒中發(fā)病4.5 h內(nèi)溶栓均可獲益[14]。IST-3曾將溶栓時(shí)間窗放寬到6 h，發(fā)現(xiàn)血管閉塞時(shí)間越長(zhǎng)，溶栓后越易發(fā)生HT[13]。溶栓時(shí)間延遲是預(yù)測(cè)HT及預(yù)后的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素。溶栓時(shí)間窗外的患者需要多模影像評(píng)估存在缺血半暗帶的篩選確定才進(jìn)行溶栓治療[15]，在溶栓時(shí)間窗內(nèi)應(yīng)優(yōu)化缺血性卒中救治流程，縮短入院至溶栓開(kāi)始時(shí)間（door to needle time，DNT）/發(fā)病至開(kāi)始治療時(shí)間（onset to treatment time，OTT）時(shí)間，盡快啟動(dòng)溶栓，減少HT尤其sICH的發(fā)生。

3.1.3 NIHSS評(píng)分 高NIHSS評(píng)分的缺血性卒中多為主干血管閉塞導(dǎo)致，梗死面積越大，基膜受損越重，出血可能性就越大，且腦水腫形成會(huì)導(dǎo)致腦血管受壓、局部腦組織缺血、血管壁損傷等，均可使溶栓后再灌注出血發(fā)生率增高[16]。有報(bào)道顯示基線(xiàn)NIHSS評(píng)分≤10分的患者溶栓后sICH的比例＜3%，而基線(xiàn)NIHSS評(píng)分≥20分則該比例上升5%[17]，且基線(xiàn)NIHSS評(píng)分每增加1分，溶栓后PH風(fēng)險(xiǎn)增高1.35倍[18]。雖然NIHSS評(píng)分高、大面積腦梗死患者進(jìn)行溶栓治療后發(fā)生HT的概率較大，但不是溶栓的禁忌，時(shí)間窗內(nèi)仍具有積極治療的價(jià)值。

3.1.4 高血壓 指南推薦溶栓前血壓應(yīng)控制于185/110 mm Hg以下，溶栓后血壓應(yīng)控制在180/105 mm Hg[19]。Maxim Mokin等[20]發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)收縮壓升高與溶栓治療相關(guān)性血腫體積增大呈正相關(guān)，降低收縮壓與血腫體積增大呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明收縮期高血壓可促進(jìn)溶栓后顱內(nèi)血腫增大。高血壓導(dǎo)致溶栓后血管再通的高灌注，是引起HT的主要原因。溶栓患者的血壓控制應(yīng)遵循指南，做到達(dá)標(biāo)，結(jié)合臨床實(shí)踐，個(gè)體化的控制血壓減少高灌注，是減少sICH的關(guān)鍵[21]。

3.1.5 糖尿病 動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用重組尿激酶原治療急性腦血栓栓塞試驗(yàn)Ⅱ（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Ⅱ，PROACTⅡ）研究顯示，卒中患者基線(xiàn)血糖＞200 mg/dl（11.11 mmol/L），溶栓后sICH的風(fēng)險(xiǎn)增加[22]。Nishant Mishra等[23]用糖尿病腦梗死大鼠模型模擬臨床溶栓，證明與非糖尿病大鼠相比，糖尿病大鼠的再灌注率低，HT率高；存活的糖尿病大鼠神經(jīng)功能缺損評(píng)分明顯增加。長(zhǎng)期高血糖導(dǎo)致微血管病變以及部分血腦屏障損傷，溶栓治療引起MMP上調(diào)，加重基底層損傷，使血管壁完整性喪失，從而引起溶栓后sICH[5]。有糖尿病的卒中患者溶栓，應(yīng)控制好基線(xiàn)血糖。

3.1.6 心房顫動(dòng) 伴有心房顫動(dòng)的缺血性卒中患者發(fā)病時(shí)癥狀更重，HT概率大[24]。按現(xiàn)有指南及藥物適應(yīng)證，發(fā)病3 h內(nèi)凝血功能?chē)?guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7是rt-PA靜脈溶栓禁忌證[25]。Gustavo Saposnik等[26]研究顯示，伴有心房顫動(dòng)，特別是心房顫動(dòng)服用抗凝藥物的卒中患者溶栓后顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)高，認(rèn)為心房顫動(dòng)可作為溶栓后HT的預(yù)測(cè)指標(biāo)。Mervyn D I Vergouwen等[27]對(duì)1739例患者分析發(fā)現(xiàn)，卒中前服用華法林但未達(dá)到抗凝強(qiáng)度（INR＜1.7）的患者接受rt-PA治療后sICH的風(fēng)險(xiǎn)并未增加。大型登記研究在校正卒中嚴(yán)重程度、老年、合并疾病等因素后認(rèn)為，INR達(dá)標(biāo)的華法林治療并不獨(dú)立增加sICH風(fēng)險(xiǎn)[28]。綜合既往研究，目前認(rèn)為雖然心房顫動(dòng)患者急性期溶栓后總的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但影響遠(yuǎn)期預(yù)后的sICH比例并沒(méi)有明顯增高。

3.1.7 發(fā)病前抗血小板藥物應(yīng)用 SITS模型指出溶栓前阿司匹林與氯吡格雷雙抗、阿司匹林單抗均是sICH的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。Laura Dorado等[30]研究認(rèn)為，與無(wú)抗血小板藥物使用的患者相比，溶栓前有抗血小板藥物使用的患者發(fā)生實(shí)質(zhì)性腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，而sICH的發(fā)生率并不顯著高于對(duì)照組，治療后90 d神經(jīng)功能恢復(fù)無(wú)顯著差異。James C. Grotta等[31]則認(rèn)為，溶栓治療前使用抗血小板藥物的患者發(fā)生早期臨床神經(jīng)功能惡化的比例低，考慮可能因?yàn)榭寡“逅幬锏纳锘钚栽谌芩ㄖ委熀笞柚寡茉缙谠匍]塞。在臨床治療過(guò)程中，不需糾結(jié)是否服用抗血小板藥物，應(yīng)積極給予靜脈溶栓治療改善患者預(yù)后。

3.2 出血轉(zhuǎn)化相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)

3.2.1 血鈣水平 Yang Guo等[32]認(rèn)為血清鈣水平低與溶栓后HT相關(guān)。考慮有兩種機(jī)制可以解釋溶栓后血清鈣水平與HT的關(guān)系。首先，鈣離子是凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中不可或缺的輔助因子，在凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化中起著重要的作用；其次，有證據(jù)表明，位于血管周?chē)杏X(jué)神經(jīng)中的細(xì)胞外鈣受體的激活可能導(dǎo)致血管擴(kuò)張物質(zhì)的釋放，從而介導(dǎo)動(dòng)脈舒張。因此，低血清鈣水平可能導(dǎo)致局部缺血區(qū)血管的持續(xù)收縮，隨后升高局部血壓并導(dǎo)致HT[33]。血清鈣水平較低可能是溶栓后HT的預(yù)測(cè)指標(biāo)，尚需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3.2.2 基質(zhì)金屬蛋白酶 MMP參與細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，MMP-2、MMP-9與溶栓后HT相關(guān)。MMP-2可裂解神經(jīng)-血管單元，破壞血腦屏障完整性，導(dǎo)致早期HT[34]。腦缺血發(fā)生時(shí)，促炎癥因子會(huì)誘導(dǎo)MMP-9過(guò)度表達(dá)和活性異常增高，MMP-9通過(guò)降解腦血管周?chē)ぃ到饧?xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)神經(jīng)元凋亡和腦損傷等介導(dǎo)延遲的血腦屏障開(kāi)放，進(jìn)而參與HT的發(fā)生和演變[35]。MMP-9水平高低可以間接反映神經(jīng)元的損害程度，對(duì)于判斷病情嚴(yán)重程度、預(yù)后及治療方案的及時(shí)調(diào)整等有重要的指導(dǎo)意義。

3.2.3 細(xì)胞纖連蛋白 纖連蛋白（fibronectin，F(xiàn)n）是促進(jìn)細(xì)胞-細(xì)胞和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的黏附二聚體糖蛋白。細(xì)胞纖連蛋白（c-Fn）主要局限于血管內(nèi)皮，其高血漿水平可能是內(nèi)皮損傷的提示。Fn通過(guò)介導(dǎo)血小板與纖維蛋白的黏附而在血凝塊形成中起重要作用[36]，因此繼發(fā)于缺血的血管內(nèi)皮c-Fn的消失可能會(huì)破壞凝結(jié)機(jī)制，促進(jìn)HT的發(fā)展。María del Mar Castellanos等[36]進(jìn)一步證實(shí)，血漿c-Fn≥3.6 μg/ml是溶栓治療后HI-2和PH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，且基線(xiàn)血漿纖連蛋白水平升高與HT呈正相關(guān)性。

3.2.4 活性氧 活性氧（reactive oxygen species，ROS）在溶栓治療后早期HT階段發(fā)揮重要作用。缺血組織再灌注產(chǎn)生的ROS增加通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞而破壞神經(jīng)血管單位，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加和HT的發(fā)生[37]。另外，活性氧物質(zhì)在血管重塑和血管生成中同樣具有重要作用，因此可能導(dǎo)致延遲性HT發(fā)生[38]，但尚需進(jìn)一步研究來(lái)確定ROS在溶栓治療后遲發(fā)性HT中的作用。

3.3 出血轉(zhuǎn)化相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)

3.3.1 CT灌注參數(shù) Ke Lin等[39]發(fā)現(xiàn)急性卒中患者腦CT灌注成像（CT perfusion，CTP）梗死表面滲透物（permeability surface product，PS）值顯著增高能有效預(yù)測(cè)溶栓后出血的發(fā)生，對(duì)臨床治療具有指導(dǎo)意義。Ozlem Ozkul-Wermester等[40]采用Logistic回歸分析證實(shí)梗死區(qū)PS＞0.84 ml/（100 g·min）是HT的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。A.R. Jain等[41]認(rèn)為相對(duì)腦血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）與HT呈負(fù)相關(guān)，考慮rCBV越低，患側(cè)CBV較健側(cè)越小，表明缺血越嚴(yán)重，血腦屏障破壞越嚴(yán)重，發(fā)生HT可能性增高?；颊咴谌芩ㄇ巴晟艭TP檢查可根據(jù)rCBV、PS等相關(guān)指標(biāo)評(píng)估溶栓后HT風(fēng)險(xiǎn)。

3.3.2 側(cè)支循環(huán) 側(cè)支循環(huán)可預(yù)測(cè)溶栓患者的血管再通成功率、梗死面積及臨床嚴(yán)重程度[42]。側(cè)支循環(huán)差的患者血管再通后HT發(fā)生率高、臨床神經(jīng)功能易惡化[24]。Niko Sillanp??等[43]研究顯示側(cè)支循環(huán)差的患者CT血管成像（CT angiography，CTA）原始圖像Alberta卒中項(xiàng)目早期CT評(píng)分（Alberta Stroke Program Early CT Score，ASPECTS）隨之降低；Harri Rusanen等[44]認(rèn)為卒中急性期CTP顯示較高的CBV ASPECTS評(píng)分、平均通過(guò)時(shí)間ASPECTS評(píng)分對(duì)預(yù)測(cè)是否可形成良好的側(cè)支循環(huán)有著重要的價(jià)值。CTP評(píng)估側(cè)支循環(huán)是否比CTA更具有優(yōu)勢(shì)仍需大量的研究來(lái)驗(yàn)證。在未來(lái)的研究中，期望建立以多模式CT/MRI為基礎(chǔ)的綜合標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估體系，對(duì)卒中后側(cè)支循環(huán)進(jìn)行全面、準(zhǔn)確地評(píng)估以指導(dǎo)溶栓治療。

3.3.3 腦白質(zhì)疏松 腦白質(zhì)疏松也稱(chēng)為腦白質(zhì)高信號(hào)，指腦室周?chē)鞍肼褕A中心區(qū)域腦白質(zhì)的彌漫性斑點(diǎn)狀或點(diǎn)片狀改變。Andreas Charidimou等[45]對(duì)7000例接受rt-PA溶栓治療的缺血性卒中患者進(jìn)行薈萃分析表明，存在腦白質(zhì)疏松的患者溶栓后sICH風(fēng)險(xiǎn)較高（比值比2.53，95%可信區(qū)間1.92～3.34，P＜0.0001）；另納入的6項(xiàng)研究顯示腦白質(zhì)疏松是溶栓后sICH的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（n=4976；比值比1.75，95%可信區(qū)間1.35～2.27，P＜0.0001）。Qianqian Lin等[46]對(duì)11項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析證實(shí)了Andreas的觀點(diǎn)。以上研究均僅證明腦白質(zhì)疏松癥是溶栓后sICH的危險(xiǎn)因素，不應(yīng)誤解為腦白質(zhì)疏松患者不支持溶栓。2008年Andrew M Demchuk等[47]的研究也支持腦白質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行溶栓治療仍可獲益。

3.3.4 腦微出血 存在腦微出血且接受溶栓治療的患者中，約10%～43%出現(xiàn)繼發(fā)性HT[48]。Jens Fiehler等[49]發(fā)現(xiàn)腦微出血增加溶栓后HT和sICH的發(fā)生率。腦微出血的患者往往存在易出血的腦血管病基礎(chǔ)，在進(jìn)行溶栓治療時(shí)，由于缺血性血管壁損傷、繼發(fā)性纖溶和血流再通后灌注壓增高等原因破壞血腦屏障，導(dǎo)致血漿成分外滲和水腫形成，發(fā)生溶栓后HT[50]。急性期顱腦CT很難發(fā)現(xiàn)微出血，對(duì)于懷疑多發(fā)微出血的患者可急診行MRI磁敏感加權(quán)成像檢查，進(jìn)行個(gè)體化的精準(zhǔn)治療。

基于以上相關(guān)影像學(xué)指標(biāo)與溶栓后HT之間的研究，筆者認(rèn)為臨床應(yīng)改善急診流程并對(duì)有相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者快速進(jìn)行多模影像學(xué)評(píng)估，更精準(zhǔn)地篩選患者，避免溶栓后HT尤其是sICH的發(fā)生。

3.4 HT預(yù)測(cè)模型 溶栓后sICH的預(yù)測(cè)可對(duì)溶栓治療起到很好的指導(dǎo)作用，單一的預(yù)測(cè)因素很難短時(shí)間內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估。越來(lái)越多的預(yù)測(cè)模型被用來(lái)預(yù)測(cè)溶栓后sICH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（表1），這些評(píng)分量表仍存在缺陷，需要較大的多中心研究改善相關(guān)評(píng)分，以便早期篩查和診斷溶栓后sICH高風(fēng)險(xiǎn)患者，更好地指導(dǎo)臨床治療。

4 溶栓后出血轉(zhuǎn)化的處理

溶栓后非sICH患者的治療原則與自發(fā)性腦出血治療原則相似，控制血壓平穩(wěn)，及時(shí)給予對(duì)癥治療，通常預(yù)后相對(duì)較好。溶栓后sICH患者則預(yù)后較差，Michael Hill等[58]曾報(bào)道過(guò)52例溶栓后sICH患者，其死亡率和重度殘疾率高達(dá)98.1%，目前治療尚無(wú)一致方案。

一項(xiàng)多中心回顧性研究及最新聲明均顯示，對(duì)于溶栓后sICH患者，目前應(yīng)用較多的治療方法包括止血藥物（維生素K、新鮮冷凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物濃縮物、氨基己酸和重組因子Ⅶa）的應(yīng)用及外科手術(shù)（減壓開(kāi)顱手術(shù)或血腫清除術(shù)）治療[59-60]。Shadi Yaghi等[59]的多中心研究認(rèn)為手術(shù)是唯一與降低院內(nèi)死亡率有關(guān)的治療方法，但其益處可能僅僅是降低死亡率，幸存者會(huì)有嚴(yán)重的殘疾率。

溶栓后sICH大多發(fā)生在溶栓治療后最初36 h內(nèi)，迅速診斷溶栓后sICH和早期糾正凝血障礙仍然是治療的主流，臨床醫(yī)生應(yīng)在溶栓治療后認(rèn)真觀察患者病情變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)sICH，早期治療以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。

5 展望

rt-PA靜脈溶栓治療是缺血性卒中急性期最有效的治療方法，能有效緩解缺血性卒中的臨床癥狀，降低傷殘率和致死率，顯著改善患者的臨床轉(zhuǎn)歸。積極的溶栓治療可能會(huì)引發(fā)HT甚至sICH，早期預(yù)測(cè)sICH、逆轉(zhuǎn)凝血功能障礙的高效藥物和短時(shí)間起效藥物的研發(fā)均是臨床醫(yī)生應(yīng)該關(guān)注的焦點(diǎn)。應(yīng)積極尋求降低溶栓后sICH發(fā)生率的方法，發(fā)揮rt-PA溶栓治療的最佳效果。