郭曉鐘 張永國

人體胃腸道微生態(tài)受到出生方式、喂養(yǎng)習(xí)慣、飲食、藥物、應(yīng)激、地域、年齡等多種因素的影響[1]。胃腸道微生態(tài)參與機體的物質(zhì)代謝、炎癥信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、調(diào)控適應(yīng)性免疫、維持腸道的完整性、保護機體免受致病菌損傷[2-4]。微生態(tài)的失衡與人體胃腸道疾病、糖尿病、肥胖、代謝綜合征、自身免疫性疾病及腫瘤等相關(guān)，尤其是在人體胃腸道等多種疾病中觸發(fā)了重要的病理進程。而胃腸道微生態(tài)與胰腺疾病的研究也引起了學(xué)者們的關(guān)注。

一、胃腸道微生態(tài)和胰腺癌

目前，胰腺癌診斷十分困難，且進展快、預(yù)后差，中位生存期僅4～6個月，到2030年其發(fā)病率預(yù)計將增長1倍左右[5-7]。胰腺癌發(fā)病機制尚不清楚，炎癥、肥胖、乙醇、吸煙、氧化應(yīng)激等因素可導(dǎo)致免疫代謝紊亂和微環(huán)境改變，激活腫瘤信號通路，參與胰腺癌發(fā)病，目前尚無有效的診治手段。因此，探尋新的解決方法迫在眉睫。

胃腸道微生態(tài)與炎癥發(fā)生密切相關(guān)，而炎癥在腫瘤的發(fā)病過程中扮演重要角色，胰腺癌也不例外。上世紀末和本世紀初研究者開展了一系列針對胰腺癌和炎癥的流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染和牙周病感染與胰腺癌發(fā)病之間存在相關(guān)性。研究顯示[8]幽門螺桿菌感染是罹患胰腺癌的危險因素，薈萃分析[9]發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌感染與胰腺癌發(fā)病明顯相關(guān)。Michaud等[10]通過對51 529例健康男性進行16年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)牙周病感染可以增加罹患胰腺癌的風(fēng)險。后續(xù)他們[11]又納入405例胰腺癌患者和416例健康對照者，檢測了血清中牙齦卟啉單胞菌抗體滴度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高滴度者罹患胰腺癌的風(fēng)險是低滴度者2倍以上，進一步證實牙周病感染可以增加罹患胰腺癌的風(fēng)險。

隨著16srRNA指紋技術(shù)、宏基因組測序等檢測方法的更新應(yīng)用，胃腸道微生態(tài)與胰腺癌的研究進入了高通量時代。通過微生物檢測芯片結(jié)合定量PCR的方法研究口腔微生態(tài)變化與胰腺癌的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)長奈瑟球菌、緩癥鏈球菌豐度在胰腺癌患者與健康對照者間存在顯著差異，兩者聯(lián)合診斷胰腺癌的敏感性和特異性可高達96.4%和82.1%，提示口腔微生態(tài)可成為診斷胰腺癌的潛在標志物[12]。應(yīng)用高通量測序技術(shù)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)胰腺癌患者唾液中纖毛菌屬和單胞菌屬豐度明顯增加，奈瑟菌屬和桿菌屬的豐度相對降低，認為唾液微生態(tài)有可能成為胰腺癌早期診斷的標志物[13]。Fan等[14]運用高通量測序技術(shù)分析361例胰腺癌患者和371例健康對照者的口腔細菌16s rRNA，發(fā)現(xiàn)攜帶牙齦卟啉菌和伴放線聚集桿菌可增加胰腺癌發(fā)病風(fēng)險(OR值分別為1.6和2.2)，梭桿菌和纖毛菌豐度降低可降低胰腺癌發(fā)病風(fēng)險。這些研究結(jié)果無一不提示胃腸道微生態(tài)尤其是口腔微生態(tài)與胰腺癌罹患風(fēng)險密切相關(guān)，有可能成為診斷胰腺癌的潛在標志物。另外，口腔微生態(tài)標本易得，大量深入地探討可能有助于此癌的早期診斷。

胃腸道微生態(tài)參與胰腺癌發(fā)病的可能機制目前尚未闡明。學(xué)者們認為，病原菌、年齡、環(huán)境、代謝、遺傳等因素導(dǎo)致胃腸道微生態(tài)失衡，失衡可能經(jīng)由模式識別受體、炎癥復(fù)合體以及NF-κB、環(huán)氧化酶2、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3、樹突狀細胞、調(diào)節(jié)性T細胞等細胞分子引起腫瘤相關(guān)性炎癥、感染、代謝失衡、免疫紊亂，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[15-17]。這些機制是腫瘤普遍發(fā)生的過程，找到其與胰腺癌發(fā)病機制的特異關(guān)系將有益于揭示胰腺癌發(fā)生的本質(zhì)，因此尚有許多的研究要做。

二、胃腸道微生態(tài)和急性胰腺炎

急性胰腺炎(AP)尤其是重癥急性胰腺炎(SAP)常出現(xiàn)胃腸功能障礙和腸道菌群易位。應(yīng)用硫磺膽酸鈉建立急性壞死性胰腺炎大鼠模型，運用基于16s RNA的高通量測序技術(shù)檢測糞便菌群的變化，發(fā)現(xiàn)螺旋體菌門和柔膜菌門明顯減少，志賀菌屬和考拉桿菌屬明顯增加[18]。Huang等[19]通過建立高血脂相關(guān)壞死性胰腺炎大鼠模型，結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)螺旋體菌門和柔膜菌門明顯減少，而放線菌門明顯增加。應(yīng)用實時定量PCR方法分析44例SAP、32例輕癥AP(MAP)和32例健康對照者的腸道微生態(tài)改變，發(fā)現(xiàn)腸桿菌和腸球菌在AP患者豐度增加，而雙歧桿菌屬豐度降低[20]。動物實驗和臨床試驗均證明胃腸道微生態(tài)失衡可活化機體免疫系統(tǒng)，造成大量炎癥細胞因子釋放，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征和多臟器功能不全[21]。相關(guān)機制研究顯示脂多糖和鞭毛蛋白等致病因素通過結(jié)合Toll樣受體、微生物相關(guān)分子或模式識別受體激活NF-κB、MAPK和caspases等信號通路，促進炎癥細胞因子TNF-α、IL-1、IL-6等釋放，引發(fā)細胞凋亡，參與AP的發(fā)生發(fā)展[22]。

基于SAP常出現(xiàn)胃腸功能障礙、胃腸道微生態(tài)失衡和腸道菌群易位，科研工作者進行了一系列的研究探討補充益生菌能否改善胰腺炎的病程和預(yù)后，但結(jié)果并不一致。Oláh等[23]發(fā)現(xiàn)益生菌治療可以明顯降低胰腺炎患者敗血癥發(fā)生率。而Besselink等[24]報道益生菌治療不但沒有降低感染相關(guān)并發(fā)癥，反而增加了死亡風(fēng)險。近期的薈萃分析[25]證實補充腸道益生菌的SAP患者在需要接受外科手術(shù)、住院時間以及病死率方面沒有展現(xiàn)明顯的優(yōu)勢。

目前胃腸道微生態(tài)與AP的關(guān)系在動物模型及人體的研究中報道偏少。雖有在人體中補充胃腸道微生態(tài)治療AP的報道，但缺乏前瞻性的研究。

三、胃腸道微生態(tài)和慢性胰腺炎

慢性胰腺炎(CP)是指各種病因引起的胰腺組織和功能不可逆的慢性炎癥性疾病。約36%的CP患者存在小腸細菌過度生長[26]。應(yīng)用微生物檢測芯片結(jié)合定量PCR檢測發(fā)現(xiàn)毗鄰鏈球菌和緩癥鏈球菌表達在CP患者與健康對照者間存在顯著差異。應(yīng)用氣液色譜法檢測CP患者發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌屬和乳桿菌屬豐度降低，而腸桿菌屬、變形桿菌屬和摩根菌屬豐度增加[27]。 Jandhyala等[28]檢測30例CP患者和10例健康對照者腸道微生態(tài)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP患者厚壁菌門擬桿菌屬豐度明顯增加，而普拉梭菌和布氏瘤胃球菌的豐度降低。這些結(jié)果表明胃腸道微生態(tài)可能參與CP的發(fā)生發(fā)展?，F(xiàn)有的胃腸道微生態(tài)與CP的研究數(shù)據(jù)較少，難以給出明確的回答，因此需要從兩者的關(guān)系入手，揭示病因及發(fā)病機制，以便對CP患者的臨床診治提供指導(dǎo)。

總之，初步研究顯示胃腸道微生態(tài)與胰腺癌及急、慢性胰腺炎的發(fā)生和發(fā)展存在相關(guān)性，但與其他疾病相比，目前研究胰腺疾病胃腸道微生態(tài)的數(shù)據(jù)十分有限，且相關(guān)機制不明確。胃腸道微生態(tài)能否作為對早期胰腺癌或CP診斷的潛在標志物或AP治療靶點尚需進一步研究。