萬 琴 薛慶生 于布為

（上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院麻醉科，上海200025）

慢性術后疼痛 (chronic post-surgical pain,CPSP)是手術后較為常見的并發(fā)癥之一，近年來，隨著手術方式的改良、微創(chuàng)手術的廣泛應用以及多模式鎮(zhèn)痛、預防性鎮(zhèn)痛等理念的實踐，術后急性疼痛管理水平較前明顯提高。但是，由于對CPSP的危險因素、發(fā)病機制、嚴重程度缺乏足夠的認識，目前仍缺乏有效的早期識別手段和防治措施，這也使得CPSP成為臨床上噩待解決的難題之一。

國際疼痛學會 (International Association for the Study of Pain,IASP) 將CPSP定義為：由手術引起、繼發(fā)于術后急性疼痛且持續(xù)時間超過3個月的疼痛。具體包括：①手術后在手術區(qū)域或相鄰部位新出現(xiàn)的疼痛，數(shù)字評分法(numerical rating scale,NRS)評分≥1分；②疼痛在被調查前一周內持續(xù)存在；③排除其它原因引起的疼痛(如進展期的惡性腫瘤或慢性感染)；④排除慢性疼痛為術前已有的疼痛狀態(tài)的延續(xù)或惡化，如手術部位術前存在疼痛，但目前疼痛的性質（如神經病理性疼痛、傷害性疼痛等）較術前不同，則判定目前疼痛為慢性術后疼痛[1]。與術后急性疼痛不同，慢性術后疼痛有其自身特點：①其疼痛主訴與其在常規(guī)體檢和診斷的結果的嚴重程度不成比例，常常存在手術刀口已愈合、局部炎癥已消失的情況下病人仍有疼痛主訴；②疼痛主訴的時間超過預期恢復時間；③客觀上存在一定程度的功能障礙或功能減退；④病人常有抑郁或焦慮性的心理問題。

CPSP常見于截肢術、乳房手術、開胸術、冠狀動脈旁路搭橋術以及剖宮產術。大型臨床研究表明，外科術后約15%～60%的病人可能經歷CPSP[2]。一項回顧性分析表明，胸科術后CPSP發(fā)生率可高達30%～60%[3]。值得注意的是，術后嚴重疼痛并非只見于大型外科術后。國外一項大樣本隊列研究表明：在行腔鏡手術、疝氣手術、痔切除術等日間小手術的病人中，仍可能存在NRS為6～7分的情況[4]。目前國內外文獻對于CPSP的研究多集中在藥物治療方面，而事實上，CPSP一旦發(fā)生，很難通過藥物治療來減輕疼痛，改善生活質量。本文在總結近些年CPSP研究進展的基礎上，著重強調對高危人群的早期識別和預防，呼吁麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生在圍術期中，發(fā)揮各自的臨床職能，優(yōu)化圍術期疼痛管理，以減少CPSP的發(fā)生。

一、CPSP的高危因素

1.病人因素

大量研究表明，CPSP可能與病人的性別、年齡、體重指數(shù)、基礎疾病和個體特異性等各項因素有關。目前，關于性別對CPSP的影響尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)膝關節(jié)鏡手術后，女性發(fā)生CPSP的風險較男性更高[5]。有學者認為性別與疼痛之間的關系可能與性激素水平有關。但也有研究指出CPSP的發(fā)生無性別差異。對于接受乳房手術的女性病人來說，年輕病人往往更容易發(fā)生CPSP，且年齡越大，CPSP的發(fā)生率越低。這可能與年輕人疼痛感知系統(tǒng)更加敏感有關[6]。病人體重指數(shù)越大，發(fā)生CPSP的風險越高[4]。

病人術前合并的基礎疾病，如偏頭痛、纖維肌痛綜合癥、腸易激綜合癥等，可能是損傷后慢性疼痛的高危因素。病人對疼痛的認知水平也會影響慢性疼痛的發(fā)生和發(fā)展。病人若在術前能較好地了解術后疼痛的發(fā)生情況，可能有助于減輕其焦慮情緒。有研究發(fā)現(xiàn)，術前焦慮狀態(tài)是術后6個月后發(fā)生慢性疼痛的獨立危險因素[7]。近期有研究表明，對于攜帶亞甲基四氫葉酸還原酶基因多樣性的亞洲人群來說，吸入麻醉聯(lián)合一氧化二氮能降低CPSP風險，而在非亞洲人群組，聯(lián)合使用一氧化二氮并不能降低該風險，提示CPSP可能存在遺傳方面因素[8]。對于開胸手術病人來說，若術前已存在慢性疼痛，發(fā)生CPSP的危險性高達90%[3]，說明既往疼痛經歷也會影響CPSP的發(fā)生率，因為術前存在疼痛的病人可能對疼痛更敏感。

2.手術因素

術后慢性疼痛的發(fā)生率與手術方式相關。乳房切除聯(lián)合重建的CPSP 發(fā)生率為53%，而單純乳房切除術CPSP 為31%，縮乳術則為22%。Raf i que等[9]比較了剖宮產術后是否關閉腹膜對CPSP的影響，結果顯示，手術中未關閉腹膜者術后鎮(zhèn)痛藥使用較少，CPSP發(fā)生率較低。國內有研究證實，切口感染是術后6月CPSP發(fā)生的一個強烈預測因子。此外，手術時間長短、切口大小、術后引流管數(shù)目、術后是否行局部放射治療、帶有神經毒性的化療等因素均可能影響CPSP的發(fā)生。

3.麻醉因素

麻醉藥物和麻醉方式對慢性術后疼痛的影響尚無定論。目前尚未發(fā)現(xiàn)手術中使用的麻醉藥物(地氟醚、七氟醚和丙泊酚)與手術后急性疼痛的發(fā)生有關。一項研究表明，在亞洲人群中，吸入麻醉聯(lián)合一氧化二氮組，CPSP風險較對照組降低30%[8]。有研究對子宮切除后1年病人CPSP的發(fā)生情況進行調查，發(fā)現(xiàn)腰麻病人僅有14.5%出現(xiàn)CPSP，相比之下，全麻病人CPSP的發(fā)生率卻高達33.6%。同樣，在剖宮產術中，術后1年內腰麻病人CPSP的發(fā)生率要低于全麻病人。對于接受開胸手術的病人來說，椎旁神經阻滯較胸段硬膜外阻滯能同樣有效地控制術后疼痛，且能減少低血壓、惡心、嘔吐、尿潴留等不良事件的發(fā)生，更有利于病人的術后恢復。

4.術后急性疼痛

Katz等[10]于1996年首次提供了明確的證據(jù)，證實術后急性痛及其發(fā)展與慢性疼痛之間的顯著相關性，指出術后急性疼痛可能是發(fā)生慢性疼痛的預示。此后，大量臨床研究表明，術后急性疼痛的發(fā)生及嚴重程度與CPSP的發(fā)生存在相關性，對急性疼痛的有效控制可能會降低CPSP的發(fā)生。一項關于開胸術后慢性疼痛高危因素的研究表明，術后第1～4天活動時疼痛程度是影響CPSP發(fā)生的重要因素。目前關于急性疼痛向慢性疼痛的轉化機理并不十分清楚，可能是多方面因素綜合作用的結果。手術引起的組織損傷導致外周敏化和中樞敏化，這在術后疼痛的發(fā)生及急性疼痛向慢性疼痛的轉化中發(fā)揮重要作用。敏化的神經元痛閾降低，反應更加強烈，神經元結構的重塑使疼痛的持續(xù)時間更長。

二、CPSP發(fā)病機制

1.神經損傷

有學者認為，大部分的CPSP均與術中周圍神經組織損傷有關。神經損傷是形成神經病理性疼痛的必要前提，神經部分或完全損傷會導致神經纖維瘤的形成。一項關于乳腺術后慢性疼痛的研究表明，慢性疼痛的發(fā)生與術中危險區(qū)域的神經損傷有關，發(fā)生術后疼痛的病人中，42%的病人因機械性神經創(chuàng)傷形成了肋間神經纖維瘤[11]。有研究對疝修補術后1年發(fā)生及未發(fā)生慢性疼痛的病人行定量感覺測定，評估其感覺功能障礙的類型、位置和嚴重程度，發(fā)現(xiàn)病人疼痛的位置和感覺障礙之間存在對應關系，表明術后慢性疼痛在本質上是神經病理性疼痛[12]。神經病理性疼痛具有持續(xù)性、難以治療的特點，與傷害性疼痛、炎癥性疼痛有很大不同。傷害性疼痛是因物理、化學或其他刺激激活傷害性感受器而產生的，隨著外周刺激的停止而消失。炎癥性疼痛是通過釋放炎癥介質，提高外周和中樞對疼痛的敏感性，使機體痛閾降低。這兩種疼痛會隨著傷口愈合、炎癥減弱而逐漸消失，被認為是產生術后急性疼痛的主要機制。而神經病理性疼痛是繼發(fā)于神經或感覺傳導系統(tǒng)損傷的疼痛，一旦發(fā)生，阿片類藥物等傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方法很難達到滿意的鎮(zhèn)痛效果。手術造成的組織損傷、炎性反應和神經損傷形成傷害性傳入刺激，引起脊髓后角細胞釋放興奮性氨基酸 (excitatory amino acids,EAA)，EAA反復刺激使君子酸(a-amino-3-hydroxy-5-methyI-4-isoxazoIe-propionicacid,AMPA)受體/海人藻氨酸(Kainate)受體，引起神經細胞膜的去極化，并激活N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid,NMDA) 受體，提高神經元的興奮性，使細胞內信息傳遞系統(tǒng)發(fā)生改變，從而產生中樞神經系統(tǒng)結構、功能的改變，導致中樞敏化。

2.神經系統(tǒng)炎癥反應與免疫應答

神經損傷是CPSP形成的必要條件，阿片類鎮(zhèn)痛藥作用于神經元，阻斷異常神經興奮的傳遞以減輕疼痛，但用于防治CPSP卻效果甚微。近年來大量研究表明，神經病理性疼痛是免疫細胞、炎癥細胞與神經元、膠質細胞所介導的炎性介質、趨化因子、補體、神經遞質及其受體等物質共同作用的結果。神經組織發(fā)生損傷后，激發(fā)固有免疫及適應性免疫反應，外周神經、背根神經節(jié)及脊髓后角中，多種免疫細胞及膠質細胞活化，產生大量細胞因子、趨化因子等免疫物質，導致組織微環(huán)境中促炎癥細胞因子與抗炎癥細胞因子、致痛物質與鎮(zhèn)痛物質比例失衡[13]，引發(fā)神經系統(tǒng)免疫反應或炎性損傷，進而導致慢性痛的產生。

（1）外周敏化

手術或創(chuàng)傷導致的組織或神經損傷，可在損傷周圍產生大量壞死物質，吸引多種免疫細胞聚集活化，分泌大量細胞因子和趨化因子，通過神經免疫反應介導外周敏化。例如，肥大細胞活化脫顆粒，釋放組胺、5-羥色胺等血管活性胺及P物質、緩激肽等血管活性肽，可增加血管通透性，并直接作用于感覺神經末梢，產生疼痛感覺，緩激肽還能調節(jié)TRPV1通道的活性，從而介導痛覺的傳遞和調制。巨噬細胞聚集活化，吞噬壞死物質并釋放CCL2、CX3、CL1等趨化因子，可直接作用于神經元，增強傷害性感受器敏感性。中性粒細胞在神經損傷后的最初幾小時內，即可迅速浸潤在損傷周圍，分泌炎性介質，引起痛覺敏化并募集巨噬細胞和T淋巴細胞至損傷部位，釋放IL-1β、TNF-α等多種炎癥細胞因子[14]。這些炎性介質均可直接或間接作用于初級傳入纖維上相關受體，并通過第二信使 (PKA,PKC,ERK,JNK,p38 MAPK)的作用，激活細胞內復雜的信號傳導通路，使神經元細胞膜上的電壓門控鈉離子通道和TRPV1通道表達增加并發(fā)生磷酸化，離子通道通透性改變，從而降低周圍神經元閾值，使其對傷害性刺激的敏感性提高，形成外周敏化。若這種炎癥反應長期存在，由于神經元興奮性增加，神經元之間聯(lián)系加強，可使神經元內相關轉錄因子水平上調，基因表達活動異常，引起神經遞質、細胞膜表面離子通道和受體表達水平的長期改變，造成周圍神經突觸重塑，最終導致長期外周敏化。

（2）中樞敏化

手術損傷導致傷害性感受器外周敏化后，可向脊髓后角神經元傳遞大量異常興奮性電活動。脊髓后角神經元是痛覺傳導路徑中的二級神經元，其突觸傳遞的主要興奮性神經遞質是谷氨酸，持續(xù)傷害性刺激使突觸后去極化電位增強，谷氨酸的NMDA受體被激活，細胞膜對鈣離子通透性增加，Ca2+內流，胞內鈣離子濃度依賴的級聯(lián)反應被激活，形成長時程增強，導致神經元的興奮性增高[15]。此外，神經損傷可引起K+-Cl-共轉運體2 (KCC2)的表達降低，膜內外Cl-濃度梯度改變，GABA抑制性突觸的傳遞被阻斷，也使得神經元興奮性增高。脊髓后角神經元突觸前膜電活動增強，大量釋放CCL2、ATP、P物質等多種趨化因子和炎性介質。其中，突觸前膜CCL2、ATP及神經調節(jié)蛋白-1的釋放增加，可以促進脊髓后角小膠質細胞、星形膠質細胞大量浸潤，進一步釋放IL-1β、組織蛋白酶S、TNF-α等炎癥因子。CCL2與小膠質細胞上的CCR2結合，在胞內發(fā)生p38磷酸化而激活小膠質細胞，進而釋放促炎性細胞因子。星形膠質細胞上也可表達CCR2，CCL2與其結合后，胞內發(fā)生ERK磷酸化并激活星形膠質細胞，引起IL-1β、TNF-α等促炎因子的合成和釋放。這些炎性介質又可通過正反饋機制再次作用于神經元，增加興奮性突觸傳遞，易化神經病理性疼痛。趨化因子CX3CL1主要表達于神經元中，有膜結合型和游離型兩種存在形式。膠質細胞可釋放組織蛋白酶S，將神經元膜結合型CX3CL1裂解生成可溶性CX3CL1，進而與小膠質細胞表面的CX3CR1結合，進一步激活小膠質細胞[16]。動物實驗發(fā)現(xiàn)，CX3CL1可誘導觸誘發(fā)痛和溫痛覺過敏，但CX3CR1基因敲除后CX3CL1則無法誘導痛覺過敏。膠質細胞與神經元相互激活，興奮性增高，最終導致中樞敏化和神經元重塑。

三、CPSP的防治措施

1.與麻醉有關的防治措施

麻醉醫(yī)生進行術前訪視時，應根據(jù)CPSP的風險因素，篩選出高危人群，完善術前評估，制定合理的圍術期（包括術前、術中、術后）疼痛管理方案，早期予以心理、藥物等方面的干預。

（1）完善術前訪視，識別高危人群

麻醉醫(yī)生應在術前與病人充分溝通交流，告知術后疼痛的發(fā)生情況，這可能有助于減輕病人焦慮情緒，提高其對術后疼痛治療的滿意度。有研究表明，慢性疼痛與焦慮抑郁間存在相關性，二者在生物學上有相似之處，包括腦脊液中的5-羥色胺代謝產物5-羥吲哚乙酸濃度降低、皮質醇分泌亢進等[17]。對于術前已經存在慢性疼痛或者阿片類藥物耐受的病人來說，發(fā)生CPSP的風險明顯升高。術前對藥物進行干預或調整可能有利于提高圍術期疼痛管理質量。例如減少術前阿片類藥物用量，適當增加鎮(zhèn)痛藥物輔劑（如抗抑郁、抗焦慮藥物等）的使用[18]。多項臨床研究表明，圍術期使用加巴噴丁有利于降低術后神經病理性疼痛的發(fā)生率，并能減少術中阿片類藥物使用量。有研究報道，術前使用1 200 mg加巴噴丁，術后連續(xù)使用2周，每天3次，每次600 mg，可達到良好的臨床鎮(zhèn)痛效果[19]。

（2）麻醉鎮(zhèn)痛藥物與方法的選擇

近年來，隨著超聲技術的發(fā)展，外周神經阻滯由于其鎮(zhèn)痛效果好、操作便捷和并發(fā)癥少等特點，越來越多地應用于術后鎮(zhèn)痛。一項系統(tǒng)性綜述和Meta分析表明，與傳統(tǒng)鎮(zhèn)痛方法（阿片類藥物聯(lián)合或不聯(lián)合非甾體抗炎藥）相比，椎旁神經阻滯可使乳腺癌術后慢性疼痛發(fā)生率降低20%[20]。開胸或開腹手術中應用區(qū)域麻醉技術，亦能明顯降低CPSP發(fā)生率。與靜脈鎮(zhèn)痛相比，區(qū)域神經阻滯技術能減少阿片類藥物所引起的惡心、嘔吐、排氣延遲甚至呼吸抑制等不良反應，硬膜外鎮(zhèn)痛雖是術后鎮(zhèn)痛的“金標準”，但對于伴有嚴重感染、凝血功能異常等病人屬于禁忌，且若不慎誤入血管，發(fā)生局部麻醉藥中毒可危及生命。NMDA受體是中樞神經系統(tǒng)中興奮性遞質谷氨酸受體的一種類型，一氧化二氮作為NMDA受體拮抗劑，具有早期鎮(zhèn)痛作用。近期有研究表明，在亞洲人群中，吸入麻醉聯(lián)合一氧化二氮能使CPSP降低30%，而更多研究表明，一氧化二氮對CPSP的影響尚未明確，且有報道指出其可能存在的毒性反應限制了目前的臨床應用[21,22]。一項關于羅哌卡因切口周圍局部浸潤對大鼠慢性術后疼痛影響的實驗表明，在行皮膚/肌肉切開牽拉模型的大鼠中，切口周圍予以羅哌卡因局部浸潤相對于對照組（等容積生理鹽水局部浸潤）而言，機械縮足反射閾值 (paw withdrawal mechanical threshold,PWMT) 升高，表明術中羅哌卡因切口周圍局部浸潤可以抑制術后疼痛。

（3）多模式鎮(zhèn)痛

20世紀初，美國外科醫(yī)生Crile首次提出“超前鎮(zhèn)痛”的概念，指出外科手術切皮之前給予一定藥物治療措施，以阻斷傷害性刺激傳入大腦，從而降低術中痛和預防術后痛。1983年Woolf的一項動物神經生理學研究表明，在電刺激大鼠造成脊髓后角神經元中樞敏化模型中，在給予傷害性刺激前阻斷刺激的傳入可以有效減少或消除中樞敏化，預防中樞敏化比逆轉中樞敏化所需的嗎啡劑量小得多?！俺版?zhèn)痛”著重強調鎮(zhèn)痛的時機在外科手術操作之前而非之后，目的是減少由手術誘發(fā)的傳入性傷害感受信號所引起的生理反應。隨著麻醉與鎮(zhèn)痛研究的不斷深入，“超前鎮(zhèn)痛”的概念和內涵也在不斷更新和修正。2000年Dionne等對超前鎮(zhèn)痛相關研究進行了綜述并提出“預防性鎮(zhèn)痛”的概念，主張鎮(zhèn)痛治療應貫穿整個圍術期，而非僅限于手術之前，其關注重點是減輕圍術期有害刺激的影響，降低外周和中樞敏化，從而降低術后疼痛強度。研究者在一項Meta分析中發(fā)現(xiàn)，超前鎮(zhèn)痛能夠減少術后痛覺過敏和異常性疼痛。超前鎮(zhèn)痛的方式有硬膜外麻醉、切口局部浸潤及使用非甾體類抗炎藥。Blumenthal等人[23]的一項關于取自體髂骨行肩關節(jié)修補術的研究發(fā)現(xiàn)，髂骨取骨術完成后留置導管，局部予以0.5%羅哌卡因30 ml并在術后連續(xù)48 h輸注0.2%羅哌卡因5 ml/h，與對照組（等量生理鹽水）相比，術后48 h內羅哌卡因組的疼痛程度和嗎啡消耗量均低于對照組，術后3個月時髂嵴部位的疼痛明顯低于對照組，說明在手術操作后進行鎮(zhèn)痛治療，也能達到預防性鎮(zhèn)痛效應。

多模式鎮(zhèn)痛強調在圍術期應用不同的鎮(zhèn)痛藥物及方式，有助于降低CPSP的發(fā)生。有研究表明，在神經受損之后，鈣離子通道的α2δ亞單位表達也會明顯上調，加巴噴丁和普瑞巴林可與該亞單位結合，從而抑制中樞敏化，可能減少慢性疼痛的發(fā)生。Clarke等[24]進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)在圍術期給予加巴噴丁和普瑞巴林可以降低術后慢性疼痛的發(fā)生。Pesonen等[25]發(fā)現(xiàn)普瑞巴林可以使老年心臟手術病人在術后3個月時的疼痛發(fā)生率由23%降至4%。但目前該類藥物預防術后慢性疼痛的作用還存在爭議，Valeria Martinez等人[26]對多項隨機對照研究行Meta分析后發(fā)現(xiàn)，圍術期應用普瑞巴林并不能預防術后慢性疼痛。氯胺酮為NMDA受體拮抗劑，可抑制中樞敏化，有研究表明，鞘內給予可樂定或硬膜外給予氯胺酮，會降低切口周圍機械性刺激的痛覺敏感。近期，一項關于開胸手術圍術期應用氯胺酮的Meta分析表明，圍術期應用氯胺酮能有效的減輕術后急性疼痛的發(fā)生，但并不能減輕或預防開胸CPSP的發(fā)生[27]。非甾體類抗炎藥(NSAIDs)通過抑制前列腺素的合成，可有效地對抗術后炎性刺激引起的疼痛反應，聯(lián)合阿片類藥物使用，可獲得良好的鎮(zhèn)痛效果，并能減少阿片類藥物用量及相關不良反應的發(fā)生。文拉法辛是選擇性去甲腎上腺素和5-羥色胺再攝取抑制劑，有研究發(fā)現(xiàn)，在行乳腺手術的女性病人中，文法拉辛能明顯減少術后6個月CPSP發(fā)生率[28]。局麻藥也是多模式鎮(zhèn)痛的重要組成部分。Grigoras等人[29]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌手術中持續(xù)靜脈應用利多卡因，術后疼痛評分降低，且術后3個月CPSP發(fā)生率降低。

多模式鎮(zhèn)痛中，尤其強調對術后急性疼痛的有效控制。有研究表明，形成慢性疼痛的最主要因素是術后早期疼痛的嚴重程度，未控制的急性術后疼痛是形成慢性疼痛的重要因素。對于存在CPSP高危因素的病人，應制定個體化的出院用藥方案，并在術后3個月內加強隨訪。然而，80%的病人在術后最初3個月內的持續(xù)性疼痛并沒有得到及時有效的干預措施，從而導致疼痛的慢性化。因此我們強調，應建立完善的過渡期疼痛治療服務，早發(fā)現(xiàn)、早治療，以預防或減少CPSP的發(fā)生[30]。

2.與手術有關的防治措施

由于CPSP大多表現(xiàn)為神經病理性疼痛，而神經損傷是形成神經病理性疼痛的必要條件，因此，外科醫(yī)生在操作過程中，應采用更精細的操作手法和分離技巧，盡量避免主要神經的損傷。肋骨牽開器用于開胸手術，可使肋間神經損傷率高達50%～100%，隨著腔鏡技術的應用，這一比率大大降低，有效減少了開胸病人CPSP的發(fā)生。此外，外科醫(yī)生還需根據(jù)手術需要，盡可能選擇損傷小的手術入路及切口，并加強術后早期相關并發(fā)癥的防治工作，盡可能促進病人術后恢復良好。

四、結語

CPSP的發(fā)生對病人健康和社會醫(yī)療均造成了嚴重負擔，目前對CPSP尚缺乏足夠的認識和重視，但隨著生活質量和醫(yī)療水平的進步，人們對解決這一難題的愿望將愈加強烈，這給我們臨床工作者帶來了一個嚴峻挑戰(zhàn)。因此，麻醉醫(yī)生和外科醫(yī)生需加強合作，在整個圍術期做好CPSP的防治工作，以改善病人預后，減輕社會負擔。

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