康姚潔，劉偉，景婧，王煊，張婷婷，楊彥，晁華

(解放軍第302醫(yī)院：內(nèi)分泌科1，綜合內(nèi)科2，中西醫(yī)結(jié)合肝病科3，北京 100039)

1 臨床資料

患者，女性，63 歲，主因“心悸、食欲亢進 1年半，膚目黃染 1個月余”于 2015年1月30日入住解放軍第302醫(yī)院肝病科?；颊?014年1月于當?shù)蒯t(yī)院確診為“Graves甲亢”，予甲巰咪唑(methimazole,MMI)10 mg，3次/d，定期復查，根據(jù)甲功逐漸減量，至10月停用，2周后甲亢復發(fā)，給予MMI 10 mg，2次/d，2014年11月21日患者出現(xiàn)眼黃、尿黃，查總膽紅素(total bilirubin,TBIL)80 μmol/L(↑)，于當?shù)刈≡?，甲乙丙戊型肝炎病毒陰性，考慮“淤血性肝腫大”，停用MMI，予“呋塞米、西地蘭”治療，10 d后TBIL 50.0 μmol/L出院。2014年12月16日于協(xié)和醫(yī)院行吸碘率測定，24 h最高吸碘率81.24%，有效半衰期6 d。3 d后患者眼黃，1周后門診給予口服131I(劑量7.0 mCi)治療，患者膚目黃染逐漸加重。2015年1月7日TBIL為356 μmol/L(↑)，當?shù)馗共亢舜牌綊呒耙饶懝茉煊拔匆姰惓?。給予“谷胱甘肽、熊去氧膽酸、易善復、地高辛、呋塞米及螺內(nèi)酯”治療，效果不佳，1月30日來本院門診就診，肝黃疸指數(shù)TBIL為596.8 μmol/L，直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL) 459.3 μmol/L。血常規(guī)正常； 凝血酶原活動度(prothrombin activity,PT)為23.2%?；颊呒韧?0余年前曾行“宮外孕”手術(shù)，2010年行“二尖瓣置換術(shù)”，均曾輸血。長期口服“華法林”，近2 d停用。

查體體溫36.5℃，脈搏70次/min，呼吸18次/min，血壓96/48 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清，皮膚鞏膜重度黃染，雙眼突眼可疑，雙側(cè)甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)韌，未觸及震顫，未聞及血管雜音。雙肺呼吸音清晰，未聞及干濕啰音。胸前壁可見一15 cm長手術(shù)疤痕，心界不大，心室律絕對不齊，第一心音強弱不等，脈搏短絀，心臟二尖瓣聽診區(qū)呈高調(diào)金屬音。腹平坦，肝脾肋下未觸及，肝劍下5 cm，質(zhì)硬，脾肋下未觸及有觸痛，肝-頸靜脈回流征陰性，墨菲氏征陽性，肝濁音界位于右鎖骨中線第5肋間。雙手細顫(+)，雙下肢輕度水腫。

初步診斷(1)黃疸待查并急性肝衰竭(梗阻性黃疸？心源性肝病？中毒性肝炎？)。(2)風心病(二尖瓣機械瓣置換術(shù)后所得；三尖瓣極重度關(guān)閉不全、心功能不全？持續(xù)性房顫)。(3)自身免疫性甲狀腺病131I治療后甲狀腺毒癥。

實驗室檢查患者入院后予“丁二磺酸腺苷蛋氨酸、谷胱甘肽、呋噻米、螺內(nèi)酯、美托洛爾及地高辛”治療，停用華法林。2015年1月30日實驗室相關(guān)檢查如下。甲狀腺功能：促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)0.015 mlU/L(0.465～4.680 mlU/L)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)85.6 pmol/L(10.0～28.2 pmol/L)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)20.30 pmol/L(4.26～8.10 pmol/L)、總?cè)饧谞钕僭彼?total triiodothyroxine, TT3)2.83 nmol/L(1.49～2.60 nmol/L)、甲狀腺素(total thyroxine,TT4)206.0 nmol/L(71.2～141.0 nmol/L)；促甲狀腺素受體抗體>40.00 IU/ml(0.00～1.75 IU/ml)、甲狀腺過氧化物>600 IU/ml(0～34 IU/ml)、甲狀腺球蛋白抗體244.1 IU/ml(0.0～115.0 IU/ml)。

輔助檢查腹部超聲：肝回聲增粗，腹腔積液；膽囊壁毛糙增厚；下腔靜脈及肝靜脈擴張。心臟超聲：二尖瓣機械瓣置換術(shù)后，左心房及右心室大，三尖瓣關(guān)閉不全并中量返流，估測肺動脈壓力稍增高。甲狀腺超聲：甲狀腺實質(zhì)彌漫性病變；甲狀腺多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)。復查PT 56.3%，國際標準化比值0.96，肝衰竭診斷不成立。內(nèi)分泌科會診考慮甲亢性肝損害，建議低碘飲食，改倍他樂克為普萘洛爾10 mg，3次/d，必要時血液透析或糖皮質(zhì)激素治療。2015年2月7日患者出院欲至外院再次行131I治療，但外院結(jié)合患者情況建議先保肝治療。5 d后再次入住我院。黃疸指數(shù)TBIL 477.7 μmol/L、DBIL 380.1 μmol/L；甲狀腺功能：TSH 0.015 mlU/L、FT4 70.8 pmol/L、FT3 18.10 pmol/L、TT3 2.41 nmol/L、TT4 130.0 nmol/L；2 d后轉(zhuǎn)入ICU。復查心臟血管超聲提示下腔靜脈及肝靜脈擴張，當日血壓下降，持續(xù)泵入多巴胺后血壓波動在80～100/30～50 mmHg。心內(nèi)科會診建議暫不行血漿置換或膽紅素吸附治療，內(nèi)分泌科會診后建議加用糖皮質(zhì)激素 “甲潑尼龍0.2 g+生理鹽水100 ml”靜滴,1次/d。2 d后復查黃疸指數(shù)TBIL 376.3 μmol/L、DBIL 261.5 μmol/L；甲狀腺功能TSH 0.015 mlU/L、FT4 65.30 pmol/L、FT3 17.80 pmol/L、TT3 2.43 nmol/L、TT4 122.0 nmol/L，改為甲潑尼龍， 24 mg/d， 同時加熊去氧膽酸，患者黃疸指數(shù)逐漸下降，激素規(guī)律減量，2周后復查黃疸指數(shù)TBIL 152.7 μmol/L、DBIL 91.1 μmol/L。甲狀腺功能：TSH 0.015 mlU/L、FT4 30.50 pmol/L、FT3 9.10 pmol/L、TT3 2.11 nmol/L、TT4 108.0 nmol/L，遂出院，后門診定期復查。

2 討 論

Graves病是甲狀腺功能亢進(甲亢)中最常見類型，占所有甲亢80%左右，可累及全身多個系統(tǒng)。本病例主要累及心血管系統(tǒng)和肝臟。甲亢對心臟主要有以下作用：增強心臟β受體對兒茶酚胺的敏感性；增強心肌的正性肌力作用；使外周血管擴張，阻力下降，心臟輸出量代償性增加[1]。此時患者可表現(xiàn)為心動過速、房顫、心力衰竭等。其中心力衰竭的發(fā)生率相對較低，分為2類，一類為“高心臟排出量型心力衰竭”，此類患者相對年輕，是由于心臟高排出量后失代償引起；另一類為心臟泵衰竭，多發(fā)生在原有缺血性心臟病的老年人中。甲亢性肝損害表現(xiàn)為肝細胞型和膽汁淤積型。肝細胞型以肝酶輕中度升高為主，多為一過性，而重癥肝損害常表現(xiàn)為膽汁淤積型，尤其是合并充血性心力衰竭或感染的患者[2-4]。發(fā)病機理如下。(1)血清甲狀腺激素(thyroid hormones,TH)直接對肝臟產(chǎn)生毒性作用，使肝糖原和蛋白質(zhì)分解加速，導致肝臟營養(yǎng)不良肝細胞變性；(2)機體高代謝使肝臟負擔相對增加，肝細胞缺氧；(3)自身免疫機制參與損傷；(4)合并心力衰竭時發(fā)生肝淤血及肝細胞壞死，在并發(fā)感染、休克時肝損害則進一步加重[5]。131I治療后肝損害的發(fā)生可能還與肝細胞對131I輻射的耐受性降低和對碘特異質(zhì)反應有關(guān)，尤其是對于治療前即合并有肝臟基礎(chǔ)病變的患者[6]。

針對本患者的整個病程診治有2點需要進行總結(jié)討論。

一為甲亢性肝損害的診斷是否成立。131I治療前，患者肝損害及心力衰竭均診斷明確，其中肝損害表現(xiàn)為膽汁淤積。那么甲亢性肝損害是否成立？首先需排除藥物性肝損害。既往認為MMI的肝損害主要表現(xiàn)為膽汁淤積，但近期也有研究顯示以肝酶升高為主?；颊咴谠\斷Graves病后用MMI治療10個月中未出現(xiàn)肝損害和心力衰竭，甲亢復發(fā)再次應用MMI后出現(xiàn)黃疸。經(jīng)停用MMI同時強心利尿治療后黃疸下降，因此考慮肝損害原因是淤血性。甲亢性肝損害的診斷需滿足以下條件[7]：符合甲亢及肝損害診斷標準；排除其他原因所致肝??；甲亢控制后肝功恢復正常?；颊叽穗A段雖滿足前2個條件，但肝功能好轉(zhuǎn)時TH水平并無明顯下降，考慮甲亢性肝損害診斷不成立。然而患者膽汁淤積的原因為甲亢使原有心臟病加重、出現(xiàn)右心衰竭肝淤血導致的。根源依然在甲亢，并且是上述甲亢引起肝損害機制之一，因此，此階段甲亢性肝損害診斷成立。131I治療后，患者出現(xiàn)以膽汁淤積為表現(xiàn)的重癥肝損害，除了上述甲亢性肝損害的共同原因，針對此患者有其個體性病因。(1)131I治療前患者即有淤血性肝腫大，治療后因激素大量入血，患者心力衰竭加重，肝淤血加重，肝臟損害進一步加重；(2)升高的激素對肝臟進一步損傷，患者肝臟對碘的耐受性差，心力衰竭引起的肝淤血和肝損傷互相影響；(3)患者超聲提示慢性膽囊炎，也可能和膽汁淤積相關(guān)。隆玄等[6]曾經(jīng)報道了3例頑固性甲亢131I治療后肝功能損害的臨床特點，均以膽汁淤積為主要表現(xiàn)，其中1例腹部影像學檢測提示膽囊結(jié)石、膽囊炎可能，考慮膽囊病變也可能加重病情。經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療，隨著TH水平下降本研究患者肝損害和心力衰竭均得到有效控制。由此看來，導致患者膽汁淤積的淤血性肝病原因的根源，依然是131I治療后大量TH入血，甲亢性肝損害診斷成立。

二為整個病程中甲亢性肝損害的治療?；颊呃夏昱裕韧L心病史，持續(xù)房顫，甲亢復發(fā)后加用抗甲狀腺藥物(antithyroid drug,ATD)治療出現(xiàn)心力衰竭，黃疸，經(jīng)予強心利尿治療后好轉(zhuǎn)。Graves病的治療方法有ATD、131I治療和手術(shù)，但3種治療方法各有利弊，而近年131I治療的適應證正在逐步擴大[8]。甲亢性肝損害的治療，輕中度推薦在ATD應用的基礎(chǔ)上保肝治療，重癥則禁用ATD，在保肝治療的同時選擇血漿置換或人工肝治療，時機成熟及時進行131I治療；本研究根據(jù)患者當時情況選擇131I無疑是最適宜的。

在131I治療后本例患者出現(xiàn)膽汁淤積型肝功能受損及右心力衰竭，常規(guī)保肝治療效果不佳，無法加用ATD，需要多巴胺維持血壓，又無法再采取強心利尿措施，因此限制了β受體阻滯劑、血漿置換及人工肝等治療。加用糖皮質(zhì)激素后，黃疸指數(shù)和TH水平顯著下降。結(jié)合目前相關(guān)文獻報道[6]，131I治療后膽汁淤積性肝炎的患者均在使用糖皮質(zhì)激素后肝功能指標快速好轉(zhuǎn)。但有學者認為無論是131I治療前或后，免疫損傷是黃疸的主要原因，而嚴重的黃疸及其并發(fā)癥會危及患者生命，因此膽汁淤積型重癥肝損害時應盡早使用糖皮質(zhì)激素。糖皮質(zhì)激素在甲亢危象中可常規(guī)應用，其機制包括抑制TT4轉(zhuǎn)換為TT3、阻滯TH釋放、降低周圍組織對TH的反應及增強機體的應激能力，也可用在以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的藥物性肝損害及自身免疫性肝病。那么在甲亢出現(xiàn)膽汁淤積性肝損害時，激素的作用機制、應用指征及時機療程的把握便是我們值得關(guān)注的地方，尤其是像本例患者病情比較復雜的情況，激素是否是唯一的選擇還需要進一步探討。