官凱悅 程嶺 俞正秋 蔡宛如? 鄧浩然

作者單位：310053浙江中醫(yī)藥大學(xué)（官凱悅 程嶺 俞正秋）

310005 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院（蔡宛如）

310007 杭州市丁橋醫(yī)院（鄧浩然）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是指以慢性咳嗽為唯一或主要臨床表現(xiàn)，無(wú)明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但存在氣道高反應(yīng)性的一種特殊類型哮喘［1］。該病臨床主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通?？人员容^劇烈，夜間及凌晨咳嗽為其重要特征，感冒、異味、灰塵、油煙、冷空氣等容易誘發(fā)或加重咳嗽。西醫(yī)采用糖皮質(zhì)激素、茶堿、β2受體激動(dòng)劑、白三烯拮抗劑等，療效尚可，但西藥不良反應(yīng)多，且停藥后或遇到致敏源易復(fù)發(fā)。中醫(yī)認(rèn)為本病屬“咳嗽”、“哮病”范疇，中醫(yī)辨證施治療效亦較滿意，且毒副作用小?，F(xiàn)就近年來中西醫(yī)治療 咳嗽變異性哮喘 的情況綜述如下。

1 西醫(yī)研究進(jìn)展

1.1 西醫(yī)病因、發(fā)病機(jī)制 目前咳嗽變異性哮喘的病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與典型哮喘一致，其病理生理改變也是持續(xù)氣道炎癥反應(yīng)和氣道高反應(yīng)，感染、遺傳、環(huán)境與理化因素是其發(fā)病的誘因，病毒感染造成氣道組織損傷，使迷走神經(jīng)纖維暴露，膽堿能神經(jīng)纖維致敏，一旦受刺激可引起支氣管平滑肌反射性增強(qiáng)，從而引起局部小氣管收縮，刺激末梢咳嗽感受器，直接引起咳嗽反射，因而可沒有喘息癥狀和體征。GINA（global initiativefor asthma）中提出咳嗽變異性哮喘是典型支氣管哮喘的一種特殊形式，或者是其發(fā)展過程中的一個(gè)階段，不同點(diǎn)在于其疾病發(fā)展過程中氣道逆狹窄的程度不同，故臨床表現(xiàn)各有所不同。發(fā)病機(jī)制方面，目前普遍認(rèn)同的觀點(diǎn)有：（1）氣道慢性炎癥： 咳嗽變異性哮喘是由炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)參與的慢性氣道非特異性炎癥。輔助性T淋巴細(xì)胞2種亞型 TH1、TH2比例失衡（TH1/TH2），尤以TH1下降，可導(dǎo)致大量炎性介質(zhì)生成，造成慢性氣道炎癥。（2）氣道重塑：長(zhǎng)期反復(fù)的炎癥又引起氣道的高反應(yīng)和纖維組織反復(fù)的損傷和修復(fù)，繼而導(dǎo)致氣道重塑，表現(xiàn)為基底膜增厚，杯狀細(xì)胞增多，血管增生?？人宰儺愋韵瓪獾乐貥?gòu)類似于典型哮喘，以上皮下層增厚為主要表現(xiàn)，但其氣道重構(gòu)程度較輕。（3）變應(yīng)原致敏：在咳嗽變異性哮喘發(fā)病過程中，IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)有著重要的作用。有研究［2］表明咳嗽變異性哮喘患兒皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)有較高陽(yáng)性檢出率，血清總IgE水平較健康兒童高，提示咳嗽變異性哮喘與變應(yīng)因素密切相關(guān)。（4）氣道高反應(yīng)性：咳嗽變異性哮喘發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)為氣道高反應(yīng)性。（5）咳嗽受體分布：咳嗽變異性哮喘炎癥主要發(fā)生在咳嗽受體分布較多的大氣道，炎癥介質(zhì)的化學(xué)刺激和支氣管收縮致氣道機(jī)械性變形的物理刺激，均可作用于大氣道的咳嗽受體。

1.2 西醫(yī)治療 咳嗽變異性哮喘治療原則與典型哮喘相同，常規(guī)用藥包括支氣管擴(kuò)張劑、吸入型糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑和抗組胺藥物等。我國(guó)的咳嗽指南［1］推薦大多數(shù)咳嗽變異性哮喘患者吸入小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管舒張劑（β2受體激動(dòng)劑）即可。目前臨床最常用的西藥歸納為這幾類：（1）支氣管擴(kuò)張劑：主要是β2受體激動(dòng)劑（長(zhǎng)效，短效）：通過藥物作用于呼吸道平滑肌受體上，經(jīng)G蛋白耦聯(lián)機(jī)制激活血管平滑肌的腺苷酸環(huán)化酶，以及減少炎性介質(zhì)釋放并抑制乙酰膽堿（Ach）的釋放從而松弛氣道平滑肌緩解呼吸道張力，但長(zhǎng)期使用β2受體激動(dòng)劑會(huì)增加心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，必須予以重視。（2）糖皮質(zhì)激素：是一種較強(qiáng)的抗炎、抗過敏劑，且在松弛氣道平滑肌方面起作用，效果明顯，故在臨床中應(yīng)用廣泛。研究顯示激素吸入治療，可以使咳嗽癥狀得到有效控制，防止出現(xiàn)氣道阻塞、氣道重構(gòu)或喘息，同時(shí)減少全身激素使用的不良反應(yīng)。學(xué)者Fujimura M［3］通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，咳嗽變異性哮喘患者通過長(zhǎng)期吸入糖皮質(zhì)激素療效明確，不僅可以減少患者的氣道炎癥，還能減輕患者的氣道高反應(yīng)性，從而減少咳嗽變異性哮喘發(fā)展為典型哮喘的概率。陶瑩等［4］通過對(duì)照觀察，發(fā)現(xiàn)吸入布地奈德與吸入異丙托溴銨相比，前者可縮短咳嗽變異性哮喘患者住院時(shí)間、氣喘緩解時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、哮鳴音消失時(shí)間（P＜0.05）。但也有研究表明［5］，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療期間哮喘癥狀和肺功能明顯改善，但在停藥后 1 年，療效隨著糖皮質(zhì)激素的停用而逐漸減弱。（3）茶堿類藥物：氨茶堿能夠抑制多種炎性反應(yīng)，發(fā)揮明顯抗炎、抗過敏等功能。學(xué)者通過隨機(jī)對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)抗生素聯(lián)合氨茶堿組治療咳嗽變異性哮喘總有效率明顯提高，但影響茶堿代謝因素多，超劑量易出現(xiàn)惡心嘔吐、心律失常、血壓下降及多尿等不良反應(yīng)，是否可長(zhǎng)時(shí)間使用目前尚無(wú)明確意見。（4）白三烯受體拮抗劑：如孟魯司特鈉，有解痙及抗炎作用。豚鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉能減少吸入抗原引起的咳嗽，顯著減少支氣管肺泡灌洗液中的細(xì)胞總數(shù)，提示半胱氨酰白三烯可能作用于支氣管收縮和氣道炎癥，減少抗原誘導(dǎo)的咳嗽變異性哮喘。寧偉明等［6］治療咳嗽變異性哮喘采用孟魯司特鈉聯(lián)合沙美特羅，總有效率高達(dá)94.1%，療效顯著。但對(duì)其能否有效地預(yù)防咳嗽變異性哮喘遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)，仍缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。（5）抗過敏和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑：具有膜穩(wěn)定作用，可阻止肥大細(xì)胞脫顆粒，抑制組胺、5-羥色胺、白三烯、前列腺素等遞質(zhì)的釋放，從而防止或減輕支氣管平滑肌痙攣。常用的藥物有酮替芬、西替利嗪和氯雷他定等。

2 中醫(yī)研究進(jìn)展

2.1 中醫(yī)病因病機(jī) 咳嗽變異性哮喘的病名在中醫(yī)典籍中未曾出現(xiàn)，但從臨床表現(xiàn)來看，患者以反復(fù)發(fā)作性干咳為特點(diǎn)，咽癢，呈現(xiàn)劇烈嗆咳，咳少量痰或無(wú)痰，可伴氣短，晝輕夜重，相關(guān)中醫(yī)醫(yī)籍中有類似的記載，如“風(fēng)咳”、“痙咳”、“干咳”、“頑咳”等，故咳嗽變異性哮喘當(dāng)屬中醫(yī)“咳嗽”的范疇。有關(guān)咳嗽變異性哮喘病機(jī)的認(rèn)識(shí)，各醫(yī)家見解雖不盡相同，但由于其病程日久、反復(fù)發(fā)作，故“正虛邪實(shí)”則是其最基本的病理機(jī)制。（1）外邪侵襲：羅社文等［7］認(rèn)為本病病因病機(jī)為外感失治、邪郁肺絡(luò)、肺氣失宣、氣道攣急所致，以風(fēng)邪犯肺為核心。武慧等［8］認(rèn)為 咳嗽變異性哮喘 多因外感失治或調(diào)治不當(dāng)，導(dǎo)致邪閉于內(nèi)，伏于肺臟，凝煉為痰，偶遇外邪，觸發(fā)伏痰，痰氣交阻，肺氣郁閉，宣降失常，氣道攣急而發(fā)病。（2）內(nèi)外合邪：駱洪道［9］認(rèn)為 咳嗽變異性哮喘 的病因病機(jī)在于內(nèi)有不足，外邪犯肺，肺氣上逆而致咳，邪戀不解，由經(jīng)入絡(luò)，由氣入血，痰瘀交結(jié)，肺不得寧，久咳傷腎，再則衛(wèi)表失固，營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，易致風(fēng)邪所湊，終致新舊之邪交合，痰瘀互結(jié)，肺腎兩虛而致病。（3）邪自內(nèi)生：張趁英等［10］認(rèn)為本病為內(nèi)因所致，是內(nèi)風(fēng)走竄引動(dòng)肝風(fēng)，久則傷腎，腎氣虛弱，腎不納氣，故喘，為正虛邪實(shí)，屬陰。李立新［11］認(rèn)為患者多為痰積內(nèi)蘊(yùn)體質(zhì)，常因過食肥甘生冷，形成食積，或停滯中脘，氣滯濕生，上貯于肺，或化熱生痰，上犯于肺，或積于大腸，使腑氣不通，最后均影響肺的宣降功能，導(dǎo)致咳嗽。

2.2 中醫(yī)治療 （1）辨別證型治療：張忠德［12］將本病分為以下證型：風(fēng)邪犯肺，表現(xiàn)為氣急，用藥以紫蘇葉、紫蘇子、炙枇杷葉、地龍、蟬蛻、僵蠶、五味子等為主；風(fēng)寒郁肺，怕冷、氣逆，治之以炙麻黃、細(xì)辛、橘紅、炙枇杷葉、荊芥、防風(fēng)、前胡等；肺腎不足，表現(xiàn)為久咳、虛咳，當(dāng)以前胡、紫蘇葉、百部、菟絲子、牛膝、山茱萸等治療；肝郁氣逆、陰虛血燥的，方中予黃芩、厚樸、枳實(shí)、杏仁、浙貝母、柴胡等藥物。孫建［13］歸納了中醫(yī)治療咳嗽變異性哮喘 6種方法：利咽法、解痙法、降肺法、開郁法、潤(rùn)燥法、補(bǔ)益法，歸根究底，皆與風(fēng)、痰、燥、虛相關(guān)，如止嗽散加減疏風(fēng)利咽：麻黃、荊芥、蟬衣、鉤藤、全蝎等宣肺解痙；蘇子降氣湯降氣化痰；開郁降氣以半夏厚樸湯或五磨飲子化裁；用清燥救肺湯、麥門冬湯養(yǎng)陰潤(rùn)燥；以補(bǔ)肺湯、保真湯益氣養(yǎng)陰等等。另外，也可以采取冬病夏治、中藥膏方等綜合治療，這在一定程度上可以改善患者體質(zhì)，增強(qiáng)患者的免疫功能，提高療效，改善患者生活質(zhì)量。朱紅云［14］認(rèn)為解痙平喘是緩解咳嗽變異性哮喘的根本方法，同時(shí)根據(jù)病情，痰多者除根需化痰，病久血瘀者需要活血，同時(shí)予以解表，未發(fā)作的時(shí)候需治未病。（2）從臟腑論治：“五臟六腑皆令人咳，非獨(dú)肺也”。張燕萍等［15］認(rèn)為本病病位在氣管、咽喉及肺絡(luò)同時(shí)受邪；其病因病機(jī)為風(fēng)邪犯肺，導(dǎo)致肺氣失宣、肺管不利、氣道攣急，治療上以疏風(fēng)宣肺、解痙止咳為原則。祁海燕等［16］認(rèn)為咳嗽變異性哮喘的治療當(dāng)以治肺在先，兼顧脾、腎，一般以疏風(fēng)宣肺、健脾祛痰、益氣養(yǎng)陰為主方。王來群［17］認(rèn)為肺主肅降而肝主升發(fā)，肝氣郁結(jié)，失其疏泄之能，會(huì)影響肺的宣降功能，使肺氣上逆而致咳嗽，用解郁化滯散治療咳嗽變異性哮喘98例，總有效率95.9%。唐百冬等［18］提出補(bǔ)腎藥物可增強(qiáng)免疫功能，具有抗感染及提高自身免疫的作用，故在治療咳嗽變異性哮喘時(shí)運(yùn)用補(bǔ)腎扶正的方法，采用補(bǔ)腎宣肺方。

綜上所述，目前對(duì)咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機(jī)制，一般認(rèn)為是以嗜酸性粒細(xì)胞為主參與的氣道慢性炎癥，其診斷常依賴于支氣管激發(fā)試驗(yàn)或舒張?jiān)囼?yàn)。西醫(yī)治療常采用糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、茶堿等緩解病情，療效尚可，但存在一定副作用，停藥易復(fù)發(fā)。中醫(yī)通過整體調(diào)理和辨證施治，在治療本病上優(yōu)勢(shì)明顯，治愈緩解率高，復(fù)發(fā)率低，可以彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足，但是中醫(yī)治療上多是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)選方治療，目前在診治標(biāo)準(zhǔn)和治療方案上尚未形成統(tǒng)一的理論體系，有待進(jìn)一步研究完善。