王博 竇志杰 申抗抗 李靜 卜一 馬征

隨著人口老齡化進(jìn)程加快以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病影像學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展以及應(yīng)用，腦白質(zhì)病變(white matter lesions，WML)的檢出率逐年升高。WML是腦小血管病的主要類型[1]，在腦小血管病中占很大比例。中國(guó)第三次全國(guó)死因調(diào)查報(bào)告表明，腦血管疾病己成為我國(guó)首位死亡原因，缺血性腦血管病年增長(zhǎng)速度為8.7%。60～70歲的人群中，存在深部腦白質(zhì)改變和腦室旁白質(zhì)改變分別占87%、68%；而在80～90歲的人群中，其發(fā)生率均達(dá)95%以上[2]。WML臨床表現(xiàn)差異性大，可出現(xiàn)頭暈、情緒改變、運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知障礙、二便障礙等表現(xiàn)，最終可造成生活不能自理，因此WML越來越引起學(xué)者的重視。研究表明[3]，高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平是WML發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；高血壓亦為WML的危險(xiǎn)因素[4-5]。高血壓合并Hcy血癥(Hcy水平≥10 μmol/L)者稱為H型高血壓。中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防研究基線數(shù)據(jù)表明[6]，我國(guó)H型高血壓患者大約占高血壓患者總數(shù)的80.3%。近年來H型高血壓的相關(guān)研究成為熱點(diǎn)，但關(guān)于H型高血壓與WML的相關(guān)研究卻很少。有關(guān)H型高血壓、尿酸、肌酐、β2微球蛋白等如何共同影響WML的發(fā)生發(fā)展，尚未見報(bào)道。本文就此展開研究，旨在探究WML的發(fā)病機(jī)制。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象回顧性研究2015-09—2017-06承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院就診的合并高血壓WML患者384例，其中男178例、女206例，年齡63～87歲，平均(75.23±5.31)歲。納入患者均無神經(jīng)功能缺失癥狀。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)高血壓防治指南2010》高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者完善頭顱MRI、DWI檢查，符合WML影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦白質(zhì)異常信號(hào)，邊界不清的雙側(cè)基本對(duì)稱大小可不等的斑點(diǎn)狀、斑片狀甚至發(fā)生融合的病變，頭顱磁共振T1加權(quán)成像(T1 weight imaging，T1WI)見腦室旁或深部腦白質(zhì)等信號(hào)或者低信號(hào)病灶，T2加權(quán)成像(T2 weight imaging，T2WI)見腦室旁或深部腦白質(zhì)高信號(hào)病灶，T2 FLAIR序列可見腦室旁或深部腦白質(zhì)高信號(hào)病灶，且DWI無明顯高信號(hào)；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)繼發(fā)性高血壓患者；(2)急性或非急性腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、混合性腦卒中等疾病患者；(3)中毒性腦病、缺氧性腦病、多發(fā)性硬化、腎上腺白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良以及免疫性疾病、代謝性疾病、遺傳性疾病等明確病因所致WML；(4)有嚴(yán)重的腎臟疾病、腎功能衰竭等患者。

1.2方法

1.2.1臨床資料收集：采集患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病、糖尿病等一般臨床資料以及頭顱MRI、DWI等檢查結(jié)果。

1.2.2生化指標(biāo)測(cè)定：患者入院24 h內(nèi)采集清晨空腹靜脈血標(biāo)本，檢測(cè)Hcy、尿酸、肌酐、β2微球蛋白水平。依據(jù)Hcy水平將患者分為H型高血壓組(Hcy≥10 μmol/L)和單純高血壓組(Hcy<10 μmol/L)。

1.2.3WML分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：按照Fazekas評(píng)分和Scheltens改良量表將WML分為輕、中、重度。輕度：側(cè)腦室角帽狀、鉛筆樣薄層病變和(或)深部腦白質(zhì)點(diǎn)、小片狀病變；中度：側(cè)腦室角呈光滑暈圈和(或)早期深部白質(zhì)融合呈片狀；重度：側(cè)腦室旁白質(zhì)不規(guī)則病變延伸到深部白質(zhì)和(或)深部大面積融合的腦白質(zhì)病變。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)，多組均數(shù)比較采用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用有序多因素Logistic逐步回歸分析WML的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床特征比較H型高血壓組患者肌酐、尿酸水平明顯高于單純高血壓組(P<0.05)，而兩組間年齡、性別構(gòu)成、吸煙、飲酒、糖尿病、β2微球蛋白比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見表1。

2.2不同WML分級(jí)患者生化指標(biāo)比較(1)單純高血壓組WML不同程度亞組患者β2微球蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而肌酐、尿酸比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其中，重度WML組患者肌酐水平高于無病變組和輕度WML組，輕、中、重度WML組患者尿酸水平高于無病變組(均P<0.05)。(2)H型高血壓組WML不同程度亞組患者β2微球蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而肌酐、尿酸水平比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其中，中、重度WML組患者肌酐水平高于無病變組和輕度WML組，輕、中、重度WML組患者尿酸水平高于無病變組(均P<0.05)。具體結(jié)果見表2、3。

表1 兩組患者臨床特征比較

注：a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示

表2 單純高血壓組不同嚴(yán)重程度WML患者生化指標(biāo)比較

注：WML：腦白質(zhì)病變；a數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示；與無病變組比較，bP<0.05；與輕度組比較，cP<0.05。表3同

表3 H型組中不同嚴(yán)重程度WML患者肌酐、尿酸、β2微球蛋白水平

2.3Logistic回歸分析以WML嚴(yán)重程度為因變量，以年齡、性別、吸煙史、飲酒史、糖尿病、H型高血壓、肌酐、尿酸和β2微球蛋白為自變量進(jìn)行多因素有序Logistic逐步回歸分析，結(jié)果顯示H型高血壓、Hcy、肌酐和尿酸是影響WML嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表4)。

表4 影響WML嚴(yán)重程度危險(xiǎn)因素的有序Logistic 回歸分析結(jié)果

注：Hcy：同型半胱氨酸

3 討論

Hachinski等首先提出了WML的概念，開始為人們所知并引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。隨著對(duì)其研究的逐漸深入，人們對(duì)其臨床和病理了解越來越多，但多集中在神經(jīng)內(nèi)科學(xué)領(lǐng)域，而多學(xué)科交叉研究方面有待發(fā)展。

Vannorsdall等[7]研究指出高血尿酸水平可使腦缺血所導(dǎo)致的WML增加。腦動(dòng)脈是由腦大動(dòng)脈以及腦小動(dòng)脈組成，它們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上具有連續(xù)性，可共同受到危險(xiǎn)因素的影響，因此從理論上腦大、小動(dòng)脈病變程度相匹配[8]。由此推測(cè)由穿支動(dòng)脈等小動(dòng)脈供血的腦白質(zhì)區(qū)與其他腦組織共同受到高血壓、Hcy、尿酸等危險(xiǎn)因素的影響。本研究結(jié)果顯示，H型高血壓組患者尿酸水平高于單純高血壓組，且Logistic回歸分析顯示尿酸是影響WML嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與文獻(xiàn)[7]的研究結(jié)果相一致。尿酸水平與WML的確切關(guān)系需要進(jìn)一步研究。

有研究發(fā)現(xiàn)，Hcy每升高5 μmol/L，則發(fā)生WML的風(fēng)險(xiǎn)增加59%[9]。本研究亦發(fā)現(xiàn)Hcy是影響WML嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，Hcy水平升高導(dǎo)致嚴(yán)重WML的增加，這與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果[10]一致。

高血壓、Hcy、尿酸引起WML發(fā)生的可能機(jī)制為：(1)高血壓為腦血管病公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期血壓增高，腦動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞以及基底膜受損，從而使內(nèi)膜暴露，血小板活化聚集于內(nèi)膜，尿酸在血小板黏附、聚集中發(fā)揮重要作用，促使血小板血栓形成，增加動(dòng)脈栓塞(包括腦小動(dòng)脈)的可能，進(jìn)而引起腦小動(dòng)脈灌注障礙導(dǎo)致WML。(2)高尿酸血癥常伴有血脂異常，可能與某些遺傳缺陷有關(guān)[11]；兩者之間相互關(guān)聯(lián)，尿酸升高可促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇的氧化和脂質(zhì)的過氧化[12]，反之三酰甘油水平升高可引起尿酸升高[13]；二者相互協(xié)同加快并且加重腦動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程[14]；動(dòng)脈粥樣硬化亦可升高尿酸水平并影響其轉(zhuǎn)歸；多種危險(xiǎn)因素的總致病率效果要遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過各個(gè)組分致病作用的單純累加，呈惡性循環(huán)[15]，促進(jìn)腦動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)而導(dǎo)致WML[16]。(3)尿酸升高可導(dǎo)致機(jī)體微炎癥狀態(tài)及產(chǎn)生氧化應(yīng)激，引起微血管病變、小動(dòng)脈玻璃樣變及大血管硬化；Hcy也可能通過氧自由基介導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷還可影響參與Hcy代謝的酶，使其分泌量減少，導(dǎo)致Hcy含量升高，該過程周而復(fù)始，同樣高血壓、Hcy與尿酸三者間存在協(xié)同作用、相互影響，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加泡沫細(xì)胞形成等機(jī)制促進(jìn)腦動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，使腦白質(zhì)區(qū)缺血缺氧而引起WML。

本研究Logistic回歸提示肌酐為WML的危險(xiǎn)因素。肌酐水平與腎臟功能密切相關(guān)，肌酐升高提示腎功能減退，尿酸以及其他物質(zhì)在體內(nèi)蓄積產(chǎn)生相應(yīng)的病理生理變化；腎臟也是內(nèi)分泌器官，腎功能減退可導(dǎo)致血壓調(diào)節(jié)障礙，高血壓為WML的獨(dú)立危險(xiǎn)因素已被證實(shí)，WML亦稱為高血壓性小血管病[3]。大腦血管內(nèi)皮功能受損可表現(xiàn)為血-腦脊液屏障的缺損、腦白質(zhì)改變[17]。目前尚未檢索到有關(guān)肌酐與WML的其他相關(guān)報(bào)道，兩者間確切的關(guān)系需進(jìn)一步明確。

綜上所述，該研究結(jié)果顯示尿酸、肌酐、Hcy、H型高血壓是影響WML嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素，臨床上應(yīng)該引起足夠重視。

[1]Grinberg LT，Thal DR.Vascular pathology in the aged human brain[J].Acta Neuropathologica，2010，119(3)：277-290.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組.中國(guó)腦小血管病診治共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2015，48(10)：838-844.

[3] 陶雯，柯開富.腦小血管病研究進(jìn)展[J].中國(guó)卒中雜志，2017，12(2)：147-151.

[4]Yamaguchi Y，Wada M，Sato H，et al. Impact of nocturnal heart rate variability on cerebral small-vessel disease progression：a longitudinal study in community-dwelling elderly Japanese[J]. Hyperten Res，2015，38(8)：564-569.

[5]Muscari A，F(xiàn)accioli L，Ghinelli M，et al.Hypertension and other determinants of white matter lesions in stroke patients[J]. J Clin Hypertens (Greenwich)，2016，18，(9)：907-912.

[6]Huo Y，Li J，Qin X，et a1.Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China：the CSPPT randomized clinical trial[J].JAMA，2015，313(13)：1325-1335.

[7]Vannorsdall TD，Jinnah HA，Gordon B，et al. Cerebral ischemia mediates the effect of serum uric acid on cognitive function[J].Stroke，2008，39(12)：3418-3420.

[8]翟菲菲，朱以誠.腦大動(dòng)脈病變與腦白質(zhì)高信號(hào)的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].中國(guó)卒中雜志，2015，10(12)：1019-1025.

[9]Kidd PM.Integrated brain restoration after ischemic stroke-medical management，risk factors，nutrients，and other interventions for managing inflammation and enhancing brain plasticity[J]. Altern Med Rev，2009，14(1)：14-35.

[10]王博，沈滔，毛蕾，等.同型半胱氨酸與腦小血管病的相關(guān)性研究[J]. 腦與神經(jīng)疾病雜志，2014，22(3)：196-199.

[11]Shcherbakova MIu，Sinitsin PA，Poriadina GI，et al. Correlation of metabolic syndrome clinical signs and genetic determinants at children with obese[J]. Eksp Klin Gastroenterol，2010，(7)：6-11.

[12]Xiong Z，Zhu C，Qian x，et al. Predictors of clinical SYNTAX score in coronary artery disease：serum uric acid，smoking，and Framingham risk stratification[J].J Invasive Cardiol，2011，23(12)：501-504.

[13]李葵花，王喜福，李璐，等.高尿酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2014，22(1)：85-89.

[14]Amaro S，Urra X，Gómez-Choco M，et al. Uric acid levels are relevant in patients with stroke treated with thrombolysis[J].Stroke，2011，42(1 Suppl1)：S28-S32.

[15]侯蕾蕾，賀圣文，張東方.高尿酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的Meta 分析[J].預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇，2012，18(2)：81-83，86.

[16]霍穎超，王敏，彭澤艷，等. 60歲以上老年人頸動(dòng)脈粥樣硬化與腦白質(zhì)病變的相關(guān)性研究[J].中華解剖與臨床雜志，2016，10，21(5)：397-401.

[17]Murray AM，Barzilay JI，Lovato JF，et al. Biomarkers of renal function and cognitive impairment in patients with diabetes[J].Diabetes Care，2011，34(8)：1827-1832.