李琴瑤 楊紅軍△

（1廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州510080；2廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣州510010）

偏頭痛 (migraine) 是一種常見的反復(fù)發(fā)作性的神經(jīng)血管性疾病，表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)搏動樣頭痛，可伴有畏光、畏聲等先兆癥狀及自主神經(jīng)癥狀。偏頭痛在我國的患病率是9.3%，病人以青壯年居多，其中女性患病率大約是男性的3倍[1]。每年約有3%的發(fā)作性偏頭痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁云^痛，而偏頭痛慢性化的高危因素有偏頭痛藥物濫用、治療不當(dāng)、肥胖、抑郁、教育程度低下、負(fù)性生活事件（離婚或喪偶）等[2]。慢性偏頭痛具有高致殘率，同時可伴多種共發(fā)病如腦血管疾病、癲癇、重度抑郁等，給家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是一個重大的全球公共衛(wèi)生問題，因此研究偏頭痛的致病機(jī)制及研發(fā)相應(yīng)治療新藥物顯得尤為重要。

偏頭痛的致病機(jī)制尚不清楚。Moskowitz 提出的三叉神經(jīng)血管學(xué)說認(rèn)為無菌性神經(jīng)源性炎癥參與了偏頭痛發(fā)作的病理生理過程，是偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。硬腦膜上的三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)(trigeminal-vascular system, TGVS) 被激活后，釋放多種血管活性神經(jīng)肽，包括降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide, CGRP)、P物質(zhì)(substance P, SP)、神經(jīng)激肽A (neurokinin A, NKA)，引發(fā)瀑布樣級聯(lián)反應(yīng)—血管舒張、血漿蛋白滲出、肥大細(xì)胞脫顆粒，致炎性細(xì)胞因子（緩激肽、前列腺素、IL-1、IL-6和TNF-α）釋放，產(chǎn)生無菌性神經(jīng)源性炎癥進(jìn)而促使頭痛癥狀的發(fā)作[3]。如今越來越多研究證據(jù)表明神經(jīng)源性炎癥參與了偏頭痛的病理生理過程[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人血清及腦脊液中CGRP的表達(dá)增多[5]，血漿促炎性細(xì)胞因子TNF-α(tumor necrosis factor-α, 腫瘤壞死因子 -α)[6,7]、IL-6(interleukin-6, 白介素 -6)[6]、IL-1β (interleukin-1β, 白介素-1β)[7]表達(dá)升高，血漿COX-2 (cyclooxygenase-2,環(huán)氧化酶-2)[8]和PGE2(prostaglandin-E2, 前列腺素E2)[9]的水平顯著高于正常對照組。偏頭痛病人靜脈注射CGRP[10]、PGE2/ PGI2[11]或NO供體硝酸甘油[12]可誘發(fā)偏頭痛樣頭痛發(fā)作，而經(jīng)CGRP[13]、硝酸甘油[12,14～16]處理制作而成的偏頭痛動物模型廣泛應(yīng)用于偏頭痛的基礎(chǔ)研究。目前國內(nèi)尚無偏頭痛與炎性因子的相關(guān)綜述，本文將就偏頭痛相關(guān)炎性因子的國內(nèi)外研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、降鈣素基因相關(guān)肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP)

CGRP是一種由37個氨基酸組成的血管活性神經(jīng)肽，屬于降鈣素基因肽超家族，主要作用是舒張血管、調(diào)節(jié)免疫和炎癥。CGRP有兩種異構(gòu)體[17]：α-CGRP廣泛表達(dá)于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，β-CGRP主要分布于腸神經(jīng)末梢。顱腦脈管系統(tǒng)主要由表達(dá)α-CGRP的Aδ和C感覺神經(jīng)纖維支配。CGRP除了能舒張血管，還能調(diào)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，啟動并維持外周敏化和中樞敏化，這是偏頭痛發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人發(fā)作期和發(fā)作間期血清、腦脊液中CGRP水平較正常人明顯升高[5]。偏頭痛病人發(fā)作期唾液中CGRP水平明顯高于發(fā)作間期，應(yīng)用曲普坦類藥物利扎曲坦后頭痛癥狀緩解，唾液CGRP降至基線（發(fā)作間期）水平[18]。偏頭痛病人靜脈注射CGRP可引起偏頭痛樣頭痛發(fā)作[10]，小鼠腹腔注射和腦室注射CGRP可誘導(dǎo)偏頭痛樣畏光行為[13]。臨床試驗(yàn)證據(jù)顯示CGRP受體拮抗劑olcegepant和telcagepant及CGRP單克隆抗體能有效地緩解及預(yù)防偏頭痛急性發(fā)作[19]，但其作用位點(diǎn)尚不清楚。Miller等[20]用人體組織和食蟹猴組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)CGRP受體拮抗劑結(jié)合于硬腦膜上的血管平滑肌細(xì)胞和三叉神經(jīng)節(jié)上的神經(jīng)元，提示其可能在血腦屏障外發(fā)揮作用。臨床上常用A型肉毒素 (botulinum toxin type A, BTXA) 預(yù)防慢性偏頭痛的急性發(fā)作，然而其鎮(zhèn)痛機(jī)制尚不完全明確。慢性偏頭痛病人在肉毒素治療后的血漿CGRP水平顯著降低[21]，皮下注射肉毒素可降低硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛大鼠頸靜脈中CGRP和SP水平[22]，提示肉毒素緩解偏頭痛的機(jī)制可能與抑制CGRP釋放有關(guān)。

二、炎性細(xì)胞因子(pro-inflammatory cytokines)

細(xì)胞因子是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，細(xì)胞因子及其受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)各類細(xì)胞中廣泛表達(dá)，包括神經(jīng)元，提示細(xì)胞因子可能作用于神經(jīng)元受體。促炎性細(xì)胞因子（如IL-1，IL-6，TNF-α）在病理狀態(tài)下可在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)合成、釋放。通過中樞或外周注射TNF-α或IL-6，可引起痛覺過敏和誘發(fā)傷害性初級傳入神經(jīng)元的異位活動。炎性細(xì)胞因子作為神經(jīng)血管性炎癥中的潛在疼痛介質(zhì)，可誘導(dǎo)腦膜血管的無菌性炎癥，導(dǎo)致偏頭痛的發(fā)生。

炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-1、IL-6與偏頭痛發(fā)作的病理生理機(jī)制有關(guān)。Yilmaz等[23]關(guān)于無先兆偏頭痛(migraine without aura, MwoA)病人的研究提示TNF-α和IL-1β的基因多態(tài)性可能與偏頭痛的發(fā)病有關(guān)，MwoA病人TNF-α -308 G/A (rs1800629)A等位基因和IL-1β + 3953C/T (rs1143634) T等位基因作用更強(qiáng)。臨床研究顯示慢性偏頭痛病人的腦脊液中TNF-α水平顯著升高，且急性頭痛發(fā)作期血漿中IL-6、TNF-α水平明顯高于正常對照組[6]，而在另外一份關(guān)于兒童偏頭痛的實(shí)驗(yàn)研究中，病人血漿促炎性因子IL-1α、sTNF-RI 和TNF-α同樣是明顯升高的[7]。

Franceschini等[24]利用家族性偏癱型偏頭痛轉(zhuǎn)基因小鼠模型進(jìn)行基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)其三叉神經(jīng)節(jié)中炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β的mRNA高表達(dá)。大鼠硬腦膜應(yīng)用IL-6可產(chǎn)生劑量依賴的面部和足部疼痛。萬琪課題組[25]觀察到頭痛寧可抑制偏頭痛大鼠硬腦膜和三叉神經(jīng)節(jié)IL-1β的基因轉(zhuǎn)錄，提示頭痛寧可能通過下調(diào)IL-1β的表達(dá)來發(fā)揮治療作用。Zhang等[26]應(yīng)用電生理技術(shù)分別記錄大鼠腦膜應(yīng)用IL-1β、IL-6后其三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)激活的腦膜傷害感受器的數(shù)目，結(jié)果表明IL-1β可激活并提高腦膜傷害感受器的機(jī)械敏感性，而IL-6則不能。將大鼠三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)，用IL-1β或TNF-α進(jìn)行刺激，可引起CGRP釋放顯著增多[27]。TNF-α可通過促進(jìn)CGRP轉(zhuǎn)錄，刺激前列腺素生成產(chǎn)生痛覺過敏，激活腦膜傷害感受器，提高神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而造成持續(xù)性頭痛[28]。

三、環(huán)氧化酶和前列腺素(Cyclooxygenase-COX and prostaglandins-PG)

環(huán)氧化酶是合成前列腺素的關(guān)鍵限速酶，參與了多種炎癥反應(yīng)過程。COX-1是固有酶，分布于胃、腎臟和血小板等正常組織，在生理情況下生成前列腺素、血栓素等介質(zhì)；而COX-2是誘導(dǎo)酶，多分布于巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中，通常在炎癥等病理情況下誘導(dǎo)產(chǎn)生。前列腺素主要有4類，即PGE2、PGI2、PGD2、PGF2α，可由肥大細(xì)胞脫顆粒后釋放。前列腺素不僅介導(dǎo)外周炎癥，還參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理生理的調(diào)節(jié)過程，其中PGE2、PGI2對疼痛的信號處理過程有重要作用。

研究表明偏頭痛病人發(fā)作期血漿COX-2水平顯著高于發(fā)作間期和對照組[8]，偏頭痛發(fā)作時病人頸內(nèi)靜脈血液、唾液中PGE2水平明顯升高[9]。偏頭痛病人靜脈注射PGE2可引起即刻性偏頭痛樣頭痛發(fā)作，而靜脈注射PGI2造成的是延遲性偏頭痛發(fā)作[11]，經(jīng)推測這可能是由血管周圍的傷害感受器致敏和血管擴(kuò)張引起的。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，COX-1主要存在于大鼠硬腦膜肥大細(xì)胞和中小型血管，而COX-2存在于硬腦膜巨噬細(xì)胞和一些含CGRP的軸突[29]。在硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛大鼠模型中可見下丘腦和下位腦干中COX-2及PGE2表達(dá)增多[30]，可能是由核因子 -κB (nuclear factor-kappa B, NF-κB) 炎癥通路激活所介導(dǎo)的。Zhang等[31]通過電刺激大鼠三叉神經(jīng)節(jié)制作偏頭痛模型，檢測出偏頭痛大鼠三叉神經(jīng)節(jié)內(nèi)COX-2蛋白表達(dá)和血漿蛋白外滲增加，同時用ELISA法測血清CGRP、PGE2表達(dá)升高。Neeb等[32]用IL-1β刺激體外培養(yǎng)的三叉神經(jīng)節(jié)，可誘導(dǎo)COX-2 mRNA表達(dá)，這種變化呈時間和劑量依賴性，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)COX-2蛋白表達(dá)于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞里；IL-1β刺激后4小時可見PGE2顯著升高，而使用COX-2抑制劑可完全逆轉(zhuǎn)該現(xiàn)象。非甾體類抗炎藥 (non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs) 是用于偏頭痛急性發(fā)作的經(jīng)典藥物，它通過抑制COX活性，抑制花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素進(jìn)而止痛，進(jìn)一步說明硬腦膜炎癥和前列腺素激活腦膜傷害感受器參與了偏頭痛的致病過程。

四、一氧化氮 (nitric oxide, NO)

NO是由一氧化氮合酶 (nitric oxide synthase,NOS) 生成的氣態(tài)信號分子，長期被認(rèn)為是原發(fā)性頭痛的觸發(fā)點(diǎn)，在偏頭痛發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用[33]。NOS具有三個亞型，分別是內(nèi)皮型 (eNOS)、可誘導(dǎo)型 (iNOS)和神經(jīng)元型 (nNOS)。臨床常用的擴(kuò)血管藥—硝酸甘油 (nitroglycerin, NTG) 可激活iNOS，促進(jìn)NO生成，NO通過環(huán)磷酸鳥苷 (cGMP)依賴的途徑，舒張腦膜血管，激活神經(jīng)元，促進(jìn)痛覺傳導(dǎo)和中樞敏化，進(jìn)而參與偏頭痛的病理生理學(xué)過程。因此NO-cGMP級聯(lián)是偏頭痛治療的潛在靶點(diǎn)。研究表明硝酸甘油可誘發(fā)偏頭痛病人的急性頭痛發(fā)作，而使用NOS抑制劑治療有效[12]。非選擇性NOS抑制劑L-NMMA治療偏頭痛的療效肯定，但其心血管副作用較大；而nNOS參與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的信號傳導(dǎo)和中樞敏化過程，因此選擇性nNOS抑制劑將有望成為偏頭痛治療的新星[34]。

目前，硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛模型廣泛用于偏頭痛的致病機(jī)制和新藥物的研究。Zhang等[14]應(yīng)用該模型研究發(fā)現(xiàn)模型組大鼠撓頭、甩身的次數(shù)增多，測血漿NO和CGRP水平顯著升高，大鼠三叉神經(jīng)脊束尾核 (trigeminal nucleus caudalis, TNC) 里c-Fos免疫陽性神經(jīng)元數(shù)量明顯增加，而中草藥黃芩素可將以上異常升高的觀察指標(biāo)降至正常范圍，且大鼠疼痛行為明顯減少。中樞敏化相關(guān)的TNC內(nèi)NF-κB激活是偏頭痛的重要環(huán)節(jié)，Li等[15]研究結(jié)果表明抗癲癇藥物丙戊酸鈉通過抑制NF-κB炎性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)而降低偏頭痛大鼠靜脈血CGRP及TNC內(nèi)c-Fos表達(dá)水平。Ramachandran等[16]研究發(fā)現(xiàn)NOS抑制劑L-NAME和CGRP受體拮抗劑olcegepant可抑制硝酸甘油誘發(fā)的大鼠TNC內(nèi)c-Fos的激活。Pedersen等[12]觀察到大鼠在硝酸甘油給藥2小時后其硬腦膜出現(xiàn)肥大細(xì)胞脫顆粒，給藥4小時后硬腦膜上可見nNOS和CGRP免疫陽性的神經(jīng)纖維（未進(jìn)行共定位表達(dá)的檢測），進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)用NOS抑制劑L-NAME或舒馬曲坦預(yù)處理后，可阻斷肥大細(xì)胞脫顆粒，而CGRP受體拮抗劑olcegepant和P物質(zhì)受體拮抗劑則無此作用。NO與CGRP之間的關(guān)系至今尚無定論，須待進(jìn)一步研究闡明。

五、結(jié)語

綜上所述，多種炎性因子參與了偏頭痛的病理生理過程，包括 CGRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、COX-2和NO等。炎性因子主要通過NF-κB炎癥信號通路發(fā)揮作用，炎性因子間互相促進(jìn)，其中CGRP是最關(guān)鍵的靶點(diǎn)，其它因子可直接或間接地促進(jìn)CGRP釋放[12,14,27,31]。人們對偏頭痛致病機(jī)制的認(rèn)識是一個逐漸深入的過程，而致病機(jī)制與治療方法是相輔相成的。長期以來，NSAIDs類藥物和曲普坦類藥物是治療偏頭痛急性發(fā)作的一線用藥。非選擇性NSAIDs常引起胃腸道不良反應(yīng)，而選擇性NSAIDs（COX-2抑制劑）如rofecoxib和valdecoxib治療偏頭痛有效的同時可增加心血管意外的風(fēng)險[35]；曲普坦類藥物的心血管副作用大，長期用藥可導(dǎo)致藥物過度使用性頭痛 (medication overuse headache, MOH) 或促使偏頭痛轉(zhuǎn)為慢性[2]。偏頭痛的藥物治療至今是個難題，新藥物需具有治療高效、副作用少、病人依從性好的特點(diǎn)，而特異性抗體藥物可滿足這些要求。如今針對各種炎性因子的特異性抗體成為偏頭痛治療的潛在靶點(diǎn)及研究熱點(diǎn)，例如CGRP受體拮抗劑和CGRP單克隆抗體，期待相關(guān)臨床試驗(yàn)研究的成果給偏頭痛病人帶來福音。

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