郭鵬 余舒揚 左麗君 劉麗 李麗霞 樸英善 扈楊連騰宏 王瑞丹 余秋瑾 金朝 朱榮彥 張巍

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種常見的神經(jīng)變性疾病，路易小體形成為其病理特征，運動癥狀包括靜止性震顫、運動遲緩、肌強直及姿勢步態(tài)異常等，非運動癥狀包括睡眠障礙(sleep disorders，SD)、神經(jīng)精神癥狀、自主神經(jīng)功能紊亂及感覺異常等，隨疾病進展，非運動癥狀成為影響患者生活質(zhì)量的重要因素[1]。SD是PD患者常見的非運動癥狀[2]，可出現(xiàn)在病程的任何階段[3]，并隨病情的進展而逐漸加重[4]，已成為神經(jīng)病學(xué)與睡眠醫(yī)學(xué)關(guān)注的焦點。本研究總結(jié)分析PD伴SD患者的臨床特點、相關(guān)因素、視頻多導(dǎo)睡眠圖(video-polysomnography，v-PSG)變化及其對患者生活質(zhì)量的影響，旨在為PD-SD的早期診斷和治療提供臨床依據(jù)。

1 對象和方法

1.1對象連續(xù)選取2014-06—2016-06就診于北京天壇醫(yī)院老年病科的PD患者94例。所有患者符合1992年英國PD腦庫原發(fā)性PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)PD綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1)運動遲緩(隨意運動、進行性語言和重復(fù)動作幅度變小)；2)至少符合下列表現(xiàn)之一：肌強直、4～6 Hz靜止性震顫及姿勢不穩(wěn)(并非由視覺、前庭功能、小腦或本體感覺障礙引起)。(2)PD的排除診斷標(biāo)準(zhǔn)：反復(fù)腦卒中史導(dǎo)致的PD樣癥狀階梯性加重；反復(fù)頭部外傷史；動眼危象；明確腦炎病史；癥狀出現(xiàn)前有鎮(zhèn)靜藥物治療史；患病親屬超過1人；癥狀持續(xù)緩解；3年后仍表現(xiàn)為嚴(yán)格單側(cè)癥狀；核上性凝視麻痹；小腦癥狀；早期嚴(yán)重的自主神經(jīng)功能障礙；早期嚴(yán)重的癡呆、記憶、語言和行為異常；Babinski征陽性；頭CT檢查發(fā)現(xiàn)有小腦腫瘤或交通性腦積水；大劑量左旋多巴治療無反應(yīng)(排除吸收不良)；1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶接觸史。(3)PD診斷確立的支持診斷標(biāo)準(zhǔn)(確診PD需滿足3條或以上)：單側(cè)起病；存在靜止性震顫；進行性病程；癥狀長期不對稱，起病一側(cè)癥狀最明顯；對左旋多巴反應(yīng)良好(70%～100%)；左旋多巴誘導(dǎo)的舞蹈癥；對左旋多巴有反應(yīng)持續(xù)5年或以上；臨床病程10年或以上。

1.2方法

1.2.1一般資料：記錄患者的人口學(xué)資料，包括性別、年齡、起病年齡、受教育水平及病程。

1.2.2運動功能：采用統(tǒng)一帕金森病評分量表第三部分(Unified Parkinson disease rating scale，part Ⅲ，UPDRS-Ⅲ)于開期評估患者的運動癥狀。UPDRS-Ⅲ分值越高代表患者的運動癥狀越嚴(yán)重。

1.2.3非運動癥狀：采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)及簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評估患者的認(rèn)知功能，采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)評估患者的抑郁狀況，采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)-14項版本評估患者的焦慮狀況，采用愛潑沃斯思睡量表(Epworth sleeping scale，ESS)評估患者日間思睡程度，采用疲勞嚴(yán)重度量表(fatigue severity scale，F(xiàn)SS)評估患者的疲勞嚴(yán)重程度。上述量表評分越高表示相應(yīng)癥狀越重。

1.2.4日常生活能力(activity of daily living，ADL)：采用UPDRS-Ⅱ量表和ADL量表評價PD患者的ADL，分值越高代表PD患者的ADL越差。

1.2.5生活質(zhì)量：采用39項PD生活質(zhì)量問卷(Parkinson disease quality of life questionnaire-39，PDQL-39)評估患者的生活質(zhì)量，分值越高代表PD患者的日常生活質(zhì)量越差。

1.2.6睡眠質(zhì)量：(1)采用匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)量表對PD患者的總體睡眠質(zhì)量進行評價。PSQI量表包括7個因子，分別為主觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠時間、睡眠效率、SD、使用睡眠藥及日間功能障礙，各因子評分0～3分，總分0～21分，分值越高代表睡眠質(zhì)量越差。根據(jù)PSQI評分將患者分為PD-SD組(PSQI≥5分)及PD不伴發(fā)SD組(PD-NSD組，PSQI<5分)。

(2)v-PSG監(jiān)測：應(yīng)用日本光電(Nihon Kohden)多導(dǎo)睡眠圖儀(型號1518K)監(jiān)測PD患者的睡眠結(jié)構(gòu)、睡眠效率、醒覺指數(shù)和睡眠中呼吸情況等客觀指標(biāo)[6]。包括腦電圖〔根據(jù)國際10-20系統(tǒng)安裝電極，分為C3、A2、C4-A1、O1-A2、O2-A1)、眼電圖、心電圖、鼾聲、口鼻氣流量(壓力式及熱敏式)、胸腹式呼吸、體位和指端血氧飽和度等〕。睡眠監(jiān)測前l(fā)周停用興奮、催眠類藥物，按平時睡眠時間提前1 h進入睡眠監(jiān)測室，由?？谱o士及技師向患者進行監(jiān)測前宣教，熟悉睡眠監(jiān)測環(huán)境、檢查目的和方法，解除患者緊張心理。觀察患者總睡眠時間、入睡潛伏期、快速眼動睡眠潛伏期、睡眠效率、覺醒次數(shù)、低通氣指數(shù)、低通氣次數(shù)、呼吸暫停次數(shù)和最低血氧飽和度。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，均數(shù)間比較采用t檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1各組人口學(xué)資料比較PD-SD患者共57例(60.64%)；PD-NSD患者共37例(39.36%)。PD-SD組和 PD-NSD組在性別、年齡、起病年齡、受教育水平及病程方面比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見表1。

2.2PD患者SD表現(xiàn)PD-SD組和PD-NSD組主觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠時間、睡眠效率、SD、使用睡眠藥及日間功能障礙方面比較均具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。結(jié)果見表2。

2.3運動癥狀比較PD-SD組和PD-NSD組UPDRSⅢ評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異〔(19.12±2.604)分比(19.04±1.852)分，P=0.9840〕。

2.4非運動癥狀評分比較PD-SD組UPDRSⅠ、HAMD、HAMA、ESS及FSS量表評分均顯著高于PD-NSD組(表3)。

2.5各組ADL比較PD-SD組UPDRSⅡ評分及ADL量表評分顯著高于PD-NSD組(表3)。

2.6各組生活質(zhì)量比較PD-SD組PDQ-39量表評分顯著高于PD-NSD組(表3)。

2.7各組v-PSG參數(shù)比較完成v-PSG檢測的PD患者32例，其中PD-SD組21例，PD-NSD組11例。與PD-NSD組比較，PD-SD組總睡眠時間減少，睡眠效率降低，最低血氧飽和度降低(均P<0.05)。結(jié)果見表4。

表1 兩組人口學(xué)資料比較

注：PD-SD：帕金森病伴睡眠障礙，PD-NSD：帕金森病未伴睡眠障礙；表2～4同

表2 兩組PSQI量表評分比較(±s)

注：PSQI：匹茨堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；SD：睡眠障礙

表3 兩組PD患者非運動癥狀及ADL評分比較(±s)

注：UPDRS-Ⅰ：統(tǒng)一帕金森病評分量表第一部分；MMSE：簡易精神狀態(tài)檢查量表；MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評估量表；HAMD：漢密爾頓抑郁量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；ESS：愛潑沃斯思睡量表；FSS：疲勞嚴(yán)重度量表；UPDRS-Ⅱ：統(tǒng)一帕金森病評分量表第二部分；ADL：日常生活能力；PDQ-39：39項帕金森病生活質(zhì)量問卷

表4 各組患者v-PSG參數(shù)比較(±s)

注：v-PSG：視頻多導(dǎo)睡眠圖；REM：快速眼動睡眠

3 討論

有研究報道約40%的老年人有不同程度的SD，伴有軀體和情緒障礙的患者SD更多見[7]。PD患者既有運動障礙，又常伴有情緒障礙，更容易出現(xiàn)SD。本研究結(jié)果顯示，PD-SD組和PD-NSD組間性別構(gòu)成、年齡、病程、學(xué)歷等比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示性別、病程等與PD-SD的發(fā)病無相關(guān)性。

目前，關(guān)于PD-SD發(fā)生率的研究結(jié)果存在差異，有研究認(rèn)為PD-SD發(fā)生率為100%，也有研究報道PD-SD發(fā)生率為54%～60%，日間睡眠增多發(fā)生率約占50%[8-10]。這可能與各研究采用的SD診斷標(biāo)準(zhǔn)、睡眠評價量表及觀察人群不同有關(guān)。本研究94例患者中，采用PSQI量表進行檢測發(fā)現(xiàn)57例患者符合DSM-Ⅳ關(guān)于SD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，PD-SD的發(fā)生率為60.64%。

本研究結(jié)果顯示，PD-SD組PSQI量表各因子評分均較PD-NSD組顯著升高，提示PD-SD患者主觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏期、睡眠時間、睡眠效率、SD及日間功能障礙均更差，需服用睡眠藥物更多。其原因可能包括：(1)PD患者多為老年人，睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，白天多次小睡，夜間總睡眠時間縮短，非快速眼動期睡眠的3、4期睡眠時間顯著縮短，而伴有運動及情緒障礙的PD患者SD更多見[7]。(2)PD患者夜間運動障礙導(dǎo)致覺醒；常于睡前出現(xiàn)不寧腿綜合征而影響入睡；睡眠中頻繁出現(xiàn)的周期性肢體動及快速眼動睡眠期行為障礙等影響睡眠質(zhì)量[11]。(3)上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，包括藍斑、黑質(zhì)及腦橋被蓋核等神經(jīng)元變性損傷，影響白天覺醒，造成日間睡眠過多[12]。

本研究結(jié)果顯示，PD-SD組運動癥狀評分有高于PD-NSD組的趨勢，但兩組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。PD患者夜間亦會出現(xiàn)運動遲緩、肌肉僵硬、震顫等運動癥狀，嚴(yán)重影響患者的睡眠，其原因為：(1)震顫導(dǎo)致患者入睡困難；(2)運動遲緩及肌強直，特別是中晚期累及軀干時，患者出現(xiàn)翻身困難，可造成覺醒及再入睡困難；(3)隨病情加重，患者在清晨常出現(xiàn)肌張力障礙，導(dǎo)致早醒。

Angst[13]報道半數(shù)以上PD患者存在抑郁，在運動不能或運動波動者中更常見和嚴(yán)重。焦慮與抑郁具有共同的神經(jīng)遞質(zhì)基礎(chǔ)，因而常與抑郁共同存在。焦慮者常以入睡困難為主，抑郁者常表現(xiàn)為睡眠片段化和清晨早醒[14]。PD伴發(fā)焦慮、抑郁，一方面可能是患者對軀體疾病的心因性反應(yīng)，另一方面與多巴胺、去甲腎上腺素和5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)改變有關(guān)[14]。PD患者伴發(fā)SD是焦慮、抑郁常見的臨床癥狀，而嚴(yán)重的SD將進一步加重抑郁、焦慮，兩者互相影響。本研究結(jié)果顯示PD-SD組HAMD及HAMA量表評分更高，提示其抑郁、焦慮程度更重。

PD-SD患者白天困倦、疲勞更重。導(dǎo)致白天困倦的可能原因為夜間SD、情緒障礙(如焦慮、抑郁等)、夜間自主神經(jīng)功能障礙(夜尿頻繁、多汗等)、感覺異常(肢體疼痛、麻木等)等均可導(dǎo)致夜間深睡眠時間顯著減少，造成白天困倦。Friedman等[15]報道PD患者疲勞的發(fā)生率為33%～58%。疲勞和SD常重疊存在，伴有SD的患者常有疲勞感，而有疲勞的患者常伴夜間SD和白天困倦[16]。路易小體累及中腦中縫核時，導(dǎo)致其投射到基底節(jié)、扣帶回和杏仁核等邊緣系統(tǒng)的5-羥色胺能神經(jīng)纖維受損，從而產(chǎn)生疲勞[17]，而上述腦區(qū)也與SD有關(guān)。疲勞包括軀體疲勞和精神疲勞。本研究發(fā)現(xiàn)，PD-SD組運動癥狀更重，可能與軀體疲勞有關(guān)；PD-SD組焦慮和抑郁情緒更突出，可能與精神疲勞有關(guān)。PD-SD組由于焦慮、抑郁、白天困倦及疲勞更重，因而由UPDRS-Ⅰ量表評分反映的總體神經(jīng)精神狀況也顯著下降，運動癥狀較PD-NSD組有增高趨勢，提示PD-SD組ADL顯著受損，生活質(zhì)量顯著下降。

本研究采用v-PSG對PD-SD及PD-NSD組的睡眠參數(shù)進行監(jiān)測和對比發(fā)現(xiàn)：(1)PD-SD 組總睡眠時間顯著減少，夜間長時間處于清醒狀態(tài)，白天疲乏、頭昏等亦是夜間睡眠不足的表現(xiàn)。v-PSG證實PD-SD患者睡眠潛伏期延長，覺醒次數(shù)增多。上述改變可能與PD-SD組患者的運動癥狀重、焦慮和抑郁情緒顯著、疲勞及白天困倦有關(guān)。(2)PD-SD 組睡眠效率顯著低，與PSQI量表評價的睡眠效率降低一致，提示PSQI量表可用于評價睡眠效率。(3)PD-SD 組患者低通氣指數(shù)顯著增高。當(dāng)Lewy小體沉積在呼吸中樞(如延髓時)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)中樞性呼吸障礙，通氣減低[18]。老年人常伴有呼吸系統(tǒng)疾病，造成阻塞性呼吸障礙，導(dǎo)致通氣不足，建議患者應(yīng)及時就診和治療。

綜上所述，PD患者伴發(fā)SD的發(fā)生率高，影響因素較多，與運動癥狀和多個非運動癥狀相關(guān)，導(dǎo)致PD患者ADL顯著下降，生活質(zhì)量顯著受損。臨床應(yīng)高度重視PD-SD，給予早期診斷，予以個體化干預(yù)和治療，以提高患者的生活質(zhì)量。

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