王伊龍

卒中是中國成人致死和致殘的主要病因，且發(fā)病逐漸呈年輕化趨勢。與白色人種相比，中國45～74歲卒中首次發(fā)病率和死亡率更高[1-2]，而西方國家卒中發(fā)病率和死亡率總體低于東方人群[3]?；谥袊鴩易渲械怯浹芯浚–hina National Stroke Registry，CNSR）[4]和我國短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)，近70%的患者為缺血性卒中，成人TIA年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率為2.27%，推算TIA現(xiàn)患人群數(shù)量約為2390萬，如此龐大的人群更加劇了未來卒中的疾病負(fù)擔(dān)[5]?？寡“逯委熥鳛榉切脑葱运ㄈ匀毖宰渲械亩夘A(yù)防手段，近年來眾多相關(guān)新研究不斷涌現(xiàn)，本文將對近期研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)，同時結(jié)合東西方疾病特點差異，進(jìn)一步探討適合亞洲人群缺血性卒中的抗血小板治療方案。

1 東西方缺血性卒中發(fā)病特點差異

與西方國家不同，亞洲缺血性卒中患者有其獨有特點?；颊呋€特征方面，蘇格拉底試驗（Acute Stroke Or Transient IsChaemic Attack TReated With Aspirin or Ticagrelor and Patient OutcomES，SOCRATES）亞洲亞組分析顯示，亞洲患者首發(fā)年齡低，男性患者比例高，體質(zhì)指數(shù)低，住院患者缺血性卒中的比例較高而TIA比例較低，血管危險因素少，但二級預(yù)防策略如抗栓及其他治療策略較差[6]；發(fā)病病因方面，西方國家心源性栓塞、顱外大動脈栓塞比例較高，亞洲則是顱內(nèi)動脈粥樣硬化和小血管閉塞更為常見，由顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄引起的卒中發(fā)病率，東亞人群遠(yuǎn)高于白人（30%～50% vs 5%～10%），其中高血壓是最常見的危險因素，高達(dá)84%的卒中幸存者患有高血壓[7-8]；臨床結(jié)局方面，亞洲人群更易發(fā)生顱內(nèi)血管病變，如顱內(nèi)出血、腔隙性腦梗死，顱內(nèi)頸動脈夾層，卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死或死亡事件發(fā)生率接近非亞洲人群的2倍（10.6% vs 5.7%，P＜0.01）[6，9]。

從發(fā)病特點看，中國要做好卒中的防控工作，首先要做好患者的血壓管理，同時積極改善患者二級預(yù)防用藥依從性，借以降低卒中后復(fù)發(fā)事件的發(fā)生。

2 東西方缺血性卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險差異與抗血小板治療

國家衛(wèi)生健康委員會腦卒中篩查與防治工程委員會辦公室的數(shù)據(jù)顯示，我國門診卒中患者復(fù)發(fā)率高達(dá)40%，而美國每年新發(fā)卒中患者中，23%是復(fù)發(fā)性卒中[10]。大量研究證實缺血性卒中急性期及早進(jìn)行藥物治療，能夠有效降低早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險。短暫性腦缺血發(fā)作和小卒中急診治療對早期卒中復(fù)發(fā)的影響（effect of urgent treatment of transient ischaemic attack and minor stroke on early recurrent stroke，EXPRESS）研究表明，TIA和輕型卒中患者癥狀發(fā)作24 h內(nèi)早期加強(qiáng)治療可以大大降低后續(xù)3個月卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)80%（及時治療組 vs 延遲治療組：2.1% vs 10.3%，P=0.0001），且早期干預(yù)并未增加顱內(nèi)出血或其他出血風(fēng)險[11]。阿司匹林的最新研究結(jié)果顯示，阿司匹林的早期獲益被低估，它可顯著降低早期TIA/小卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險，降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)60%，這種早期獲益主要歸因于阿司匹林對缺血性卒中復(fù)發(fā)嚴(yán)重程度的降低[比值比（odds ratio，OR）0.42，95%（confidence interval，CI）0.26～0.70，P=0.0007]，卒中發(fā)作前應(yīng)用阿司匹林是降低卒中嚴(yán)重程度的獨立保護(hù)因素（P=0.0005），這種保護(hù)作用潛在的生物機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。在探索聯(lián)合用藥之前，需要對阿司匹林的作用進(jìn)行更加充分深入的研究。

作為新型口服抗血小板藥物，替格瑞洛可逆性結(jié)合血小板P2Y12受體，快速起效，可能有比氯吡格雷更可靠的抗血小板活性。SOCRATES研究納入13 199例40歲以上急性缺血性卒中或高風(fēng)險TIA患者，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛在降低90 d內(nèi)卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死、死亡事件發(fā)生率上并不優(yōu)于阿司匹林（6.7% vs 7.5%，P=0.07）[14]。亞洲亞組分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群缺血性卒中復(fù)發(fā)率更高，相比于阿司匹林，亞洲急性卒中或TIA人群應(yīng)用替格瑞洛治療后，卒中復(fù)發(fā)、心肌梗死或死亡事件發(fā)生率有下降趨勢（11.6% vs 9.6%，P=0.04）。SOCRATES的主要研究結(jié)果未達(dá)到預(yù)期假設(shè)，探索性的亞組分析為日后研究假設(shè)起到了一定的提示作用。

輕型卒中或TIA后一周內(nèi)卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險高達(dá)10%，急性期抗血小板治療研究近年來也進(jìn)一步探討了雙聯(lián)和三聯(lián)用藥的療效。快速評估預(yù)防卒中和TIA早期復(fù)發(fā)（Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）研究表明，與單用阿司匹林相比，早期阿司匹林氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療可能有降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的趨勢（7.1% vs 10.8%，P=0.19）[15]。氯吡格雷在急性非致殘性腦血管病高危患者中的應(yīng)用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）研究進(jìn)一步探討了輕型卒中及高危TIA患者急性期雙聯(lián)抗血小板的療效，結(jié)果顯示雙聯(lián)用藥顯著降低了卒中90 d復(fù)發(fā)率（10.6% vs 14.0%，P=0.006）。并且早期聯(lián)合用藥的獲益可在1年的隨訪時間內(nèi)持續(xù)存在[16]。CHANCE研究的后續(xù)亞組分析對不同人群雙聯(lián)用藥的臨床獲益進(jìn)行了探索：對于伴顱內(nèi)動脈狹窄的患者，其卒中復(fù)發(fā)率高于不伴顱內(nèi)動脈狹窄者（12.5% vs 5.4%，P＜0.0001），但兩組患者雙聯(lián)用藥與阿司匹林單藥在預(yù)防卒中復(fù)發(fā)上沒有差異[17]；與血糖正常的患者相比，血糖調(diào)節(jié)異常的人群卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險升高，雙聯(lián)用藥降低卒中風(fēng)險獲益可能不同[18]；腎功能受損人群雙聯(lián)用藥獲益也有所不同，雙聯(lián)用藥大大降低了腎功正?；虬橛休p度慢性腎病患者卒中的復(fù)發(fā)[風(fēng)險比（hazard ratio，HR）0.77，P=0.02]，對于中度慢性腎病患者，未觀察到降低卒中復(fù)發(fā)相關(guān)獲益（HR 1.00，P=0.99）[19]。

因為CHANCE研究入選的主要為中國人群，為了驗證雙聯(lián)抗血小板用藥在西方人群的獲益，美國新發(fā)TIA和小卒中血小板定向抑制（Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）研究將招募5840例急性缺血性卒中或TIA患者，對氯吡格雷和阿司匹林聯(lián)合治療與單用阿司匹林療效進(jìn)行對比，試驗尚在進(jìn)行中，其結(jié)果將對西方人群卒中雙聯(lián)用藥起到一定的指導(dǎo)作用[20]。三聯(lián)抗血小板治療降低缺血性卒中患者依賴程度（Triple Antiplatelets for Reducing Dependency After Ischaemic Stroke，TARDIS）研究探索了三聯(lián)抗血小板治療的臨床獲益，結(jié)果顯示對急性缺血性卒中或TIA患者給予阿司匹林、氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫三聯(lián)治療，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險與阿司匹林/雙嘧達(dá)莫或氯吡格雷單藥治療無顯著差異（P=0.61），且有更多的出血事件和更嚴(yán)重的出血（嚴(yán)重出血P=0.013，致命性或嚴(yán)重顱內(nèi)出血P=0.037），顯示三聯(lián)用藥的凈臨床獲益為中性（5.9% vs 4.9%，P=0.23）[21]。目前國內(nèi)外指南尚未對三聯(lián)抗血小板治療有相應(yīng)的推薦，臨床需充分評估患者復(fù)發(fā)及出血風(fēng)險，依據(jù)指南推薦合理用藥。

3 東西方缺血性卒中患者出血風(fēng)險差異

卒中抗栓治療的研究發(fā)現(xiàn)東亞人群比白人更容易發(fā)生出血[22]。隨機(jī)雙盲多中心臨床試驗—利伐沙班與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷或替卡格雷治療急性冠狀動脈綜合征安全性比較（A Study to Compare the Safety of Rivaroxaban Versus Acetylsalicylic Acid in Addition to Either Clopidogrel or Ticagrelor Therapy in Participants With Acute Coronary Syndrome，GEMINI ACS 1）研究顯示，地區(qū)差異與卒中患者的出血風(fēng)險密切相關(guān)（P=0.0178），亞太地區(qū)相對于其他地區(qū)人群出血風(fēng)險更高，是中歐地區(qū)出血風(fēng)險的3.236倍（P=0.0135）。SOCRATES亞洲亞組分析顯示，亞洲人群嚴(yán)重出血風(fēng)險比非亞洲人群高（0.7% vs 0.4%，P=0.04），主要原因是亞洲人群體質(zhì)指數(shù)低、缺血性卒中住院率高而TIA住院率低。對于亞洲人群，研究中期結(jié)果發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用替格瑞洛的出血事件發(fā)生數(shù)高于應(yīng)用氯吡格雷（P=0.001）[23]。

CHANCE研究顯示早期雙聯(lián)抗血小板治療未顯著增加患者出血風(fēng)險，進(jìn)一步的時程分析發(fā)現(xiàn)，雙聯(lián)治療僅在第一周顯著降低缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)36%（P＜0.001），從第10天開始，由雙聯(lián)用藥引發(fā)的出血事件數(shù)量超過了其所減少的卒中復(fù)發(fā)數(shù)量[16，24]。因此，雙聯(lián)用藥主要是TIA或輕型卒中急性期的短期早期獲益，主要體現(xiàn)在用藥前兩周。長期雙聯(lián)用藥不能降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，反而增加出血風(fēng)險[25-26]。中國缺血性卒中和TIA二級預(yù)防指南對雙聯(lián)治療的人群及療程均提出了推薦意見：發(fā)病24 h內(nèi)的急性非心源性輕型卒中或TIA患者，及早應(yīng)用阿司匹林氯吡格雷雙聯(lián)用藥治療21 d，此后可選擇阿司匹林或氯吡格雷單藥長期治療；發(fā)病30 d內(nèi)伴顱內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄的缺血性卒中或TIA患者，及早應(yīng)用阿司匹林氯吡格雷雙聯(lián)用藥治療90 d，此后可選擇阿司匹林或氯吡格雷單藥長期治療；對于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推薦常規(guī)長期應(yīng)用阿司匹林氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療[27]。

4 抗血小板治療反應(yīng)多樣性

亞洲人群的生活方式和基因背景與西方人群不同，在血栓形成、出血傾向以及對P2Y12受體抑制劑的應(yīng)答方面均有顯著差異。對于急性冠狀動脈綜合征患者的抗血小板治療，東亞人群和白人間存在“東亞悖論”：即在氯吡格雷與阿司匹林雙聯(lián)用藥過程中，東亞人群表現(xiàn)出更高水平的血小板活性，但是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）后缺血事件的發(fā)生率與白人相似或更低，這可能與不同種族間的基因多態(tài)性差異有關(guān)；另外，東亞人群與白人相比，抗血小板“治療窗”不同，在同等高血小板反應(yīng)性水平上，白人更易發(fā)生缺血，東亞人群更易發(fā)生出血，東亞人群理想血小板活性治療窗相比于白人可能右移[22]。

氯吡格雷的臨床療效與患者CYP2C19等位基因編碼和多態(tài)性有關(guān)[28]。與白人相比，東亞患者接受氯吡格雷治療后存在高血小板反應(yīng)性，主要原因可能是東亞人群攜帶更高比例的CYP2C19功能缺失型等位基因（東亞人群 vs西方人群：～65% vs ～30%）[22]。CHANCE研究顯示中國人群CYP2C19功能缺失等位基因攜帶率達(dá)58.8%，此類人群更容易發(fā)生臨床不良事件，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著升高（9.4% vs 6.7%，HR 1.46，95%CI 1.05～2.13，P=-0.047），未攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的患者，氯吡格雷阿司匹林聯(lián)合治療可降低卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險（6.7% vs 12.4%，P＜0.01）[29]。最新的薈萃分析結(jié)果也顯示，經(jīng)氯吡格雷治療的卒中或TIA患者，攜帶CYP2C19功能缺失型等位基因的患者，其卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險是不攜帶此基因患者的1.92倍[12.0% vs 5.8%，相對危險度（relative risk，RR）1.92，95%CI 1.57～2.35，P＜0.001][30]。這是因為CYP2C19基因異常編碼，產(chǎn)生無功能的蛋白質(zhì)，氯吡格雷無法代謝為有功能的化合物，從而發(fā)生氯吡格雷抵抗[31]。

替格瑞洛不需經(jīng)過肝臟CYP450酶代謝，作用比氯吡格雷更具優(yōu)勢。血小板抑制與患者預(yù)后（PLATelet inhibition and patient Outcomes，PLATO）基因亞組研究分析顯示，對于任何基因型的患者，替格瑞洛主要終點事件的發(fā)生率均比氯吡格雷低。但替格瑞洛存在明顯的呼吸困難等不良反應(yīng)，并增加了不需要醫(yī)療干預(yù)的輕微出血，呼吸困難常在用藥早期出現(xiàn)，從而可能潛在影響患者用藥依從性[32-33]。

阿司匹林是卒中患者抗血小板治療的基石，循證證據(jù)最為充分。其抗血小板作用不受CYP2C19基因代謝影響，早期使用能夠降低6周內(nèi)缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險達(dá)60%，降低致殘和致死性缺血性卒中風(fēng)險達(dá)70%，無禁忌證患者卒中發(fā)作后24～48 h內(nèi)均應(yīng)盡早進(jìn)行阿司匹林治療，并小劑量長期維持[12，34]。

5 總結(jié)

缺血性卒中疾病負(fù)擔(dān)日益加劇，亞洲患者存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險和高出血風(fēng)險兩大挑戰(zhàn)，臨床用藥應(yīng)同時兼顧抗血小板治療的療效及安全性，對于輕型卒中及高危TIA患者，急性期給予短期雙聯(lián)治療可以有效預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。由于雙聯(lián)用藥顯著增加腦出血風(fēng)險，臨床上應(yīng)遵循指南推薦，選定適宜人群及治療療程，避免長期雙聯(lián)治療，長期二級預(yù)防首選單藥治療。無論是急性期治療還是長期二級預(yù)防，阿司匹林是抗血小板治療的基石。同時，鑒于亞洲人群的基因特性，針對亞洲人群抗血小板治療的精準(zhǔn)醫(yī)療策略仍需進(jìn)一步探索。

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