張銀 孫榮 丁薇 劉明 趙云峰 胡慧芳

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是常見的慢性呼吸道疾病之一，其發(fā)病率、致殘率和病死率高，社會經(jīng)濟負擔重。預(yù)計到2030年，COPD將成為全球第3大死亡原因[1-2]。一項針對我國7個地區(qū)20 245成年人群的調(diào)查表明，COPD患病率占40歲以上人群的8.2%，其患病率之高十分驚人[3]。COPD病程可分為急性加重期與穩(wěn)定期，影響COPD預(yù)后的首要因素是COPD急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)。研究發(fā)現(xiàn)，血漿肥胖抑制素(Obestatin)、 胃生長素(Ghrelin)濃度與COPD患者營養(yǎng)狀況相關(guān)，COPD急性加重影響COPD患者的身體營養(yǎng)狀況，經(jīng)常發(fā)生AECOPD患者出現(xiàn)更強的全身炎癥反應(yīng)[4]，全身炎癥反應(yīng)持續(xù)存在將會導(dǎo)致COPD患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良、甚至惡病質(zhì)[5]。近年來越來越多的人關(guān)注COPD患者的營養(yǎng)和代謝狀況，歐洲呼吸協(xié)會(ERS)對COPD患者的飲食習(xí)慣、營養(yǎng)狀況、營養(yǎng)干預(yù)措施也做了相關(guān)分析，旨在增強COPD患者飲食與營養(yǎng)均衡的意識[6]。現(xiàn)就血漿Obestatin、Ghrelin濃度與COPD急性加重的關(guān)系做一綜述。

一、Ghrelin與Obestatin概述

Ghrelin，主要產(chǎn)生于胃，具有刺激食欲、促進進食、增加體重的作用。在人體中靜注Ghrelin可刺激食欲和進食。Ghrelin的分泌依賴于營養(yǎng)狀況和能量平衡的急性和慢性變化，胃感受這些變化后發(fā)送促食欲信號給下丘腦核群，影響下丘腦和垂體激素的分泌從而通過促進食欲、加快胃排空、降低機體基礎(chǔ)代謝率、增加呼吸商等途徑參與調(diào)節(jié)能量平衡[7]。一方面 Ghrelin 能引起進餐時間的饑餓感,通過短期效應(yīng)調(diào)節(jié)代謝,另一方面又與瘦素、胰島素、脂聯(lián)素等相互協(xié)調(diào)，通過長期效應(yīng)來調(diào)節(jié)體重的動態(tài)平衡[8]。Obestatin是2005年Zhang等[9]從大鼠胃組織中分離純化的一種活性肽，Obestatin也存在于血循環(huán)中，研究表明Obestatin可以通過一種時間和劑量依賴性的方式抑制進食，抑制正常體重小鼠的體重增加，減慢胃排空，減弱空腸肌收縮，并且能拮抗Ghrelin引起的收縮效應(yīng)[7]。目前 Ghrelin 、Obestatin在人體營養(yǎng)平衡和能量代謝的調(diào)控作用日益受到重視。

二、血漿Ghrelin與Obestatin水平對COPD急性加重的影響

機體在正常情況下，血漿Ghrelin與Obestatin水平可能在一定范圍內(nèi)波動，兩者均主要來源于胃內(nèi)分泌細胞，Ghrelin與Obestatin 變化趨勢一致，以保證機體能量代謝的平衡狀態(tài)[10]。Obestatin和Ghrelin分泌水平的差異會導(dǎo)致機體肥胖或消瘦，而體質(zhì)量是影響COPD患者預(yù)后最重要的因素之一。體質(zhì)量下降不僅是晚期COPD患者機體的適應(yīng)機制[11]，也是影響生存的獨立危險因素。中到重度COPD患者中身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)<25 kg·m-2的死亡發(fā)生風(fēng)險比超重甚至是肥胖的COPD患者還要增加[12-14]。體質(zhì)量不足的COPD患者的患病率增加與疾病嚴重程度是明顯相關(guān)的[15]。低BMI的住院患者有著更高的病死率[5]，而高BMI在COPD中是一個獨立的正性預(yù)測因子[14]。然而，BMI不能充分反映身體組成。Rubinsztajn等[4]的研究認為，較低的代謝率可能與較低的肌肉質(zhì)量相關(guān)，COPD急性加重與去脂體重指數(shù)(fat free mass index, FFMI)、肌肉質(zhì)量指數(shù)、全身水分和靜息代謝率呈負相關(guān)，這似乎證實了COPD患者急性加重和身體組成之間的關(guān)聯(lián)。

1. Ghrelin對COPD急性加重的影響: COPD是一種慢性全身性炎癥性疾病，全身炎癥反應(yīng)持續(xù)存在將會導(dǎo)致COPD患者出現(xiàn)營養(yǎng)不良、甚至惡病質(zhì)[5]。疾病中的惡病質(zhì)是指嚴重地和病理學(xué)上的低體質(zhì)量狀態(tài)，主要是由于脂肪以外組織的質(zhì)量損失引起的。末期惡病質(zhì)是以嗜中性粒細胞占優(yōu)勢的氣道炎癥為特征的慢性呼吸道感染所致，主要是由于積聚的中性粒細胞對支氣管和肺泡上皮細胞的細胞毒性引起COPD患者肺功能的惡化，從而導(dǎo)致患者能量消耗過多和體質(zhì)量減輕, 而Ghrelin顯示出具有明顯的抗炎作用[16]。COPD患者往往表現(xiàn)出一定程度的惡病質(zhì)，這是COPD死亡的獨立危險因素[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin在惡病質(zhì)的COPD患者中是增加的[18]。其他因素，包括身體活動和夜間休息，也對這種激素有影響。在新陳代謝增加和肺功能持續(xù)下降的COPD患者中，Ghrelin的濃度甚至更高。Ghrelin與BMI和去脂體重(fat free mass, FFM)呈負相關(guān)，與血漿TNF-α和去甲腎上腺素呈正相關(guān)，且在GLOD Ⅳ級的COPD患者中濃度更高[18]。在患有COPD的惡病質(zhì)患者中，用Ghrelin治療可以使他們改善食欲，改善身體組成、肌肉消耗、作功能力和增強交感神經(jīng)活性，即Ghrelin治療可以增加這類患者的肌肉質(zhì)量[16]。Miki等[19]的研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin干預(yù)在COPD患者的癥狀和通氣/心臟參數(shù)方面取得了改善，提示Ghrelin在COPD治療中的潛在作用。

COPD患者可能已經(jīng)失去相當多的瘦體重(lean body mass)，但可能具有額外的脂肪儲存，導(dǎo)致整體正常的BMI。這樣的患者應(yīng)該被認為是惡病質(zhì)的。相反，相同BMI但具有低體脂肪的COPD患者及保存良好瘦體重的患者不會被認為是惡病質(zhì)的[5]。因此，近年來已經(jīng)提出，惡病質(zhì)應(yīng)該由瘦體重指數(shù)(lean body mass index, LBMI)定義，這個問題的根本是認識到惡病質(zhì)最好的定義是瘦體重的損失[5]。Schols等[15]認為當LBMI為男性<16 kg·m-2、女性<15 kg·m-2時，存在惡病質(zhì)。由于LBMI是一個連續(xù)分布的變量，因此沒有任何一個標準值在理論上可以作為一個臨界值來定義。定義標準正態(tài)分布連續(xù)分布變量的正態(tài)極限的原則是確定95%的置信下限，并將其用作概率性截斷值。Schols等[20]認為正常男性LBMI的95%置信下限為>17 kg·m-2，而女性LBMI的95%置信下限為>14 kg·m-2。利用上述LBMI定義，Schols等[15]的研究顯示，惡病質(zhì)的中位生存率幾乎降低了一半，從不到4年到略高于2年。根據(jù)上述研究我們認為，COPD急性加重患者更易發(fā)生惡病質(zhì)，而血漿Ghrelin濃度水平與其密切相關(guān)。

2. Obestatin對COPD急性加重的影響: Obestatin是幾種哺乳動物(包括人類)的胃和小腸細胞中普遍分泌的激素。與Ghrelin相反，Obestatin通過減少食物攝取，減慢胃排空活動和空腸蠕動而起到厭食激素的作用，從而導(dǎo)致體重減輕[9]。據(jù)報道，Obestatin在一些疾病中調(diào)節(jié)炎癥過程。Kellokoski等[21]的研究發(fā)現(xiàn)Obestatin可以降低血管細胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)在腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)存在下的表達。且不影響單核細胞的黏附。盡管Obestatin治療不改變細胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1)或單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)的表達，但是Obestatin治療與TNF-α一起抑制VCAM-1的表達，確不會改變ICAM-1或MCP-1的表達。由于COPD中TNF-α和其他促炎細胞因子的增加，Obestatin是否通過抑制VCAM和其他黏附分子的表達來抑制全身炎癥反應(yīng)尚需進一步研究。Lei等[22]研究發(fā)現(xiàn)：COPD患者血漿Obestatin水平明顯高于對照組，血漿Obestatin水平與全身炎癥標志物CRP、TNF-α呈顯著相關(guān)性，增加的Obestatin可能是COPD炎癥的結(jié)果。Gao等[23]發(fā)現(xiàn)超重和肥胖患者胃體黏膜Obestatin陽性細胞數(shù)明顯低于正常體重者。與體形瘦的對照組相比，血漿Obestatin水平在肥胖受試者中顯著降低，這表明Obestatin在體重調(diào)節(jié)中的作用。循環(huán)中的Obestatin在低體重的COPD患者中的含量更高，然而其在營養(yǎng)不良的COPD患者中增加的確切機制尚不清楚，因為目前對Obestatin表達的調(diào)控尚不清楚。由于Obestatin與COPD全身炎癥呈正相關(guān)，并且影響體重的變化，因此我們認為血漿Obestatin濃度與COPD急性加重也有一定關(guān)系。

三、其他營養(yǎng)素與COPD急性加重的關(guān)系

Schols等[11]提出均衡飲食包括充足的新鮮水果和蔬菜的攝入對COPD患者有益。COPD患者維生素D缺乏，以及具有抗氧化能力的維生素(維生素A、C和E)攝入不足。對于COPD患者，25-OHD的水平是否與肺功能下降、急性加重和肌肉功能相關(guān)有互相矛盾的證據(jù)存在尚不明確[24-27]。煙霧誘發(fā)皮膚老化、戶外活動量減少和飲食攝入量低可以造成COPD患者維生素D缺乏。有專家認為，COPD患者中普遍存在維生素D(25-OHD水平<20 ng/ml)缺乏，這增加了疾病的嚴重程度，同時也會導(dǎo)致COPD的發(fā)病率上升。800 IU的紫外線照射相當于1克的鈣，對于COPD患者而言基本上足夠[11]。新鮮水果和蔬菜的攝入不足可能會導(dǎo)致機體缺乏具有抗氧化能力的維生素。相反,長期補充維生素E可以減少COPD的發(fā)生風(fēng)險[28]。此外，攝入大量膳食纖維可以降低COPD的發(fā)生風(fēng)險、減少呼吸道癥狀及改善肺功能[29]。有3個研究報告表明過于頻繁或過多的進食熏肉可增加COPD的患病風(fēng)險[30-32]?？傮w來看，均衡飲食、足夠的新鮮水果和蔬菜的攝入有利于COPD患者。

總之，營養(yǎng)狀況是影響慢性阻塞性肺疾病預(yù)后的一個重要因素，血漿Obestatin與Ghrelin濃度與COPD急性加重有關(guān)，并且在一定程度上可以反映COPD病情的嚴重程度。積極改善COPD患者的營養(yǎng)狀況，對預(yù)防COPD患者急性加重、提高生存率將會起到積極的作用。