李智 倪才方

1983年日本的Yamada教授發(fā)表了肝動脈化療栓塞 （transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治療原發(fā)性肝癌的第一篇大宗病例報道[1]，其研究團隊從1977年起對120例肝癌患者進行了TACE治療，至今已有40年歷史。TACE的問世具有開宗立派的意義，是醫(yī)學史上第一次通過破壞滋養(yǎng)血管的方法治療惡性腫瘤。經(jīng)過40年的發(fā)展，TACE已經(jīng)成為肝癌的最常用治療方法。本文就TACE的臨床應用和最新進展綜述如下。

一、TACE的臨床應用效果

TACE在肝癌治療中的地位是由2002年的兩篇隨機對照試驗（RCT）研究結(jié)果確立的。Llovet等[2]研究發(fā)現(xiàn)，TACE組患者的1、2年生存率為82%、63%，顯著高于支持治療組的63%和27%。在Lo等[3]研究中，TACE 組的 1、2、3 年生存率為 57%、31%、26%，亦顯著高于支持治療組的32%、11%、3%。隨后的Meta分析也得出TACE可以使肝癌患者生存獲益的結(jié)論[4-5]。2006年，日本的一項樣本量達8 510例的前瞻隊列研究顯示，TACE后患者的 1、3、5、7年生存率為82%、47%、26%、16%，平均生存期達34個月[6]。2013年一項多中心前瞻性單臂研究顯示，TACE后患者的2年生存率為75%，平均生存期為3.1 年[7]。

但2011年Cochrane圖書館的Meta分析卻得出無足夠證據(jù)支持TACE使肝癌患者生存獲益的結(jié)論[8]。此文一出，國際著名組織和學者表示質(zhì)疑[9-10]：該文的三位作者全為循證醫(yī)學專家，無介入科、肝病科、普外科的臨床醫(yī)生參與。納入的9篇文獻中僅3篇是2002年以后發(fā)表，而其中2篇[11-12]在病例選擇和研究設計上存在嚴重缺陷。納入的另一篇1990年的低質(zhì)量文獻[13]，則是被2002年[5]和2003年[4]的兩篇Meta分析所剔除的。因此，TACE可使肝癌患者生存獲益的結(jié)論是毋庸置疑的。

TACE的療效與適應證的把握密切相關。目前，公認的TACE的良好適應證是巴塞羅那分期（barcelonacliniclivercancer，BCLC）為中期的肝癌[14]。但臨床實踐中，TACE的應用不局限于此。對于不適合外科手術和射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）的早期/超早期肝癌，TACE也是一種可行的替代療法[15]。TACE還是最常用的肝移植前的橋接治療方法[16]。對于一些門靜脈分支阻塞或主干阻塞但側(cè)支循環(huán)已建立，而肝功能較好的BCLC晚期患者也可采取TACE治療，其總生存期（overall survival，OS）和疾病進展時間（time to progression，TTP）與索拉非尼無差別[17]。2017年我國衛(wèi)計委頒布的原發(fā)性肝癌診療規(guī)范對TACE的適應證和禁忌證做了詳細說明[18]。

二、TACE的發(fā)展演變

1.球囊阻塞 TACE（balloon-occluded TACE，b-TACE）：日本學者Irie等[19]對傳統(tǒng)TACE的栓塞技術進行了改良，首先用球囊導管阻塞腫瘤供血動脈，然后再通過同軸技術進行栓塞，命名為球囊阻塞TACE[19-20]。起初，Irie的目的是為了防止栓塞材料返流。后來發(fā)現(xiàn)b-TACE可使病灶的碘油沉積更加致密，并可使碘油通過微吻合進入其他供血動脈，從而實現(xiàn)更為徹底的栓塞[19]。理論上，b-TACE可以取得較傳統(tǒng)TACE更優(yōu)的效果，但目前尚無RCT研究證據(jù)。

2.經(jīng)動脈放射性栓塞（transarterial radioembolization，TARE）：TARE的歷史可追述到19世紀60年代[21]，其在肝癌的應用甚至早于TACE[22]。由于操作繁瑣、價格昂貴、環(huán)境污染等原因，至今仍未廣泛應用。目前，上市的放射性微球有SIR-Spheres?和TheraSphere?，分別是90Y樹脂微球和90Y玻璃微球，可產(chǎn)生β-射線，半衰期64.2 h，在組織中的平均射程為2.5 mm，最大射程為11 mm[23]。SIRSpheres?和 TheraSphere?的直徑分別為 20～60 μm和 20～30 μm，幾乎沒有栓塞作用[24]。因此，TARE 對肝功能的影響較TACE小，可用于門靜脈癌栓（但肝功能較好）及TACE失敗/抵抗的患者。對于中期肝癌，TARE與TACE的優(yōu)劣尚無大樣本RCT研究。在實施TARE前，應進行肝動脈造影和99m锝-大顆粒聚合白蛋白（MAA）實驗，無明顯動靜脈分流且肺分流量小于20%的患者才適合TARE[24]。

3.載藥微球TACE（drug-eluting beads TACE，DEB-TACE）：DEB是由聚乙烯醇和2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸聚合而成，通過靜電吸附阿霉素、伊立替康、順鉑、奧沙利鉑等帶正電荷的藥物。上市的產(chǎn)品主要有DC/LC-Beads?和HepaSphere?等。與傳統(tǒng)TACE相比，DEB-TACE可降低化療藥物的最大血藥濃度（Cmax）和曲線下面積（AUC），具有緩釋優(yōu)勢。關于DEB-TACE的臨床療效是否優(yōu)于傳統(tǒng)TACE，目前已有不少報道，但結(jié)論不盡一致[25]。盡管部分研究認為前者優(yōu)于后者，但研究設計上存在不足，影響研究結(jié)果的可信性[25]。Han等[26]和Kodama等[27]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)DEB-TACE在疾病控制、并發(fā)癥控制方面并不優(yōu)于傳統(tǒng)TACE。因此，DEB-TACE是否真正帶來臨床獲益尚不明確[25]。

三、聯(lián)合治療

1.聯(lián)合局部消融：“有原則的綜合模式”是肝癌治療的基本要求[28]。在眾多聯(lián)合模式中，TACE聯(lián)合局部消融是最常用的[29]。首先，兩者各自的局限性決定了聯(lián)合的必要。肝癌的血供復雜多樣，即使多次TACE也難以實現(xiàn)腫瘤的完全壞死[30]。有學者研究了TACE后接受肝移植的患肝標本，發(fā)現(xiàn)僅1/3的病灶壞死率大于90%，而近一半的病灶壞死率不足50%[31]。局部消融雖然可以在一定范圍內(nèi)徹底毀損腫瘤，但隨著腫瘤體積的增大，其效果明顯下降[32]。以射頻消融（RFA）為例，其最佳適應證是直徑小于3 cm的小肝癌，而對于直徑大于5 cm的病灶難免會出現(xiàn)三維空間上的漏洞[28]。其次，兩者的聯(lián)合也具有明顯的互補性。①TACE有效地阻斷了病灶的動脈血供和動靜脈分流，從而減少消融過程中血液流動的“熱沉效應”；②TACE后病灶在一定程度上縮小，增加了消融范圍完全覆蓋病灶的可能性；③TACE還可發(fā)現(xiàn)CT/MR漏診的病灶，從而降低消融后“假性復發(fā)/轉(zhuǎn)移”的發(fā)生；④TACE后的碘油沉積有利于病灶在CT上的顯示，從而便于消融布針。

局部消融的概念很廣泛，主要包括RFA、微波消融（MWA）、冷凍消融（Cryoablation）等。TACE 聯(lián)合哪種消融方法的效果更優(yōu)尚無明確結(jié)論，目前報道較多的是TACE聯(lián)合RFA，其在原發(fā)性肝癌中的優(yōu)勢已得到充分證實[32]。2016年的一項納入1篇RCT和10篇回顧性研究，共928例患者的薈萃分析結(jié)果表明：對于中期肝癌患者，TACE聯(lián)合RFA的腫瘤應答率和生存期都優(yōu)于單純TACE[33]。另一項納入6篇RCT，共543例患者的薈萃分析證明：對于肝細胞癌（HCC）患者，TACE聯(lián)合RFA的總生存期和無復發(fā)生存期都優(yōu)于單獨RFA，而主要并發(fā)癥的發(fā)生率并不增加[34]。

隨著超聲和CB-CT的普及，有學者開展了TACE聯(lián)合局部消融同期治療肝癌的工作[35]。同期聯(lián)合模式的優(yōu)勢在于：杜絕了側(cè)支血管形成的可能，最大程度的利用了栓塞的“去熱沉效應”；簡化了治療流程，縮短了住院時間；同時也降低了穿刺相關的出血風險[36-37]。最近，Si等[38]報道了TACE聯(lián)合MWA同期治療大肝癌的新模式，與傳統(tǒng)的先TACE后消融不同，該模式首先進行肝動脈造影，了解病灶的部位及范圍等，然后在超聲引導下布針，完成微波消融后立刻對殘存病灶進行化療栓塞。該模式可減少碘油的用量，從而降低對肝功能的影響，且MWA導致的凝固性壞死對肝功能的影響較小，特別適合于巨塊型肝癌[38]。

2.聯(lián)合索拉菲尼：2008年上市的索拉非尼至今仍是肝癌一線靶向藥物的孤品。隨后的舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼、多韋替尼、尼達尼布等都未取得較之更好的陽性結(jié)果。雖然SHARP研究和ORIENTAL研究證實，對于晚期肝癌索拉非尼較支持治療可以取得更長的生存期[39]。但是，針對早期肝癌的STORM研究結(jié)果卻是陰性的，即消融或外科手術后加用索拉非尼并不降低或延緩腫瘤復發(fā)或轉(zhuǎn)移[40]。

理論上，TACE與索拉非尼具有互補性，兩者的聯(lián)合是一場“good marriage”[41]。一方面，TACE 導致的缺氧可刺激腫瘤分泌包括血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 在內(nèi)的促血管生成因子，而VEGF受體正是索拉非尼的靶點之一。另一方面，索拉非尼的抗腫瘤作用較弱，對已經(jīng)形成的血管沒有治療作用，而TACE的主要機制是破壞已經(jīng)形成的腫瘤血管，從而達到抗腫瘤的目的。TACE聯(lián)合索拉非尼的單臂II期研究（START研究）表明，聯(lián)合治療的中位TTP達384 d，3年生存率達81.6%[42]。但是2016年公布的SPACE研究結(jié)果卻證明，TACE聯(lián)合索拉非尼并不能進一步提高療效[43]。該研究在全球納入307例患者，按1∶1的比例隨機接受聯(lián)合治療或單純TACE治療。主要研究終點TTP兩組無顯著差異（169 d vs.166 d，P=0.072），次要研究終點OS也無顯著差異（HR=0.898，P=0.295）[43]。因此，TACE 聯(lián)合索拉非尼的時機、模式以及病例選擇還需要深入研究。

TACE作為微創(chuàng)的腫瘤治療技術，在肝癌治療中發(fā)揮舉足輕重的作用，也是介入科的重要工作。40年來，TACE逐漸標準化、精細化、規(guī)范化。為了進一步提高療效，需要深入開展TACE的基礎研究，并與其他治療方法合理聯(lián)合。以TACE為基礎，整合多學科、多方法的綜合模式將成為我國肝癌治療的趨勢。