吳佳蕓 黃力

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)神經(jīng)系統(tǒng)損害很少見，近年來被逐步認識和報道，尤其是IgG4相關(guān)垂體炎和硬腦膜炎[1]。其病因及發(fā)病機制尚不明確，亦缺乏統(tǒng)一的診斷標準，臨床診斷及鑒別診斷困難，極易漏診或誤診。早期發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)尚可，若未及時診治可危及生命。目前IgG4-RD神經(jīng)系統(tǒng)損害的治療尚無最佳策略，未來對其發(fā)病機制進行更透徹的研究有望發(fā)現(xiàn)新的治療方法。

1 流行病學(xué)及發(fā)病機制

目前國內(nèi)外關(guān)于IgG4-RD的大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查很少，IgG4-RD神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)[1]相關(guān)者更少。近2年，有4個較大型的分別源自美國[2-3]、中國[4]和日本[5]的IgG4-RD隊列研究結(jié)果已公開發(fā)表，其中3個是回顧性研究，1個是前瞻性研究。而在這些研究中，IgG4-RD神經(jīng)系統(tǒng)損害相對少見，但累及硬腦膜、垂體及外周神經(jīng)系統(tǒng)的病例已有報道。但在另外2項分別源于意大利[6]和西班牙[7]的較小規(guī)模研究中，硬腦膜炎則是惟一被發(fā)現(xiàn)的IgG4-RD神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)，發(fā)生率分別是4%和7%。

IgG4是人類IgG四個亞類之一，健康人血清中其含量常小于IgG總量的5%。目前學(xué)者們認為其并非是IgG4-RD的致病因子，其升高只是繼發(fā)于不明原因持續(xù)炎性反應(yīng)刺激所誘發(fā)的免疫應(yīng)答，而B淋巴細胞、CD4+細胞毒性T淋巴細胞(CD4+CTL)可能才是引起IgG4-RD的關(guān)鍵。

IgG4-RD患者血漿和組織中可見大量B、T淋巴細胞浸潤，尤其是IgG4+漿細胞、CD4+CTL大量聚集。有研究[8]通過對B細胞受體重鏈的分析，在活動性IgG4相關(guān)膽管炎患者的血液和組織中發(fā)現(xiàn)有大量富集的IgG4+B細胞和漿細胞克隆，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后，該現(xiàn)象消失，提示B淋巴細胞在IgG4-RD中起關(guān)鍵作用，而其很可能是作為抗原提呈細胞或是通過分泌B細胞衍生生長因子與CD4+CTL產(chǎn)生相互作用。B淋巴細胞如何被募集并變成大量產(chǎn)IgG4漿細胞機制目前尚不明確，有研究結(jié)果顯示濾泡T輔助細胞參與調(diào)控IgG4亞類表達，而這可能是通過白細胞介素-4(IL-4)實現(xiàn)的。

另外，研究發(fā)現(xiàn)外周血和纖維化部位出現(xiàn)大量CD4+CTL克隆增加是IgG4-RD的發(fā)病機制。利妥昔單抗(RTX)誘導(dǎo)的臨床緩解與減少CD4+CTL的數(shù)目有關(guān)。Mattoo等[9]研究發(fā)現(xiàn)CD4+CTL可分泌顆粒酶B、穿孔素、白細胞介素-1β(IL-1β)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGFβ)和干擾素-γ(IFN-γ)等引發(fā)組織損害，同時其還可表達產(chǎn)生淋巴細胞激活信號分子F7(SLAMF7)，而SLAMF7在IgG4-RD患者中表達明顯增高。此外，輔助性T細胞1(Th1)、輔助性T細胞2(Th2)、調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)不同程度地參與了IgG4-RD的發(fā)病，但目前仍缺乏其直接參與的確切證據(jù)[10]。CD4+CTL表面不表達CD20分子，因而有人提出CD4+CTL依賴于B細胞系細胞支持的假說。

綜上可知，微生物病原體、環(huán)境因素和自身抗原等特異性抗原刺激下，機體產(chǎn)生特異性B淋巴細胞處理、呈遞抗原，并分泌B細胞衍生生長因子等參與介導(dǎo)CD4+CTL相關(guān)免疫反應(yīng)。同時還刺激產(chǎn)生大量CD4+CTL，在諸細胞因子及T輔助淋巴細胞、B淋巴細胞共同作用下，CD4+CTL誘發(fā)機體產(chǎn)生持續(xù)性的免疫反應(yīng)，造成組織損傷和破壞[11]。但更為深入的分子機制目前尚不明確。

2 臨床表現(xiàn)

2.1IgG4相關(guān)性硬腦膜炎IgG4相關(guān)性硬腦膜炎是以彌漫或局限性腦膜增厚和纖維炎為特征的肥厚性硬腦膜炎，男性多見，男∶女=1∶0.17，平均發(fā)病年齡為56.7歲。一項日本調(diào)查發(fā)現(xiàn)[12]，肥厚性硬腦膜炎發(fā)病率為0.949/10萬，IgG4相關(guān)性硬腦膜炎者占8.8%。臨床表現(xiàn)多為局灶或廣泛的腦膜損害，如半球或基底部腦膜損害繼而導(dǎo)致腦組織機械性壓迫，出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹或其他神經(jīng)精神癥狀(如頭痛、癲癇、認知能力下降等)。機械性壓迫癥狀表現(xiàn)取決于受累部位，海綿竇或眶上裂損傷可見第Ⅱ～Ⅵ對腦神經(jīng)麻痹并眶后疼痛，視野改變或眼外肌麻痹(如Tolosa-Hunt綜合征)；顱中窩、鐮幕、小腦幕及顱后窩受損表現(xiàn)為第Ⅵ～Ⅻ對腦神經(jīng)和/或小腦共濟失調(diào)；椎管損害在頸段和胸段更為常見，主要表現(xiàn)為神經(jīng)根病變、肢體麻痹和/或括約肌功能紊亂。Lu等[13]總結(jié)分析33例IgG4相關(guān)性硬腦膜炎患者的主要癥狀有：頭痛(67%)，腦神經(jīng)麻痹(33%)，視覺障礙如典型的復(fù)視、視覺敏銳度下降(21%)，運動神經(jīng)功能減弱(15%)，肢體麻木(12%)，感覺神經(jīng)性耳聾(9%)，癲癇(6%)和認知減退(3%)，且將近48%患者合并有骨骼、涎腺、肺、腎、眼眶、腹膜后腔損害。可見，IgG4相關(guān)性硬腦膜炎表現(xiàn)以頭痛和多發(fā)神經(jīng)病變最常見，且常合并多系統(tǒng)損害。

IgG4相關(guān)性硬腦膜炎在CT和MRI上表現(xiàn)為線性的硬腦膜增厚和受累部位局限或彌漫腫物[14]。MRI可更好地顯示病灶，T1相呈低或等信號，T2相根據(jù)纖維化程度不同而呈低或高信號，增強掃描可見明顯均勻強化。腦脊液常呈清亮，糖正常，蛋白正常或輕度升高，淋巴細胞常有不同程度增多。

由于目前臨床診斷為IgG4相關(guān)性硬腦膜炎病例較少，亦無大型臨床研究開展，其診斷為排他性診斷，滿足IgG4-RD診斷且患者癥狀、血清學(xué)、腦脊液及影像學(xué)改變均符合該病特點時應(yīng)高度懷疑。當(dāng)然，確診前需除外感染、炎癥或腫瘤，尤應(yīng)注意與抗中性粒細胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎(AAV)鑒別，后者亦可引起血清IgG升高及硬腦膜炎。病理活檢為IgG4相關(guān)性硬腦膜炎診斷的“金標準”，但可行性較小。現(xiàn)有資料顯示IgG4相關(guān)性硬腦膜炎對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)好，若患者對治療不敏感，可加用免疫抑制藥。

2.2IgG4相關(guān)性垂體炎IgG4相關(guān)性垂體炎是指漿細胞浸潤垂體和/或垂體柄導(dǎo)致垂體功能改變或占位。國內(nèi)對該病的病例報道甚少[15]。其多見于中老年男性，可引起臨近組織損害，最常見的表現(xiàn)為垂體功能減退和內(nèi)分泌功能紊亂。

臨床表現(xiàn)包括：鞍區(qū)占位效應(yīng)引起的頭痛、視野缺損、視力下降、復(fù)視等；腺垂體功能減退、中樞性尿崩癥、高泌乳素血癥，其可同時或孤立存在。垂體分泌失調(diào)可出現(xiàn)全身倦怠乏力、食欲下降、體重減輕、煩渴、閉經(jīng)及性欲減退等，但都不具備特征性，應(yīng)注意除外繼發(fā)性病因，如朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、結(jié)節(jié)病、韋格納肉芽腫、感染、腫瘤及醫(yī)源性因素如應(yīng)用干擾素或抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)等引起的垂體炎可能。

影像學(xué)上主要表現(xiàn)為垂體彌漫性增大、垂體增強掃描明顯強化，部分患者可出現(xiàn)垂體柄增粗，壓迫視交叉。MRI可見鞍區(qū)腫物和(或)垂體柄增粗，病灶T2相為高信號，T1加權(quán)呈均勻?qū)Ρ葟娀?/p>

孤立的IgG4相關(guān)性垂體炎非常少見。Bando等[16]篩選了170例確診為垂體炎和/或尿崩癥的患者，其中僅30%診斷為垂體炎，22%垂體功能減退或尿崩癥，4%診斷為垂體功能減退癥和尿崩癥。Bernreuther等[17]研究發(fā)現(xiàn)，IgG4相關(guān)性垂體炎早期多被診斷為原發(fā)性垂體炎如淋巴細胞性垂體炎、肉芽腫性垂體炎，而僅41.4%診斷為原發(fā)性垂體炎者滿足IgG4-RD診斷。由此可見，IgG4相關(guān)性垂體炎早期診斷存在很大難度，目前其診斷多采用排除法，Leporati等[18]標準雖尚未被獨立驗證，卻已投入廣泛應(yīng)用。對于臨床特點、內(nèi)分泌激素水平及影像學(xué)方面高度懷疑該病者，應(yīng)注意除外其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，并排除繼發(fā)性病因方可診斷。

IgG4相關(guān)性垂體炎極易誤診為垂體腺瘤。垂體MRI檢查可協(xié)助鑒別，后者多表現(xiàn)為非對稱性垂體柄移位，且增強掃描未見明顯強化。當(dāng)然，其診斷“金標準”仍為病理診斷。治療上糖皮質(zhì)激素是首選，在抗炎同時外源性補充腎上腺皮質(zhì)激素，彌補腎上腺皮質(zhì)功能不全并改善垂體功能[19]。病程較長、垂體發(fā)生纖維化后對激素治療反應(yīng)不佳，此時可加用免疫抑制劑或新型抗腫瘤藥如RTX。

2.3IgG4相關(guān)性炎性假瘤炎性假瘤是一種非特異性慢性增殖性炎性反應(yīng)，病因多樣，表現(xiàn)似腫瘤但本質(zhì)是炎性反應(yīng)，可累及任何組織和器官，但最常發(fā)生于眼眶、涎腺、肺臟、腎臟、淋巴結(jié)和腹膜后腔。由于炎性假瘤常易與腫瘤或結(jié)節(jié)等混淆，影像學(xué)上不易明確判斷，故鑒別診斷仍應(yīng)以病理檢查為金標準。IgG4相關(guān)性炎性假瘤組織病理可見透明結(jié)締組織，局部淋巴、漿細胞浸潤，有或無嗜酸性粒細胞。其神經(jīng)系統(tǒng)損害雖不常見卻可引起腦膜、腦室、頂顳葉、腦垂體、腦神經(jīng)及脊髓等損害，是否出現(xiàn)癥狀、癥狀表現(xiàn)及嚴重程度取決于病灶解剖位置和局部受壓情況。組織活檢證實，若無炎性假瘤形成，腦損害幾乎很少發(fā)生，而其發(fā)生常與硬腦膜炎或IgG4-RD關(guān)系密切。

目前臨床報道的IgG4相關(guān)性炎性假瘤病例以眼眶假瘤居多，亦有累及其他臟器的報道。如Zen等[20]報道了9例IgG4相關(guān)肺臟炎性假瘤患者，Nishikawa等[21]發(fā)現(xiàn)了1例54歲的肺和腎臟并發(fā)的炎性假瘤患者，Moss等[22]報道了2 例中樞神經(jīng)系統(tǒng)IgG4相關(guān)炎性假瘤病例且對嗎替麥考酚酯治療顯效。上述病例多數(shù)均經(jīng)手術(shù)治療，少數(shù)未手術(shù)者經(jīng)糖皮質(zhì)激素或免疫抑制藥治療后有效。目前IgG4相關(guān)性中樞系統(tǒng)炎性假瘤的診斷和治療尚無統(tǒng)一標準，臨床病例少，治療經(jīng)驗有限，遇到此類患者時，應(yīng)謹慎鑒別排除腫瘤或結(jié)節(jié)性良性、炎性病變，糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑可緩解病情，必要時應(yīng)及時行手術(shù)治療，完善病理活檢明確病因以行對因治療。

2.4IgG4相關(guān)周圍神經(jīng)病變典型IgG4相關(guān)周圍神經(jīng)病變常發(fā)生在眼眶或椎旁區(qū)域，起病隱匿，無疼痛感，癥狀不明顯，對激素敏感，應(yīng)注意與淋巴瘤、神經(jīng)源性腫瘤、結(jié)節(jié)病及特發(fā)性炎性假瘤鑒別。放射學(xué)上表現(xiàn)為神經(jīng)周圍軟組織腫塊。少數(shù)病例免疫組化中可找到大量IgG4+漿細胞為主的淋巴漿細胞浸潤并伴有顯著的嗜周圍神經(jīng)鞘性。Inoue等[23]回顧研究了106例IgG4-RD患者發(fā)現(xiàn)21例存在周圍神經(jīng)病變患者中僅7例確診IgG4-RD。1篇關(guān)于IgG4-RD出現(xiàn)神經(jīng)病變的報道描述了1例55歲經(jīng)免疫組化確診為IgG4-RD的老年男性患者，其神經(jīng)病變主要以多發(fā)性單神經(jīng)炎為表現(xiàn)，電生理檢查結(jié)果支持軸突性神經(jīng)病。腓腸神經(jīng)免疫組化顯示大量IgG4+漿細胞浸潤并伴有顯著周圍神經(jīng)鞘膠原纖維增生及中度有髓纖維缺失，但未發(fā)現(xiàn)血管炎的證據(jù)。口服潑尼松后有效，癥狀很快改善[24]。

目前IgG相關(guān)性周圍及中樞神經(jīng)病變的資料十分有限，臨床診斷率低，單一發(fā)病少，亦無統(tǒng)一的診治標準。治療上多參考IgG4-RD的治療辦法。

3 診斷

IgG4-RD 2011年診斷標準：(1)單個或多個器官特征性彌漫或局限腫物；(2)血清IgG4升高；(3)組織病理見淋巴細胞、IgG4+漿細胞大量浸潤(IgG4+細胞/IgG+細胞>40%且IgG4+漿細胞>10個/HP)伴纖維化、閉塞性脈管炎。滿足以上3條即可確診，滿足1和3或1和2提示可能診斷IgG4-RD。而IgG4-RD神經(jīng)系統(tǒng)損害的診斷除以上標準外還需綜合前述影像學(xué)檢查、腦脊液分析、組織活檢和免疫組化結(jié)果。

需注意的是，血清IgG4升高是IgG4-RD的特點，但不能以IgG4升高作為診斷IgG4-RD的惟一條件，IgG4升高亦可見于健康人和患寄生蟲病、過敏性疾病、自身免疫病或腫瘤者，高達45%活檢確診為IgG4-RD者血清IgG4正常。此外，纖維化和閉塞性靜脈炎的表現(xiàn)在淋巴結(jié)、腎臟、唾液腺和淚腺中不易被察覺，甚至缺如[25]。閉塞性靜脈炎是IgG4-RD最特殊的病理改變，但其在IgG4-RD 神經(jīng)系統(tǒng)損害中并不突出。IgG4免疫染色半定量分析結(jié)果顯示IgG4+細胞數(shù)>10個/HP或IgG4+/IgG+漿細胞比例>40%可作為診斷依據(jù)，但有人認為應(yīng)根據(jù)受損部位劃定不同IgG4+細胞界值[25-26]。就IgG4相關(guān)性腦膜炎和垂體炎而言，IgG4+細胞數(shù)>10個/HP是目前比較公認的標準[27]。若伴隨有其他某些特殊的形態(tài)學(xué)特征，該標準可降低。

另外，Leporati等[18]提出IgG4相關(guān)性垂體炎的診斷標準如下：(1)垂體內(nèi)見大量淋巴漿細胞浸潤，lgG4+細胞數(shù)>10個/HP；(2)MRI檢查顯示鞍區(qū)腫物和(或)垂體柄增粗；(3)組織活檢證實其他臟器存在lgG4陽性病變；(4)血清lgG4升高(>1.40 g/L)；(5)經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后垂體腫物體積縮小，臨床癥狀改善。符合上述標準(1)或標準(2)+(3)或(2)+(4)+(5)均可作為IgG4相關(guān)性垂體炎的確診依據(jù)，而組織活檢并非必需，目前針對IgG4+細胞數(shù)目標準尚存爭議。

4 治療

IgG4-RD神經(jīng)系統(tǒng)損害較罕見，其治療方法主要從臨床治療IgG4-RD和合并其他器官損害的證據(jù)中推測而來[28-29]。2015年關(guān)于治療IgG4-RD的國際共識[29]指出，所有有癥狀或IgG4-RD活動的患者均需積極治療。受累臟器纖維化的程度決定治療反應(yīng)的好壞，未經(jīng)治療的IgG4-RD常從淋巴、漿細胞慢性炎癥逐步進展為廣泛纖維化，一旦出現(xiàn)纖維化，治療反應(yīng)往往很差。

除非有明確禁忌證，否則糖皮質(zhì)激素為一線用藥[29]。IgG4-RD患者(包括有神經(jīng)系統(tǒng)損害者)對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好，但效果不持續(xù)。早期組織或臟器未發(fā)生纖維化時效果最佳，但激素撤退后復(fù)發(fā)率高，因此逐步減量或維持治療過程中應(yīng)格外注意疾病復(fù)發(fā)。Brito-Zéron[28]等發(fā)現(xiàn)，一線糖皮質(zhì)激素治療方案有效率為97%，復(fù)發(fā)率為33%。復(fù)發(fā)后激素療效尚可但需加量。為使病情緩解，潑尼松通常從30～40 mg/d起用[30]，但對于IgG4-RD神經(jīng)系統(tǒng)損害患者(大多數(shù)是硬腦膜炎患者)來說，采用甲強龍500～1000 mg連續(xù)靜點3 d能更迅速有效地抑制炎性反應(yīng)，避免出現(xiàn)不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。激素治療的用法用量和持續(xù)時間目前尚存疑議。Kamisawa等[30]發(fā)現(xiàn)在自身免疫性胰腺炎患者中，23%接受激素維持量治療的患者病情復(fù)發(fā)，而停用激素治療者復(fù)發(fā)率為34%。治療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)率為32%，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率為56%，3年內(nèi)為92%。由此，亞洲醫(yī)生推薦潑尼松以0.6 mg/(kg·d)起用，持續(xù)2～4周后逐漸減量，3～6個月后減至維持量(2.5～5 mg/d)，維持時間至少3年。但也有學(xué)者出于對激素長期應(yīng)用后不良反應(yīng)及疾病復(fù)發(fā)后對激素治療反應(yīng)的考慮，提倡激素治療3～6個月后中止治療。此外，合并器官損害的IgG4-RD患者(包括垂體炎和硬腦膜炎)可能從長期激素維持治療中獲益，使出現(xiàn)不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的幾率降到最低[28]。

硫唑嘌呤、麥考酚酸酯、甲氨蝶呤、他克莫司、6-巰嘌呤、環(huán)磷酰胺均被作為steriod-sparing agent(SSA)或緩解和復(fù)發(fā)期維持藥物使用，但其長期應(yīng)用的療效尚有待評價[28]。Della-Torre等[31]發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤可有效保持糖皮質(zhì)激素治療產(chǎn)生的臨床和血清學(xué)療效，降低激素使用總量，10例患者中有6例患者在6～12個月內(nèi)得以停用激素，且這些患者中無一例出現(xiàn)IgG4-RD神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)。但也有人得出相反結(jié)論。

對于激素不耐受或IgG4-RD復(fù)發(fā)患者，RTX的應(yīng)用很有前景。經(jīng)RTX治療者血清IgG4顯著降低，臨床及放射學(xué)方面改善亦較迅速，使激素較快減量成為可能[32]。近期的2項研究證實RTX治療胰腺及胰腺外IgG4-RD有效。其中一項前瞻性試驗[33]納入30例IgG4-RD合并多系統(tǒng)疾病但無神經(jīng)系統(tǒng)損害患者，研究對象具有高危因素(如多器官損害、早期復(fù)發(fā)、曾應(yīng)用激素治療、SSA治療無效者)，結(jié)果顯示，97%患者RTX治療有效，且多數(shù)在應(yīng)用2周后起效，療效持續(xù)6個月；應(yīng)用RTX 6～12個月后，僅10%患者仍需激素治療，復(fù)發(fā)者可再次應(yīng)用RTX。另一項研究則[34]囊括了60例IgG4-RD合并多系統(tǒng)損害的患者，其中僅有2例患者存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)，結(jié)果顯示95%患者RTX治療有效，但37%患者復(fù)發(fā)，高水平的IgG4、IgE和嗜酸性粒細胞數(shù)可預(yù)測復(fù)發(fā)。RTX在治療IgG4-RD神經(jīng)系統(tǒng)損害如IgG4相關(guān)性硬腦膜炎也有效，連續(xù)應(yīng)用RTX(如每6周1 g)可顯著降低血清IgG4并更好地控制病情，但仍有待證實。

此外，抗SLAMF7抗體——埃羅妥珠單抗，已被證實在治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤中有效[35]，有望成為治療IgG4-RD的新希望。除了藥物治療，有些患者由于持續(xù)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能需要緊急的外科手術(shù)干預(yù)，如椎板切除術(shù)。

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