慢性胰腺炎(CP)是臨床常見(jiàn)的胰腺疾病，疼痛為其主要且突出的臨床表現(xiàn)，是不少患者就診的首發(fā)癥狀，也是患者反復(fù)住院治療的最常見(jiàn)原因。目前關(guān)于CP疼痛的機(jī)制及治療較多。本文就CP腹痛機(jī)制及治療做一綜述。

一、CP概述

CP是各種原因引起的以胰腺慢性炎癥、纖維化為特征并伴有胰腺腺泡細(xì)胞、胰島細(xì)胞及胰腺功能進(jìn)行性、不可逆性破壞的一類疾病。臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的腹痛、消瘦、脂肪瀉、糖尿病。全球范圍內(nèi)CP患病率為2～200/10萬(wàn)，呈逐年遞增的趨勢(shì)，男性患病率約是女性的1.5～3倍，其中以印度的患病率最高，約為114～200/10萬(wàn)。中國(guó)的患病率約為13/10萬(wàn)。病因主要包括酒精性(35.11%)、膽石性(34.36%)、遺傳性(7.22%)及特發(fā)性(12.90%)[1-2]。76.25%的患者存在腹痛，疼痛分為A、B兩型，A型為短期發(fā)作的疼痛(<10 d)，有較長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)痛間歇；B型疼痛患者居多，為長(zhǎng)期間歇性嚴(yán)重疼痛(超過(guò)1～2個(gè)月)，且與并發(fā)癥相關(guān)。疼痛多見(jiàn)于餐后，位于上腹部，放射到后背，常伴惡心、嘔吐，部分通過(guò)蹲坐位或向前傾斜位可減輕，疼痛的位置、特征、強(qiáng)度具有可變性，符合內(nèi)臟痛的典型臨床特征。

二、CP疼痛機(jī)制

1．胰管高壓：胰管高壓是最廣泛被認(rèn)同的病因。正常胰管壓力為7～15 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，而CP患者胰管壓力高達(dá)20～80 mmHg。胰膽管狹窄、結(jié)石、十二指腸狹窄、膽管堵塞等均可導(dǎo)致胰液引流不暢，胰管壓力增加，結(jié)石促進(jìn)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致瘢痕和狹窄形成，進(jìn)一步升高胰管壓力引起疼痛發(fā)生[3]。胰腺或鄰近器官腫瘤的壓迫亦可引起胰管高壓，壓迫引起機(jī)械傷害性刺激并誘導(dǎo)胰腺缺血引起腹痛[4]。

2．胰腺間質(zhì)高壓：CP腹痛患者胰腺間質(zhì)壓力(27 mmHg)顯著高于無(wú)痛性CP患者(22.5 mmHg)，當(dāng)予疼痛患者疏通阻塞的主胰管、充分引流假性囊腫后，間質(zhì)壓力接近正常水平時(shí)腹痛也能很大程度上緩解[5]。在動(dòng)物貓模型的研究發(fā)現(xiàn)，正常胰管經(jīng)高壓力灌注及部分阻塞胰腺頸部主胰管后灌注可觀察到胰管壓力增加，但胰管間質(zhì)壓力無(wú)變化。當(dāng)持續(xù)的阻塞使胰腺出現(xiàn)CP組織學(xué)表現(xiàn)后，胰管的灌注使胰腺間質(zhì)壓力增高，且胰腺血供減少，血流量減少40%[6]。

3．氧化應(yīng)激：CP患者氧自由基產(chǎn)生過(guò)多及清除失衡導(dǎo)致胰腺腺泡細(xì)胞損傷，各種酶原的釋放引起炎癥反應(yīng)和組織損傷也是引起腹部疼痛不可忽視的機(jī)制之一[7]。

4．神經(jīng)性疼痛：起源于胰腺的疼痛引發(fā)神經(jīng)元改變的連鎖反應(yīng)，從外周到脊髓再到脊髓以上水平，最終導(dǎo)致大腦內(nèi)重組?？蓺w納為：(1)胰腺神經(jīng)損傷；(2)外周神經(jīng)致敏；(3)中樞疼痛通路的神經(jīng)可塑性變化。胰腺神經(jīng)損傷導(dǎo)致其神經(jīng)覆蓋物(髓鞘)的損傷，使外周傷害感受器持續(xù)致敏，導(dǎo)致各種表面受體的表達(dá)增加，引起神經(jīng)重塑，誘導(dǎo)脊髓感覺(jué)第二階神經(jīng)元的過(guò)度興奮，內(nèi)臟感覺(jué)皮層區(qū)出現(xiàn)中樞敏化/中樞神經(jīng)可塑性，更加重了慢性疼痛的程度[4]。胰腺鈣化、囊腫壓迫胰腺周圍神經(jīng)及神經(jīng)節(jié)亦可誘發(fā)疼痛，解除壓迫后部分患者疼痛可顯著緩解[8]。

三、CP疼痛治療

1．一般治療：少食多餐，減少動(dòng)物脂肪的攝入，均衡膳食營(yíng)養(yǎng)。戒煙酒，酒精攝入對(duì)疼痛復(fù)發(fā)、疾病的進(jìn)展有積極影響，吸煙被認(rèn)為是胰腺纖維化發(fā)展的獨(dú)立致病因素，可引起胰管及胰腺間質(zhì)高壓、胰腺缺血[9]。鍛煉身體，規(guī)律作息，保持樂(lè)觀心態(tài)也是有積極效果的。

2．藥物：多篇文獻(xiàn)報(bào)道鈣通道阻滯劑普瑞巴林能有效地控制CP腹痛，并發(fā)現(xiàn)普瑞巴林可聯(lián)合其他鎮(zhèn)痛藥物或介入治療來(lái)緩解CP腹痛[10-11]。Pujahari[12]發(fā)現(xiàn)抑酸藥奧美拉唑可緩解CP疼痛。通過(guò)隨訪121例CP腹痛患者，用藥2周后，試驗(yàn)組(60 mg 2次/d)中96.9%的患者疼痛有緩解，對(duì)照組(20 mg 2次/d)68.1%患者疼痛有緩解。非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)在CP腹痛治療中運(yùn)用較早，早期治療有一定效果，但其胃腸道不良反應(yīng)明顯。當(dāng)NSAIDs鎮(zhèn)痛效果不滿意時(shí)可選擇弱阿片類藥物。不推薦使用強(qiáng)阿片類鎮(zhèn)痛藥物，因?yàn)闀?huì)引起慢性疼痛綜合征及藥物依賴，特別是酒精性CP患者更易引起藥物依賴[13]。CP的病理生理過(guò)程中存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，但抗氧化劑是否有助于緩解疼痛仍有爭(zhēng)議。也有研究顯示抗氧化劑治療不能減輕腹痛，但可以減少患者發(fā)生腹痛的風(fēng)險(xiǎn)[7,14]。此外，臨床上常用藥物加巴噴丁、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、三環(huán)類抗抑郁藥、鹽酸曲馬多等的使用對(duì)疼痛的緩解有一定作用，而胰酶、奧曲肽、孟魯司特和別嘌醇于治療無(wú)明顯療效[15]。

3．內(nèi)鏡治療：根據(jù)歐洲胃腸道內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南，建議內(nèi)鏡治療作為CP疼痛的一線治療方法，治療后6～8周評(píng)估效果，如果結(jié)果不令人滿意，應(yīng)考慮手術(shù)[3,16]。Mikram和Amit[17]分析了16項(xiàng)納入1 498例CP腹痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡治療后短期內(nèi)88%患者疼痛有緩解，較長(zhǎng)時(shí)間(1.5～162個(gè)月)緩解比例為67%。內(nèi)鏡治療主要是體外沖擊波碎石(extracorporeal shock wave lithotripsy, ESWL)、ERCP以及EUS引導(dǎo)下腹腔神經(jīng)節(jié)阻斷術(shù)(celiac plexus block, CPB)。ESWL處理胰管結(jié)石有效，且創(chuàng)傷小。ERCP處理ESWL術(shù)后不能排出的小結(jié)石，以及通過(guò)括約肌切開(kāi)、胰管支架置入緩解胰管高壓。一項(xiàng)前瞻性研究納入了214例患者，共進(jìn)行了473次ESWL，其中207例患者ESWL術(shù)后行ERCP，90.8%(188/207)患者成功完成操作，平均隨訪時(shí)間為(18.5±3.3)個(gè)月，195例(91.1%)患者完成了隨訪，疼痛完全緩解和部分緩解的比例分別為71.3%和24.0%，9例(4.7%)患者疼痛無(wú)緩解。Li等[18]的研究納入了59例CP合并假性囊腫的患者，行ESWL及ERCP術(shù)后隨訪中位時(shí)間21.9個(gè)月，55例患者中35例(63.6%)疼痛完全緩解，14例(25.5%)疼痛部分緩解。Sey等[19]的研究共有248例患者接受了EUS+CPB，部分患者多次行該治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)76%的患者在第1次術(shù)后疼痛緩解，中位持續(xù)時(shí)間為10周，且第1次治療有效的患者再次接受該治療時(shí)大部分患者仍有效，疼痛緩解時(shí)間有可能延長(zhǎng)。而第1次治療無(wú)效的患者再次治療仍無(wú)效。該治療維持時(shí)間僅數(shù)周至數(shù)月，且可引起體位性低血壓、截癱、頑固性腹瀉等嚴(yán)重并發(fā)癥，在CP疼痛治療中相對(duì)推廣不多。

4．手術(shù)治療：現(xiàn)有學(xué)者認(rèn)為，手術(shù)治療止痛效果優(yōu)于內(nèi)鏡治療。一項(xiàng)納入了39例CP腹痛患者的隨機(jī)試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)79個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療對(duì)疼痛的減輕效果比內(nèi)鏡治療好，且內(nèi)鏡治療組中47%的患者最終接受了手術(shù)治療[20]。術(shù)式主要包括胰十二指腸切除術(shù)(pancreatoduodenectomy, PD)、保留十二指腸胰頭切除術(shù)(duodenum preserving pancreatic head resection, DPPHR)、全胰切除術(shù)及胰島自體移植(total pancreatectomy and islet autotransplantation, TPIAT)三大類。PD切除范圍較廣、創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高。3項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的結(jié)果表明，行PD手術(shù)治療后4～6年內(nèi)，CP患者疼痛緩解率達(dá)到71%～89%[21]。Croome等[22]在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)15年的隨訪中發(fā)現(xiàn)PD術(shù)后患者疼痛評(píng)分從術(shù)前平均7.7分降低至1.7分(滿分為10分)，生活質(zhì)量明顯提高。DPPHR分為Beger、Frey和Berne術(shù)，Beger術(shù)適用于胰頭部腫塊及結(jié)石伴膽總管下端壓迫梗阻或十二指腸壺腹部梗阻的患者。Frey適用于胰管擴(kuò)張(>5 mm)胰管結(jié)石及梗阻者。Bachmann等[23]通過(guò)納入74例患者(Beger術(shù)38例，F(xiàn)rey術(shù)36例)經(jīng)歷16年隨訪，發(fā)現(xiàn)兩種術(shù)式均能顯著緩解腹痛，癥狀量表得分3～4分(滿分為100分)，兩者在疼痛緩解、生活質(zhì)量的提高、術(shù)后內(nèi)外分泌功能不足的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Berne術(shù)結(jié)合了Beger術(shù)與Frey術(shù)，手術(shù)耗時(shí)短，恢復(fù)快，通過(guò)切除胰頭直接行胰空腸吻合，適用于有多處胰管阻塞及狹窄患者，中位時(shí)間41個(gè)月隨訪，55%的患者疼痛緩解[24]。TPIAT術(shù)適用于經(jīng)藥物、內(nèi)鏡及常規(guī)手術(shù)治療無(wú)效并排除手術(shù)禁忌的患者，其緩解腹痛效果顯著高于其他治療方式，但有10%～20%的患者疼痛持續(xù)或復(fù)發(fā)[25]。Sutherland等[26]研究發(fā)現(xiàn)，納入研究的CP腹痛患者術(shù)前均服用止痛藥， 85%的患者術(shù)后疼痛改善，隨訪2年后59%的患者停止了口服止痛藥，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)3%～6%的患者手術(shù)后腹痛較術(shù)前更甚。住院次數(shù)從術(shù)前每人每年5.0次降到0.35次。另一項(xiàng)研究隨訪了452例CP腹痛患者，TPIAT術(shù)后1年92.5%的患者疼痛較術(shù)前緩解，7.5%患者出現(xiàn)了與術(shù)前相似的持續(xù)性疼痛，只有30%的患者仍使用止痛藥[27]?，F(xiàn)研究表明CP腹痛患者早期手術(shù)(疼痛發(fā)生<3年)能更有效地緩解腹痛。一項(xiàng)回顧性研究通過(guò)隨訪同一中心5年間的患者，發(fā)現(xiàn)早期手術(shù)組(n=98)術(shù)后腹痛緩解程度與晚期手術(shù)組(n=199)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不管是早期或晚期手術(shù)，PD、DPPHR術(shù)式對(duì)疼痛的緩解差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。Bordacahar等[29]也提出了早期手術(shù)治療能更好地緩解疼痛，并提出手術(shù)在酒精性CP疼痛中的效果可能低于其他病因的CP疼痛，且酒精性CP患者治療后再次飲酒易腹痛復(fù)發(fā)及加重?，F(xiàn)有研究表明手術(shù)干預(yù)對(duì)患者有相當(dāng)大的“安慰劑效應(yīng)”，假手術(shù)在主觀上可減輕腹痛程度，Mate分析發(fā)現(xiàn)假手術(shù)組患者在術(shù)后0～1個(gè)月觀察期間疼痛改善最佳[30]。

5．神經(jīng)調(diào)節(jié)療法：神經(jīng)可塑性變化在CP疼痛中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Goroszeniuk和Khan[31]通過(guò)在1例CP女性T11/T12區(qū)植入兩個(gè)永久八極導(dǎo)聯(lián)連接到可植入脈沖發(fā)生器，成功緩解了患者的腹痛。經(jīng)皮射頻消融去神經(jīng)法作用于CP腹痛患者內(nèi)臟神經(jīng)，可緩解疼痛，減少鎮(zhèn)痛藥使用。一項(xiàng)納入了11例患者的研究中，患者接受18次干預(yù)治療后達(dá)到45周的中位疼痛緩解時(shí)間[32]。脊髓刺激治療各種疼痛綜合征已使用了幾十年，近年才用于慢性內(nèi)臟疼痛患者治療。Kapural等[33]在一項(xiàng)CP腹痛患者治療的臨床試驗(yàn)中使用脊髓電刺激，80%(24例)的受試者在試驗(yàn)期間達(dá)到50%的疼痛緩解，跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)VAS疼痛評(píng)分在1年間從(8±2)分降至(4±2)分，其缺點(diǎn)在于侵入性治療。

6．其他：現(xiàn)認(rèn)為催眠治療可作為CP疼痛的補(bǔ)充治療，該治療無(wú)不良反應(yīng)。Juel等[34]的一項(xiàng)試驗(yàn)性研究納入了4例CP腹痛患者，3例完成了試驗(yàn)，隨訪4周，試驗(yàn)過(guò)程中疼痛均有緩解，疼痛基線降低了20%～39%。

近年來(lái)，CP發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，CP腹痛更是嚴(yán)重影響患者及其家人的生活質(zhì)量，由于疼痛反復(fù)就醫(yī)還增加了醫(yī)療資源及財(cái)力的消耗。更深入了解CP腹痛機(jī)制，找到安全、有效的方法來(lái)緩解疼痛、改善胰腺的內(nèi)外分泌功能、提高患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。目前已了解的疼痛機(jī)制及治療方法尚不能完全緩解患者的癥狀，具有一定局限性。新的理論還需被研究及發(fā)現(xiàn)，相信在不久的將來(lái)，治療上能獲得新突破，為患者帶來(lái)福音。