李芳,周謀望

脊髓損傷(spinal cord injuries，SCI)是一種常見的高發(fā)性、難治性及致殘率極高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(Central NervousSystem，CNS)損傷；隨著社會經(jīng)濟和交通運輸業(yè)的快速發(fā)展，SCI的發(fā)生率呈逐年增高趨勢，這不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也對醫(yī)療保健系統(tǒng)造成沉重的負(fù)擔(dān)[1-2]。SCI造成大量少突膠質(zhì)細(xì)胞(Oligodendrocytes，OLs)死亡，進而引起神經(jīng)元軸突的脫髓鞘改變；脫髓鞘是SCI后一種常見的病理過程，呈慢性、漸進性動態(tài)化發(fā)展，可進一步加重SCI[3-4]。所以，要恢復(fù)SCI后的神經(jīng)功能，首先要使髓鞘再生。髓鞘再生是指當(dāng)軸突發(fā)生脫髓鞘后，脫髓鞘病變附近的少突膠質(zhì)前體細(xì)胞(Oligodendrocyte Precursor Cells，OPCs)遷移、增殖并逐步分化為成熟OLs，繼而包裹軸突形成新的髓鞘[5]。OPCs亦被稱為NG2細(xì)胞或多突膠質(zhì)細(xì)胞，是一種廣泛分布于成年CNS中的多能干細(xì)胞，約占成年CNS中所有膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)的5%～8%[6]。生理情況下，OPCs能在特定信號因子的作用下發(fā)生定向遷移、增殖，并最終分化為成熟OLs，包繞軸突形成髓鞘發(fā)揮功能[5]。已知成熟OLs是CNS中唯一的髓鞘形成細(xì)胞，但SCI后幸存的OLs處于有絲分裂后并不能進行自我更新[7-8]。因此，SCI后丟失的OLs必須由OPCs通過遷移、增殖和分化生成，該過程受到多種分子的調(diào)控和影響[9]。本文主要就SCI后介導(dǎo)OPCs遷移、增殖和分化為成熟OLs的相關(guān)分子研究進展作一綜述，以期為臨床治療SCI提供新的思路。

1 SCI后參與OPCs遷移的相關(guān)分子

OPCs最早起源于胚胎期腹側(cè)端腦區(qū)以及發(fā)育后期的室管膜下區(qū)，并由此不斷遷移至灰質(zhì)和白質(zhì)區(qū)，然后分化成髓鞘形成性O(shè)Ls，發(fā)揮相應(yīng)功能[10]。SCI后OPCs能快速增殖并遷移至受損脊髓脫髓鞘區(qū)，但其遷移能力有限，原因是受到損傷脊髓局部微環(huán)境中多種分子的影響[11]。文獻報道，硫酸軟骨素蛋白多糖(chondroitin sulfate proteoglycans ，CSPGs)和血小板衍生生長因子A(Platelet-derived growth factor-A ，PDGF-A)是介導(dǎo)SCI后OPCs遷移的主要分子[11-12]。CSPG 在正常脊髓中僅少量表達,SCI后表達逐漸增高,而增高的CSPG可抑制OPCs的遷移。2011年，Siebert等[11, 13]的2篇文獻報道了SCI后高度上調(diào)的CSPG可以明顯抑制OPCs的遷移，并且這種抑制作用可被CSPG抑制劑完全逆轉(zhuǎn)。另外，OPCs含有豐富的PDGF-A受體，PDGF-A通過與該受體結(jié)合能明顯促進OPCs的遷移；有研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-A不僅能提高OPCs的遷移能力，還可作為一種信號因子引導(dǎo)OPCs的遷移方向,但SCI后PDGF-A表達下調(diào)，從而導(dǎo)致OPCs遷移受限[12, 14]。由此可見，靶向下調(diào)CSPGs和上調(diào)PDGF-A可以明顯改善SCI后OPCs的遷移。

2 SCI后介導(dǎo)OPCs增殖的主要信號分子

正常情況下，脊髓組織中的大多數(shù)OPCs處于靜止?fàn)顟B(tài)，分裂、分化緩慢[7, 15]。SCI后OPCs被激活，并在一系列信號分子的共同參與和調(diào)控下通過改變其形態(tài)學(xué)和加速有絲分裂對損傷作出快速增殖反應(yīng)，以補充受損脊髓處丟失的OPCs[7, 16]。因此，試對介導(dǎo)SCI后OPCs增殖的主要信號分子作綜合分析，可為臨床治療SCI提供更多的方法。

2.1 Wnt信號 Wnt信號途徑是進化上高度保守的形態(tài)發(fā)生信號，主要有3條：β-鏈蛋白(β-catenin)途徑、Wnt/Ca2+途徑、PCP(planar-cell polarity)途徑，目前研究較多的是β-鏈蛋白途徑，而后兩條途徑的詳細(xì)傳導(dǎo)機制至今尚不清楚[17]。已有研究發(fā)現(xiàn)β-鏈蛋白依賴的Wnt信號可調(diào)控SCI后OPCs的增殖。在對小鼠進行SCI造模之前，特異性刪除OPCs中的β-鏈蛋白以抑制Wnt信號傳遞，可導(dǎo)致SCI后OPCs的增殖速率大幅下降以及受損脊髓處積聚的OPCs明顯減少[18]。另有多篇文獻報道，SCI后Wnt信號分子表達上調(diào)，上調(diào)的Wnt信號分子可促進OPCs的增殖[19-20]。

2.2 MMP-9蛋白 基質(zhì)金屬蛋白酶系(Matrix Metalloproteinase, MMPs)屬于鋅依賴性細(xì)胞外內(nèi)肽酶家族，包括膠原酶、明膠酶、間質(zhì)溶解素和膜型MMPs,其中MMP-9又稱明膠酶B,是MMPs的主要成員[21]。MMP-9在正常脊髓組織中不表達，但在SCI后24～72h急劇增加,抑制OPCs的增殖[22]。Liu等[23]發(fā)現(xiàn)SCI后1天MMP-9的表達水平迅速增至高峰，且與假手術(shù)組相比增加了6.07±0.99倍；MMP-9抑制劑(SB-3T)治療組中處于增殖態(tài)的OPCs數(shù)目較單純SCI組明顯增多。表明MMP-9是SCI后OPCs增殖的負(fù)性調(diào)節(jié)劑，指出SCI后早期抑制MMP-9對SCI修復(fù)過程具有長期有益效應(yīng)。

2.3 其他 除外上述調(diào)控SCI后OPCs增殖的主要信號分子，另有文獻報道，SCI后上調(diào)的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derived Neurotrophic Factor,BDNF)和神經(jīng)營養(yǎng)因子-3(Neurotrophin-3,NT-3)可促進OPCs的增殖并增強SCI后的髓鞘再生[7, 24]。SCI后下調(diào)的腫瘤壞死因子受體2(Tumour Necrosis Factor Receptor 2，TNFR2)抑制OPCs的增殖[25]。此外，SCI后表達增加的睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(Ciliary Neurotrophic Factor，CNTF)和成纖維細(xì)胞生長因子-2(Fibroblast Growth Factor-2,FGF-2)相互作用可提高OPCs的增殖率[26]。

3 SCI后調(diào)控OPCs分化方向的相關(guān)分子

在正常脊髓組織中，OPCs的主要作用是在需要時分化為OLs，以促進神經(jīng)軸突髓鞘的維持和修復(fù)；但在SCI后，由于局部微環(huán)境中多種分子表達的改變導(dǎo)致OPCs除分化為OLs外，還可轉(zhuǎn)化成星形膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocytes，AS)[3]。

3.1 BMPs蛋白 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone Morphogenetic Proteins，BMPs)是一種低分子量的糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)超家族成員，具有廣泛的生物學(xué)作用[7, 27]。不同的BMPs具有不同的功能，其中BMP 2、4、7在調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞譜系的形成、分化等方面起關(guān)鍵作用，它可促使OPCs分化為AS而相應(yīng)地減少OLs的形成[28]。正常脊髓組織中，BMPs表達相對較低；SCI后其表達急劇上調(diào),繼而促進OPCs分化為AS，抑制OPCs轉(zhuǎn)化為OLs，影響髓鞘修復(fù)[29-30]。Cheng等[29]的體外實驗證實在OPCs分化培養(yǎng)基中添加BMP2/4或兩者后，與單純的OPCs分化培養(yǎng)基相比，顯示由OPCs分化而來的OLs顯著減少，同時AS明顯增加；隨后該研究者又探索了不同濃度的BMPs對OPCs的分化作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由OPCs生成的AS比重呈劑量依賴性增加而由OPCs分化成的OLs數(shù)以劑量依賴式減少。研究表明BMPs是促進OPCs分化為AS、抑制其轉(zhuǎn)化為OLs的主要因素，且BMPs對OPCs的作用具有劑量依賴性；SCI后髓鞘再生失敗的原因之一可能與明顯上調(diào)的BMPs導(dǎo)致OPCs過多的分化為AS，進而使得OLs生成減少有關(guān)。此外，Xiao等[30]也得到了相似的結(jié)果：即SCI后BMPs表達顯著增加并促進OPCs分化成AS、抑制其生成OLs。Wang等[31]利用大鼠脊髓挫傷模型研究AS對成體OPCs分化的影響時發(fā)現(xiàn)，損傷脊髓AS中BMPs表達明顯增加，并且使用從受損脊髓分離的反應(yīng)性AS的條件培養(yǎng)基處理OPCs時，OPCs減少分化為OLs、但增加AS的生成，而在培養(yǎng)基中加入BMPs抑制劑-Noggin后可逆轉(zhuǎn)反應(yīng)性AS對OPCs分化的影響。表明SCI后的反應(yīng)性AS是BMPs的主要來源以及BMPs是決定SCI后OPCs分化命運的主要因素。但是，Lu等[32]體外比較Noggin對受損脊髓勻漿提取物組與單純BMPs添加組中OPCs分化的影響發(fā)現(xiàn)，前者中AS的百分比顯著高于后者，指出Noggin幾乎可以完全抑制BMPs對OPCs-AS分化的影響，但只能部分抑制受損脊髓勻漿組中OPCs-AS的分化，說明在受損脊髓中存在除BMPs以外的一些成分也調(diào)控OPCs的分化命運。綜上表明，BMPs信號可能是決定受損脊髓中OPCs分化方向的關(guān)鍵因素之一，但不排除有其他信號分子也參與SCI后OPCs分化方向的調(diào)控。

3.2 Olig蛋白 文獻報道，屬于螺旋-環(huán)-螺旋(helix-loop-helix，HLH)轉(zhuǎn)錄因子家族的OLs譜系基因(Olig)調(diào)控SCI后OPCs的分化，Olig蛋白可分為堿性HLH蛋白和分化抑制劑(Inhibitor of Differentiation，Id)家族[16]。Olig1和Olig2為兩種堿性HLH蛋白，在OPCs的分化中發(fā)揮關(guān)鍵和積極的作用[29]。有研究觀察到在缺乏Olig1和Olig2的裸小鼠中無OLs的生成，刪除Olig2導(dǎo)致OPCs分化為AS增加而OLs形成減少,Olig1和/或Olig2過表達可促使OPCs向OLs方向分化[16, 29, 33]。Id家族，尤其是Id2和Id4，可以負(fù)性調(diào)節(jié)OPCs分化為OLs[34]。由此可知，OPCs分化的命運可能取決于Olig蛋白之間的動態(tài)平衡。據(jù)報道，Olig1和Olig2能與BMPs信號相互作用調(diào)節(jié)成體SCI后OPCs的分化，過表達的Olig1和Olig2可明顯阻斷由BMPs誘導(dǎo)的成體OPCs的AS分化[29]。已知BMPs分子激活pSMAD蛋白，其移位進入細(xì)胞核與p300形成復(fù)合物，從而直接激活GFAP啟動子[35]。然而，Olig2可與p300相互作用以中斷p300與pSMAD形成復(fù)合物，進而抑制AS特異性GFAP啟動子的激活[36]。由于Olig1和Olig2結(jié)構(gòu)的相似性，故Olig1也可能通過相同的機制抑制OPCs分化為AS[29]。這表明只有當(dāng)Olig1和Olig2下調(diào)時BMPs才能通過pSMAD-p300復(fù)合物激活GFAP啟動子而誘導(dǎo)成體OPCs分化成AS。SCI導(dǎo)致BMPs急劇增加而Olig1和Olig2表達下調(diào)，因此可推測SCI后OPCs過多的分化成AS是由上調(diào)的BMPs與下調(diào)的Olig1和Olig2協(xié)同完成的。另外，Samanta等[37]的研究指出，SCI后在OPCs中過表達的Id 2和Id 4可與OPCs胞質(zhì)中的Olig1和Olig2結(jié)合，以阻止它們轉(zhuǎn)位到胞核，從而阻斷Olig1和Olig2與靶DNA結(jié)合，繼而抑制OPCs分化為OLs。

3.3 Nrg-1蛋白 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(Neuregulin,Nrg)家族是一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和分化的多肽類神經(jīng)生長因子,屬于表皮生長因子超家族成員[38]。Nrg-1是Nrg家族的成員之一,主要由神經(jīng)元分泌產(chǎn)生，是參與OPCs生存、分化和髓鞘再生的最著名生長因子之一[39]。Nrg-1與受體ErbB蛋白結(jié)合并激活ErbB受體的酪氨酸激酶活性,從而觸發(fā)下游信號通路,激活一系列細(xì)胞內(nèi)的生物學(xué)級聯(lián)反應(yīng),包括刺激OPCs分化、軸突再生等[40]。已有研究證實，SCI可誘導(dǎo)Nrg-1下調(diào)，下調(diào)的Nrg-1會限制OPCs分化為OLs[41]。Gauthier等[41]的研究發(fā)現(xiàn)，大鼠脊髓壓迫性損傷后Nrg-1持續(xù)快速下降，并且在損傷后期也不能恢復(fù)其至基礎(chǔ)水平；持續(xù)鞘內(nèi)施用重組人Nrg-1可促進受損脊髓處OPCs分化成OLs、同時減少AS的生成,指出Nrg-1可能是治療SCI的潛在靶標(biāo)。另有文獻指出，Nrg-1是促進OPCs分化為OLs的強有力的生長因子，SCI后Nrg-1的顯著下調(diào)是髓鞘再生失敗和膠質(zhì)瘢痕形成的根本原因之一[42]。

3.4 Notch信號通路 Notch信號途徑是當(dāng)前神經(jīng)干細(xì)胞研究領(lǐng)域的一大熱點。其作為一個高度保守的信號通路，主要介導(dǎo)分化抑制信號[43]。Notch受體是一種膜整合性蛋白,當(dāng)Notch受體與配體結(jié)合時,Notch信號途徑被激活,負(fù)性調(diào)控OPCs分化為OLs[44]。Hammond等[43]的研究利用化學(xué)誘導(dǎo)的小鼠腦局部脫髓鞘模型發(fā)現(xiàn)，脫髓鞘病變處的反應(yīng)性AS高表達內(nèi)皮素-1(Endothelin-1，ET-1)，ET-1可激活OPCs中的Notch信號通路，從而導(dǎo)致由OPCs分化而來的OLs數(shù)目明顯減少、AS比例明顯增加。

3.5 Shh蛋白 音猬因子(Sonic Hedgehog，Shh)是胚胎發(fā)育過程中由脊索產(chǎn)生的一種重要的發(fā)育調(diào)控因子, 其作用于脊髓發(fā)育過程中的多個環(huán)節(jié)，特別是對OPCs的分化和軸突生長發(fā)揮重要作用[45]。文獻報道，Shh決定OPCs的分化命運，促進OLs形成、抑制AS產(chǎn)生，指出它在SCI后發(fā)揮雙重有益作用，即刺激神經(jīng)軸突再髓鞘化和減少膠質(zhì)瘢痕形成[46]。Lowry等[46]利用Shh治療小鼠脊髓半切傷的研究發(fā)現(xiàn)局部施用的Shh可明顯減少受損脊髓處的星形膠質(zhì)瘢痕，分析原因可能與Shh抑制SCI后的OPCs-AS分化有關(guān)。Sussman等[47]發(fā)現(xiàn)SCI后，Shh在損傷部位高表達并長期存在，Shh可以改變受損脊髓OPCs的分化命運，驅(qū)動其過多的分化成OLs、同時減少AS的形成，以促進SCI后神經(jīng)功能的恢復(fù)。

3.6 其他 除上述調(diào)控SCI后OPCs分化方向的重要信號分子外，SCI后上調(diào)的Mash1轉(zhuǎn)錄因子、NF-kB信號、CSPG分子、TROY信號、LINGO-1蛋白、TNF-α/TNFR1信號亦可抑制OPCs轉(zhuǎn)化為OLs，但不確定它們對OPCs-AS分化的作用[25, 42]。另有研究指出，JAK(Janus激酶)-STAT3(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子3)信號促進SCI后神經(jīng)干細(xì)胞分化為AS、增強OPCs轉(zhuǎn)化成OLs，但不影響源自O(shè)PCs的AS生成[48]。

4 展望

OPCs因具有自我更新、分化和修復(fù)髓鞘的潛能而引起廣泛關(guān)注，但它的研究仍存在著很多需要解決的問題，尤其是關(guān)于SCI后介導(dǎo)OPCs遷移、增殖和分化的相關(guān)分子的研究報道較少，并且其相關(guān)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性至今未被完全闡明，這將是未來研究的關(guān)鍵領(lǐng)域[7]。今后我們可在此研究方向主要關(guān)注于：①繼續(xù)探尋更多的介導(dǎo)SCI后OPCs遷移、增殖和分化的信號分子；②從基因水平深入研究相關(guān)信號分子的具體調(diào)控機制；③進行臨床實驗，通過外源性施用信號分子，以促進SCI后的髓鞘再生。

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