柴湘婷，王祥翔，張瑞霞，馬玲麗，譚蘭

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是腦的小動脈、穿支動脈、毛細血管及小靜脈等小血管的結(jié)構(gòu)或功能性病變導(dǎo)致的綜合征，其主要影像學(xué)特征包括腦白質(zhì)高信號（white matter hypertensity，WMH）、腔隙性腦梗死（lacunar infarction，LI）、腦微出血（cerebral microlbeeds，CMBs）、血管周圍間隙（perivascular space，PVS）、腦萎縮（cerebral atrophy）及腦灌注變化等[1]。CSVD的臨床表現(xiàn)為急性卒中、認(rèn)知功能下降、抑郁、步態(tài)障礙等，同時也是血管性癡呆（vascular dementia，VaD）最常見的病因[1]。隨著年齡的增長，老齡人群步態(tài)障礙會逐漸凸顯；行走的生物學(xué)過程涉及神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌系統(tǒng)和心肺系統(tǒng)等多系統(tǒng)的協(xié)調(diào)。步態(tài)異常能夠反映出個體的身體狀況和某些系統(tǒng)疾病，例如步態(tài)異常是VaD早期的普遍現(xiàn)象，檢出率高達70%以上。步態(tài)障礙導(dǎo)致的跌倒是造成65歲以上老年人受到意外傷害的首要病因。神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致住院老年人跌倒的發(fā)生率為34%，其中包括腦血管疾病、帕金森病、周圍神經(jīng)病和癡呆等，其中，CSVD可因腦損傷部位不同而導(dǎo)致運動、感覺、認(rèn)知及情感障礙等癥狀，是引起跌倒的重要病因[2]。本文根據(jù)近年來的研究進展，針對CSVD和步態(tài)障礙的相關(guān)性研究進行綜述。

1 步態(tài)障礙發(fā)生的機制

步態(tài)和平衡異常在跌倒原因統(tǒng)計中占17%，僅次于居首位的環(huán)境因素（31%）[3]。CSVD的病理變化可損傷脊髓運動系統(tǒng)和皮層、基底節(jié)纖維聯(lián)系的完整性，因此CSVD患者往往表現(xiàn)出一定的步態(tài)和平衡功能障礙，主要表現(xiàn)為速度減慢、拖地、步基寬和雙側(cè)步長不等，成為跌倒高風(fēng)險人群[4]。

人體平衡感覺系統(tǒng)包括前庭系統(tǒng)、本體感覺系統(tǒng)和視覺系統(tǒng)。平衡反射有2種方式：①自主姿勢反應(yīng)：通過平衡調(diào)控系統(tǒng)整合視覺、本體覺、前庭的感覺信息來維持姿勢平衡；②預(yù)先姿勢調(diào)整：人體在運動或受到干擾前自行調(diào)節(jié)姿勢平衡。隨著年齡的增長，神經(jīng)元丟失與神經(jīng)遞質(zhì)水平的下降導(dǎo)致以上感覺功能衰退[5]。65歲以上的老年人中大多數(shù)人跌倒與對比感覺降低、搖擺較大和軀體感覺較差及反應(yīng)時延長和動態(tài)平衡功能被損害有關(guān)。作為補償機制，老年患者對視覺空間信息的依賴性增強。老年患者肌力流失、肌群協(xié)同性差，平衡控制有從低水平反射性的自動化控制轉(zhuǎn)為高水平認(rèn)知的主動性控制的趨勢。

研究顯示，簡易精神狀態(tài)量表（minimental state examination，MMSE）評分為18～23分的老年人跌倒的風(fēng)險較認(rèn)知功能正常的老年人增加2倍，與認(rèn)知功能相關(guān)的步態(tài)障礙表現(xiàn)為謹(jǐn)慎步態(tài)、額葉相關(guān)性步態(tài)失調(diào)或步態(tài)失用，同時有研究發(fā)現(xiàn)步態(tài)障礙是預(yù)測認(rèn)知障礙的獨立危險因素[6]。在認(rèn)知域中，執(zhí)行和關(guān)注與步態(tài)控制關(guān)聯(lián)密切，執(zhí)行系統(tǒng)包括額葉皮質(zhì)、基底節(jié)、腦干、小腦、脊髓及周圍神經(jīng)和肌肉。CSVD的認(rèn)知功能障礙以執(zhí)行和注意功能下降為主要特征，記憶功能相對完整；同時額葉皮層、基底節(jié)區(qū)是CSVD白質(zhì)疏松的易發(fā)部位，而且腔隙性腦梗死患者的執(zhí)行功能下降更為明顯。同時，正常步態(tài)需要在行走時策劃最優(yōu)路線，即執(zhí)行雙重甚至多重任務(wù)。老年人步行時，運動控制和感覺反饋系統(tǒng)減弱，導(dǎo)致步態(tài)的自主性下降，因而需要認(rèn)知監(jiān)管來整合各種感覺信息，調(diào)整步態(tài)與平衡，這時就需要運動執(zhí)行功能分配不同任務(wù)之間的注意力。輕度認(rèn)知功能損害（mild cognitive impairment，MCI）者同時執(zhí)行平衡-認(rèn)知任務(wù)，可削弱運動主任務(wù)的姿勢穩(wěn)定性，提示平衡維持對認(rèn)知資源有一定的需求；卒中患者在步行的同時執(zhí)行一項認(rèn)知任務(wù)時，往往會出現(xiàn)步行效率降低和（或）認(rèn)知行為表現(xiàn)減退，步速的控制需要前額葉皮質(zhì)（prefrontal cortex，PFC）激活，例如計算力減退與PFC損傷關(guān)系密切，當(dāng)步行的同時進行計算任務(wù)時，PFC損傷者兩方面均會受到不同程度的影響[7]。

另外，CSVD破壞皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦皮質(zhì)環(huán)路，可導(dǎo)致抑郁狀態(tài)，抑郁是導(dǎo)致步態(tài)障礙的重要病因。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）在卒中后5年內(nèi)的綜合發(fā)生率為31%[8]。一項針對112例能夠步行的卒中患者2個月的隨訪研究提示，步態(tài)不對稱性、關(guān)節(jié)強直及PSD是跌倒的獨立預(yù)測因素[9]。有跌倒史的老年人中，44.6%害怕再次發(fā)生跌倒。與無跌倒史的老年人相比，有跌倒史的老年人步寬增大，步速減慢[2]。

跌倒恐懼（fear of falling，F(xiàn)oF）同時也是老齡人群主觀記憶減退的危險因素[10]。該類老年人通常會有較強的壓抑感和孤獨感，害怕再次跌倒的心理表現(xiàn)更強，進一步表現(xiàn)為少動。針對腦白質(zhì)病變及無癥狀性梗死人群的一項5年隨訪研究提示，少動狀態(tài)與FoF患者步速減低獨立有關(guān)，這種獨立相關(guān)性甚至不受骨關(guān)節(jié)炎、上肢力量及皮層下缺血等因素影響[11]。

2 腦白質(zhì)高信號與步態(tài)障礙

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）是引起老年人生活能力下降的獨立危險因素，且可導(dǎo)致卒中、抑郁、認(rèn)知功能障礙甚至癡呆的發(fā)生。一項針對60～85歲人群的橫斷面研究提示，WMH負(fù)荷與老齡人群虛弱評分（參數(shù)包括病史、感覺運動障礙、步態(tài)和認(rèn)知）及其他小血管病的特征無獨立的相關(guān)性[12]。一項71～74歲健康老齡人群的研究發(fā)現(xiàn)，CSVD中，WMH、CMBs、腔隙、擴大的PVS及全腦萎縮等特征中，WMH與步速減低獨立相關(guān)[13]。一項隨訪12年的隊列研究證實，中、重度的WMH與更高的髖部骨折和入院率相關(guān)。

WMH可大致分為腦深部白質(zhì)高信號（deep white matter hypertensity，DWMH）和腦室周圍白質(zhì)高信號（periventricular white matter hypertensity，PWMH），兩種WMH在VaD的患病率分別為96%和100%[14]。多項研究提示，步行速度下降主要與嚴(yán)重的PWMH相關(guān)[15]。PWMH可能反映出腦室周圍上行的下丘腦皮質(zhì)束與下行的皮質(zhì)脊髓束的改變，這些纖維在進入內(nèi)囊之前會經(jīng)過側(cè)腦室，它們的改變會阻礙長環(huán)反射，而后者對由深部白質(zhì)感覺與運動通路調(diào)控的步態(tài)與平衡控制至關(guān)重要，但步態(tài)變異性與MRI表現(xiàn)并無關(guān)聯(lián)，可能是由于其更多的與周圍神經(jīng)系統(tǒng)或肌肉力量相關(guān)[16]。一項彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）研究顯示，在缺血性卒中發(fā)病后約11年，認(rèn)知功能受損者遠隔白質(zhì)完整性顯著低于未受損患者[17]。PWMH由于集中了與學(xué)習(xí)、記憶和認(rèn)知有關(guān)的大量神經(jīng)元和纖維，因此與DWML相比更易引起認(rèn)知損害，且以注意和執(zhí)行功能障礙為主[14]。胼胝體區(qū)腦白質(zhì)聯(lián)系了額、頂、枕部的皮質(zhì)，是運動控制的重要通路，在步態(tài)的計劃、啟動及執(zhí)行過程中發(fā)揮重要作用[18]。LA導(dǎo)致通過胼胝體壓部的視空間信息在半球內(nèi)的整合受損，會對老年人運動能力損害起到很重要的作用[16]。一項針對50歲以上人群的持續(xù)5年的磁共振DTI研究提示，腦白質(zhì)完整性及腦白質(zhì)萎縮均與步幅減小有關(guān)，這種現(xiàn)象在胼胝體區(qū)及放射冠區(qū)尤為明顯；而且與步態(tài)的節(jié)律和速度相比，步幅變化針對CSVD是更為敏感的指標(biāo)[18]。LA患者的胼胝體網(wǎng)絡(luò)連通性破壞隨時間而惡化，胞磷膽堿能延緩胼胝體LA的降低，可能有利于改善胼胝體的網(wǎng)絡(luò)連通性[19]。

DWMH對缺血更為敏感，一項關(guān)于年齡相關(guān)性腦白質(zhì)病變（age-related white matter changes，ARWMC）與步態(tài)障礙的單光子發(fā)射體層成像（single photon emission computed tomography，SPECT）研究提示，步態(tài)障礙組的ARWMC患者，大腦輔助運動區(qū)、丘腦及基底節(jié)區(qū)激活程度較低而運動前區(qū)皮質(zhì)側(cè)部代謝程度較高[20]。獨立相關(guān)分析提示，輔助運動區(qū)、丘腦和視覺皮層與行走輔助時間延長有關(guān)[20]。上述研究提示基底節(jié)-丘腦-皮層環(huán)路與ARWMC的步態(tài)障礙相關(guān)。多數(shù)研究認(rèn)為LA破壞前額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的結(jié)構(gòu)和功能將導(dǎo)致執(zhí)行功能障礙，而正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）研究發(fā)現(xiàn)LA患者額葉代謝最易受損，這可能是LA發(fā)生執(zhí)行功能障礙的神經(jīng)代謝基礎(chǔ)[20]。研究表明，平衡功能受損更多與額葉腦深部LA相關(guān)。LA直接累及破壞前額葉皮層下纖維循環(huán)通路或損壞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)（尤其是膽堿能系統(tǒng)），可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，特別是影響信息提取速度、總體認(rèn)知及執(zhí)行功能等方面，與一般皮層下破壞癥狀相符[20]。WMH還與抑郁密切相關(guān)[14]。抑郁癥患者對姿勢控制和對周圍環(huán)境的注意力受到顯著影響，是跌倒的另一高危人群。Motonobu Fujishima等[21]發(fā)現(xiàn)，DWMH與抑郁癥關(guān)系更加密切。嚴(yán)重DWMH是PSD發(fā)病的獨立預(yù)測因素，而PWMH與PSD無關(guān)。

3 腔隙性腦梗死與步態(tài)障礙

在我國，CSVD相關(guān)的LI占缺血性卒中的25%～50%[1]。急性腦梗死后6個月患者跌倒的發(fā)生率為23%～50%[22]。卒中患者步行過程中跌倒的發(fā)生率為14%～39%，導(dǎo)致卒中患者跌倒的因素眾多，步行模式異常、平衡功能和姿勢控制能力受損是主要原因之一。卒中患者由于高位中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同程度的受損，表現(xiàn)為偏癱側(cè)多種功能障礙，如肌力下降、運動控制障礙、肌張力異常及感覺功能障礙。部分皮質(zhì)下小梗死急性期癥狀不明顯，但與認(rèn)知障礙、步態(tài)障礙及卒中風(fēng)險增加有關(guān)[23]。約30%的腔隙性腦梗死患者可伴有明顯的LA。無癥狀性梗死與慢步態(tài)、幕上白質(zhì)體積減小有關(guān)；同時幕上白質(zhì)低密度的嚴(yán)重程度與步速、數(shù)字符號替換試驗評分、幕上腦組織及小腦的體積均成負(fù)相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)在50歲以上人群中就開始出現(xiàn)了[15]。

運動認(rèn)知風(fēng)險（motoric cognitive risk，MCR）人群癥狀表現(xiàn)為認(rèn)知障礙和步態(tài)減慢，但是未到癡呆或者殘疾的程度，通常存在于老齡非癡呆人群中，最近一項針對26 000例健康老齡人的研究表明，MCR患病率為9.7%。一項印第安人群研究顯示額葉LI與MCR相關(guān)，可能導(dǎo)致步態(tài)遲緩、記憶減退（Rey聽覺語言學(xué)習(xí)試驗），但與非記憶測試差無關(guān)，但CMBs與MCR不相關(guān)[24]。Lorena Blanco-Rojas等[25]的研究顯示，丘腦，尤其是與前額葉皮質(zhì)相連接的部位損害可引起記憶下降、執(zhí)行功能及信息處理速度障礙，殼核和蒼白球等基底節(jié)區(qū)則與記憶和運動速度有關(guān)。視空間注意障礙往往與后頂葉皮質(zhì)損害有關(guān)，臨床上會出現(xiàn)包括空間忽略、Gerstmann綜合征在內(nèi)的一系列表現(xiàn)，且非優(yōu)勢半球病變發(fā)生視空間注意障礙的概率比優(yōu)勢半球病更高且更為嚴(yán)重。共濟失調(diào)性輕偏癱綜合征是LI臨床綜合征的一種，可表現(xiàn)為交叉性小腦神經(jīng)功能聯(lián)系不能，屬于遠隔效應(yīng)，大腦病灶對側(cè)小腦半球局部腦血流量減少，表現(xiàn)為共濟失調(diào)步態(tài)。梗死后小腦半球出現(xiàn)交叉性小腦神經(jīng)功能聯(lián)系不能現(xiàn)象最常見于中央后回、緣上回[26]。

作為步態(tài)障礙的病因，LI與抑郁高評分相關(guān)，其抑郁癥狀主要表現(xiàn)為主動性下降，且抑郁癥狀隨時間而波動。Anne M. Grool等[27]的一項為期3年的隨訪研究顯示，位于皮質(zhì)下、基底節(jié)、丘腦和深部白質(zhì)的無癥狀LI與抑郁風(fēng)險增高相關(guān)，其機制可能是CSVD對情緒環(huán)路的破壞。反之，PSD患者額顳葉和內(nèi)囊區(qū)梗死發(fā)生率更高，但是左右兩側(cè)半球并無差異；卒中后腦損害的病灶大小和數(shù)量與PSD的發(fā)生率和嚴(yán)重性相關(guān)。上述部位與步態(tài)控制區(qū)域有所重疊；丘腦、基底節(jié)及深部白質(zhì)的慢性LI病灶的數(shù)量相對單個病灶來說，能更可靠地預(yù)測PSD[8]。

4 血管周圍間隙與步態(tài)障礙

部分老年人可見PVS擴張，與年齡、癡呆相關(guān)，多伴有腦白質(zhì)改變、高血壓及其他危險因素，多見于基底節(jié)區(qū)、前聯(lián)合附近，與豆紋動脈伴行。WMH會引起血管周圍間隙增大，一些血漿成分會進入腦間隙和腦實質(zhì)，進一步加重CSVD，導(dǎo)致血管自動調(diào)節(jié)能力降低和血管內(nèi)皮功能障礙。盡管大多數(shù)PVS可以無癥狀，但擴張的PVS有時可出現(xiàn)非特異性癥狀，如頭痛頭暈、認(rèn)知功能障礙、視覺改變等；多發(fā)、擴張的PVS可見于運動遲緩的帕金森綜合征患者[28]。阿爾茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）和輕度認(rèn)知功能損害患者與對照組相比存在更高的PVS負(fù)荷，而VaD患者的PVS負(fù)荷要高于其他癡呆類型。在健康老年人中，PVS負(fù)荷與癡呆風(fēng)險增高密切相關(guān)，特別是白質(zhì)PVS。另一項健康人群研究表明，非言語推理和整體視覺空間任務(wù)評分不佳與PVS負(fù)荷存在顯著相關(guān)性[28]。LA影響β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉積可能與CSVD關(guān)系密切。LA患者存在小血管硬化、血管內(nèi)皮細胞受損，因而血管周圍間隙擴大，阻礙Aβ經(jīng)PVS引流，可能會引起Aβ腦內(nèi)沉積增加。實際上，約35%的70～79歲認(rèn)知正常的老年患者及57%的80～89歲的認(rèn)知正常老年患者均有Aβ沉積，這些毒性作用可以導(dǎo)致患者出現(xiàn)步態(tài)協(xié)調(diào)障礙。匹茨堡化合物B（Pittsburgh compound B，PIB）-PET研究證實，在認(rèn)知正常的50～69歲女性人群中，運動相關(guān)區(qū)域Aβ沉積與步速減低、行走節(jié)奏遲緩、行走輔助時間和調(diào)整時間延長有關(guān)[29]。一項針對50～69歲正常人群的PIB-PET研究提示，顳葉Aβ沉積與步速減低有關(guān)，推測腦組織Aβ沉積與年齡相關(guān)性步態(tài)障礙有關(guān)[30]。

5 腦微出血與步態(tài)障礙

CMBs在45～50歲人群中發(fā)生率約為6%，而在≥80歲人群中比例可達36%[1]。目前CMBs與步態(tài)障礙的相關(guān)性研究不多，以CMBs為特征的CSVD患者可能更多的伴有WMH或認(rèn)知障礙，后兩者似與步態(tài)障礙更為相關(guān)[31-34]。WMH與CMBs的關(guān)系目前仍存在爭議，在步態(tài)障礙的CSVD人群中，二者的相互關(guān)系有待研究。有研究顯示W(wǎng)MH與CMBs并存發(fā)生率為32%，且WMH的程度和CMBs的數(shù)目呈正相關(guān)[31]。腦室旁額葉、顳葉、頂枕葉WMH的嚴(yán)重程度亦與CMBs數(shù)量分級呈正相關(guān)，二者主要病理改變相似，均為多種動脈硬化危險因素共同發(fā)展的結(jié)果[31]。

CMBs是導(dǎo)致癡呆的一個重要危險因素，近年亦有研究顯示CMBs數(shù)目與語言、抽象概況、執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)，即CMBs數(shù)目越多，認(rèn)知功能損害越明顯。一系列研究表明，健康老年人群及散發(fā)性和遺傳性腦血管病患者的CMBs負(fù)荷均與認(rèn)知功能相關(guān)。執(zhí)行功能與CMBs負(fù)荷存在顯著關(guān)聯(lián)，同時也可觀察到整體認(rèn)知、記憶力、精神運動速度和注意力缺陷。此外，CMBs與認(rèn)知損害之間的關(guān)系呈現(xiàn)出一種近似的閾值效應(yīng)形態(tài)：僅有1個或少量CMB病灶并不影響認(rèn)知功能，而多發(fā)性CMBs則與認(rèn)知損害緊密相關(guān)[32]。M M Poels等[33]對非癡呆患者進行了一項大樣本研究，按照病灶數(shù)量對CMBs進行分級，結(jié)果顯示CMBs數(shù)量與MMSE評分、信息處理速度和運動速度下降呈顯著相關(guān)，當(dāng)CMBs數(shù)量≥5個時，除記憶以外的認(rèn)知域均受累。有研究顯示，執(zhí)行功能障礙患者與對照組相比在額區(qū)和基底節(jié)區(qū)存在的CMBs病灶更多[34]。還有研究顯示，基底節(jié)區(qū)CMBs可能與注意力和計算評分降低相關(guān)，而丘腦CMBs可能與整體功能和定向能力評分降低獨立相關(guān)。Anouk G.W. van Norden等[34]的研究表明，額葉和顳葉CMBs可能與言語記憶、視空間記憶和精神運動速度衰退有關(guān)，而基底節(jié)區(qū)CMBs則可能與整體認(rèn)知功能、精神運動速度和注意力評分較低有關(guān)。

6 腦萎縮、腦灌注與步態(tài)障礙

CSVD患者普遍存在小血管病理改變和血腦屏障損傷，提示CSVD是累及全腦的疾病而非局灶性病變[23]。腦部微小動脈有兩種血管來源，一種是蛛網(wǎng)膜下腔的軟腦膜動脈分支的終末動脈支，另一種是直接來源于大血管的供應(yīng)腦深部的穿支動脈支，所以此處腦白質(zhì)有分水嶺供血的特點，故更易受低灌注的影響。研究證實，腦血管反應(yīng)性降低也可以導(dǎo)致患者對腦灌注改變的適應(yīng)能力減退，顯著增加跌倒的風(fēng)險[22]。動脈粥樣硬化、動脈延長擴張癥及動脈僵硬度增大這3種腦大動脈病變的類型均與腦白質(zhì)損傷有關(guān)；使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或他汀或可減緩WMH的發(fā)展，可能使患者獲益[35]。亦有研究證實，雙側(cè)椎動脈明顯不對稱可能是后循環(huán)缺血性頭暈及眩暈的易感因素，進一步增加跌倒風(fēng)險[36]。一項包括1219例45～84歲人群的研究發(fā)現(xiàn)CSVD的影像特征中，基底節(jié)區(qū)的腔隙、尾狀核萎縮及全腦萎縮均與步態(tài)障礙有關(guān)[37]。一項針對＞65歲輕度認(rèn)知障礙人群的研究提示，灰質(zhì)形態(tài)和體積與雙重任務(wù)步態(tài)測試結(jié)果相關(guān)，而且在非遺忘型和遺忘型有所區(qū)分；測試發(fā)現(xiàn)步速的增加與額內(nèi)側(cè)回、額上回、扣帶回和扣帶前回、楔前葉、枕顳內(nèi)側(cè)回、枕中回、顳下回和顳中回體積相關(guān)[38]。一項針對70～79歲老齡人群的研究證實，右側(cè)海馬體積縮小與步態(tài)減緩和認(rèn)知障礙有關(guān)[39]。PET研究提示，后扣帶回及初級感覺運動皮層糖代謝減低和步速減低及步態(tài)節(jié)律紊亂有關(guān)，同時也和執(zhí)行功能障礙有關(guān)[40]。

綜上所述，CSVD的典型病理改變與步態(tài)障礙密切相關(guān)；CSVD的主要特征不同，其步態(tài)障礙的特點或有差異。對于伴有步態(tài)障礙的CSVD患者，及時采取針對性的評估和干預(yù)是必要而且可行的，對跌倒防范具有重要的臨床意義。然而CSVD的各種病理改變在步態(tài)障礙中的權(quán)重甚至詳細發(fā)病機制，仍待進一步研究。