周衡 曾凱 王化冰 宋田 張星虎

IgG4相關(guān)疾病(immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD)是一種可累及軀體多個臟器的成纖維細胞炎性疾病，其特點是腫瘤樣占位性病變伴IgG4陽性漿細胞浸潤、組織纖維化及血清IgG4水平升高[1]。2001年，在針對自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的病因研究中，研究者首先發(fā)現(xiàn)了IgG4的作用：該組患者以IgG4為代表的Th2型細胞因子表達和調(diào)節(jié)細胞因子表達升高，通過免疫觸發(fā)機制造成組織纖維化，而組織纖維化正是AIP的特征[2]。此后，IgG4-RD作為一種系統(tǒng)性疾病，逐步被人們認識并接受，它將既往許多認為不相關(guān)的單個臟器損害聯(lián)系在了一起。 IgG4-RD損傷可見于包括肺、縱隔、肝和胰腺在內(nèi)的多個器官。目前，包括AIP、Ridel甲狀腺炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、炎性假瘤和腹膜后纖維化等很多疾病被歸為IgG4-RD。本病累及硬腦膜則引發(fā)IgG4相關(guān)肥厚性硬腦膜炎(IgG4-related hypertrophic pachymeningitis，IgG4-RHP)[3]。經(jīng)組織學(xué)標本IgG染色發(fā)現(xiàn)，在特異性肥厚性硬腦膜炎患者中有相當一部分患者出現(xiàn)染色陽性，從而確診為IgG4-RHP。因此有學(xué)者認為IgG4-RHP可能為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎最常見的原因[4]。目前對IgG4-RD潛在的病理生理機制尚不清楚，如不及時治療，可導(dǎo)致不可逆的臟器功能損傷。因此，早期識別和治療至關(guān)重要[5]。本研究以經(jīng)病理證實的病例為基礎(chǔ)，探討IgG4-RHP的臨床特征及診斷思路，以期對臨床醫(yī)師提供幫助。

1 對象和方法

1.1研究對象收集2014-01-01—2016-12-31首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心神經(jīng)感染與免疫科就診的經(jīng)硬腦膜活檢病理證實的IgG4-RHP患者共6例，其中男2例，女4例，起病年齡27～71歲，平均(40.8±5.1)歲。所有患者依據(jù)臨床癥狀、體征及相關(guān)輔助檢查結(jié)果進行確診，并符合Deshpande于2012年提出的診斷標準[6]。

1.2方法回顧性分析患者臨床資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、神經(jīng)影像學(xué)及神經(jīng)病理學(xué)特征。

1.2.1實驗室檢查：所有患者行血常規(guī)、血生化、C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、腫瘤標記物、自身免疫抗體檢查，并行腦脊液常規(guī)、生化、革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色、培養(yǎng)、常見病原體抗體、腦脊液蛋白電泳、IgG合成率及細胞學(xué)檢查。

1.2.2影像學(xué)檢查：患者均行MRI平掃及增強掃描，2例患者行全身正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET-CT)檢查。

1.2.3神經(jīng)病理學(xué)檢查：6例患者行三維定向腦組織微創(chuàng)活檢術(shù)，病理標本行HE染色及免疫組化染色，包括CD3、CD4、CD20、CD68、角質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、Vimentin、IgG等。

2 結(jié)果

2.1臨床資料特點6例患者均以頭痛為首發(fā)癥狀，其中3例出現(xiàn)腦神經(jīng)損傷，受損神經(jīng)分別為聽神經(jīng)、視神經(jīng)及三叉神經(jīng)，2例出現(xiàn)癇性發(fā)作，均為全面強直-陣攣發(fā)作。具體臨床表現(xiàn)見表1。

2.2實驗室檢查6例患者血常規(guī)、生化、CRP、腫瘤標記物、自身免疫抗體，腦脊液常規(guī)、生化結(jié)果均在正常范圍，腦脊液革蘭染色、抗酸染色、墨汁染色、培養(yǎng)、常見病原體抗體均陰性。5例患者腦脊液IgG合成率升高，4例患者寡克隆區(qū)帶陽性，6例患者血清IgG4水平升高(表1)。

2.3影像學(xué)特征6例患者MRI掃描結(jié)果均發(fā)現(xiàn)硬腦膜強化，其中累及顳葉3例，額葉1例，累及2個以上腦葉2例，未見全硬腦膜廣泛累及者(圖1、表1)。

2.4神經(jīng)病理學(xué)特征6例患者硬腦膜活檢結(jié)果均提示纖維組織增生，伴較多淋巴細胞和漿細胞浸潤(圖2)。免疫組化檢查顯示患者均IgG4>50 個/HPF，IgG4/IgG >40%。

2.5治療患者均給予甲潑尼龍靜脈沖擊治療，后期口服甲潑尼龍治療，劑量遞減，2例患者接受環(huán)磷酰胺治療。經(jīng)6個月門診隨訪，患者6例患者頭痛均有緩解，腦神經(jīng)損傷患者視力、聽力均較治療前有所改善，其中病例2左眼裸眼視力自治療前的4.3提高至4.7，2例癲癇患者隨診期間未出現(xiàn)癇性發(fā)作。

表1 IgG4-RHP患者臨床特征及實驗室檢查結(jié)果

注：IgG4-RHP：IgG4相關(guān)肥厚性硬腦膜炎，圖1、2同；腦脊液IgG正常值：10～40 mg/L，血清IgG4正常值：<135 mg/dL

注：A～C：患者1軸位(A)、冠狀位(B)、矢狀位(C)MRI檢查顯示右側(cè)小腦幕硬腦膜強化(箭頭所示)；D～F：患者5軸位(D)、冠狀位(E)、矢狀位(F)MRI檢查顯示左側(cè)顳頂硬腦膜及軟腦膜多發(fā)強化影，局部硬腦膜增厚明顯(箭頭所示) 圖 1 IgG4-RHP患者頭顱MRI增強掃描成像 圖 2 IgG4-RHP患者硬腦膜活檢病理檢查可見大量席紋樣纖維組織伴淋巴細胞、漿細胞浸潤(A，箭頭所示)，IgG陽性漿細胞和淋巴細胞(B，箭頭所示)(HE染色，比例尺=100 μm)

3 討論

IgG4-RD可累及人體多個器官，并造成相應(yīng)功能損傷[7]。在國內(nèi)外已有的報道中，侵襲神經(jīng)系統(tǒng)者現(xiàn)對少見。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)表現(xiàn)為肥厚性硬腦膜炎的患者中，約8%～29%事實上為IgG4-RHP[8]。

IgG4-RHP的發(fā)病機制目前尚未明確，比較公認的看法是IgG4-RHP屬于自身免疫性疾病的范疇，B淋巴細胞、T淋巴細胞、嗜酸性粒細胞及巨噬細胞的炎性浸潤激活纖維化和膠原沉積，最終引起了組織增生及硬腦膜增厚[9]。環(huán)境與遺傳因素也參與了本病的發(fā)生[10]。目前尚未發(fā)現(xiàn)與IgG4-RHP發(fā)病相關(guān)的特異性抗原。

與其他肥厚性硬腦膜炎一樣，硬腦膜局部增生、纖維化所導(dǎo)致的占位效應(yīng)壓迫臨近的神經(jīng)與血管是IgG4-RHP引發(fā)相應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)損傷的主要機制[11]。在臨床上，頭痛是該病最常見的主訴(50%)，視神經(jīng)最常受累，其他常見的癥狀還包括肢體麻木、癲癇發(fā)作和認知功能減退[12]。本組患者均有頭痛癥狀，其中1例患者甚至以頭痛為惟一主訴。IgG4-RHP典型的影像學(xué)改變?yōu)镸RI增強掃描可見硬腦膜線性或結(jié)節(jié)樣強化，部分病變可以蔓延至硬脊膜和軟腦膜，甚至可以造成臨近顱骨增生肥厚、垂體異常和脊髓受累[13-14]。硬腦膜局部受累多見于雙側(cè)額、顳部硬腦膜、小腦幕以及大腦鐮等處[15]。本組患者頭顱MRI增強掃描均可見硬腦膜強化表現(xiàn)。這些癥狀及影像學(xué)特點與其他病因?qū)е碌姆屎裥杂材X膜炎無明顯區(qū)別，故難以通過臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查將兩者區(qū)分[16]。

IgG4-RHP的診斷要點在于血清IgG4水平。多個研究證實，IgG4-RD患者血清IgG4水平顯著高于健康人群[17]，目前公認以135 mg/dL作為提示IgG4-RD的臨界值[18]。IgG4水平對于疾病診斷、評價療效、判斷預(yù)后，均具有較大價值[19]。一項薈萃分析研究結(jié)果顯示，血清IgG4水平對于診斷IgG4-RD的敏感性和特異性分別為85%和93%[20]。血清IgG4檢測快速、價廉，是篩查IgG4-RD的首選檢查。

由于IgG4水平升高亦可見于部分其他自身免疫性疾病，所以病理學(xué)檢查結(jié)果仍然是診斷IgG4-RHP的“金標準”，其特征性的病理學(xué)表現(xiàn)為：大量IgG4陽性的淋巴漿細胞浸潤、受累組織席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎。IgG4陽性漿細胞的異常浸潤是診斷IgG4-RD的必要條件，若每高倍鏡視野IgG4性漿細胞>30個，且IgG4+/IgG+漿細胞的比值>50%，通常高度提示IgG4-RD。

IgG4-RHP目前尚無獨立的診斷標準，其診斷主要依據(jù)IgG4-RD，即確診IgG4-RD并累及硬腦膜。IgG4-RD的診斷標準為：(1)受累器官出現(xiàn)團塊或彌漫性、局限性腫脹；(2)血清IgG4>135 mg/dL；(3)病理學(xué)檢查顯示大量的淋巴細胞浸潤，組織纖維化、硬化，免疫組化檢查顯示IgG4陽性漿細胞數(shù)與IgG陽性漿細胞數(shù)比例>40%，同時浸潤的IgG4陽性漿細胞數(shù)高倍鏡視野大于10個。滿足條件上述3個條件為確診，滿足(1)+(3)為可能診斷，滿足(1)+(2)為可疑診斷。本組患者硬腦膜受累明確，血清IgG4水平均升高，且具有典型的病理學(xué)改變，診斷明確。

IgG4-RD的早期診斷可使部分患者避免不必要的外科手術(shù)，本病一經(jīng)確診應(yīng)盡快給予藥物治療，成人患者宜首選大劑量糖皮質(zhì)激素治療，推薦劑量是潑尼松龍30～40 mg/d，或0.6 mg/(kg·d)，起始激素劑量維持2～4周后開始減量，每2周減10～20 mg/d，20 mg/d維持2周后每2周減5 mg[21]?？紤]到部分地區(qū)流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)的差異及避免可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，治療劑量有一定差別[22]。本病存在復(fù)發(fā)的可能，對于復(fù)發(fā)病例需要額外給予免疫抑制治療，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯等。此外，利妥昔單抗已用于復(fù)發(fā)性難治性IgG4-RD病例的治療并獲得較好的療效[23-24]。目前尚無針對IgG4-RHP的治療指南，其治療主要參照IgG4-RD。

綜上所述，IgG4-RHP在臨床并不少見，對于診斷肥厚性硬腦膜炎的患者應(yīng)進一步行血清IgG4水平檢測，必要時行硬腦膜活檢以期早診斷、早治療。

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