李務(wù)榮 高俊華 姜美娟 伍文清 黃宇明 許東梅

自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎。AE抗體可分為兩類，一類是新發(fā)現(xiàn)的抗神經(jīng)元表面抗原抗體 (NSAbs)，以N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體為代表，其他還有γ氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體、富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白(LGI1)抗體、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體(AMPAR)抗體等；另一類是抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原抗體，如抗Hu抗體等經(jīng)典的副腫瘤綜合征抗體。近年來，隨著神經(jīng)元抗體譜系的擴(kuò)展及實(shí)驗(yàn)性抗體檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的自身抗體介導(dǎo)的AE病例被確診。在臨床實(shí)踐中，對(duì)癥狀表現(xiàn)為急性或亞急性起病的認(rèn)知功能障礙、精神行為異常、癲癇發(fā)作的患者，臨床醫(yī)生通常會(huì)考慮AE的診斷，而若患者癥狀表現(xiàn)單一，則可能會(huì)延誤診斷。該研究通過回顧性總結(jié)7例抗NSAbs相關(guān)AE患者的臨床特點(diǎn)，其中2例患者臨床表現(xiàn)典型，5例臨床表現(xiàn)單一，旨在提高臨床對(duì)不典型AE的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象收集2012-05—2017-04首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院診治的抗NSAbs相關(guān)AE患者7例，其中男性5例，女性2例，年齡分別為35、15、23、23、60、48及77歲?；颊咴\斷符合2016年Graus等[1]提出的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法回顧性分析7例患者的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及對(duì)治療的反應(yīng)。所有患者行腦脊液常規(guī)、生化、病原學(xué)抗體檢測(cè)；血液和腦脊液AE抗體檢測(cè)結(jié)果，包括抗NMDAR抗體、抗LGI1抗體、抗GABABR抗體、抗AMPAR抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白2(CASPR2)抗體及副腫瘤相關(guān)抗體(抗Hu、Yo、Ri等)檢測(cè)；頭MRI檢測(cè)及視頻腦電圖等檢查結(jié)果。對(duì)所有患者進(jìn)行療效的觀察和隨訪。

2 結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)7例患者年齡15～77歲，病程1 d～7年。例3患者亞急性起病，余6例患者均急性起病。4例患者(例1、4、5、7)臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作為突出或惟一表現(xiàn)，其中例1發(fā)病后長期診斷為病毒性腦炎，之后病情反復(fù)復(fù)發(fā)，發(fā)病7年后確診。1例患者(例3)僅表現(xiàn)為頭痛、發(fā)熱。2例患者(例2、6)表現(xiàn)符合經(jīng)典邊緣性腦炎。具體臨床特征詳見表1。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查具體結(jié)果見表2。3例患者(例1～3)血液及腦脊液抗NMDAR抗體均陽性，2例患者(例4～5)血抗LGI1抗體均為陽性，而腦脊液均為陰性，2例患者(例6～7)血液及腦脊液抗 GABABR抗體均為陽性，其中例7腦脊液抗Hu抗體陽性。3例患者頭MRI檢查結(jié)果可見異常(圖1)。除例3外，余6例患者腦電圖檢查均可見癲癇波發(fā)放。例7出院3個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)肺部占位，余6例患者未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.3治療及轉(zhuǎn)歸6例有癲癇發(fā)作的患者對(duì)抗癲癇藥物治療效果均較差。7例患者均接受大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，5例患者(例2、4、5、6、7)接受足量IVIG治療。2例患者(例1、2)接受

表1 7例AE患者的臨床特征、治療及轉(zhuǎn)歸情況

注：AE：自身免疫性腦炎，表2、圖1同；IVIG：靜脈注射免疫球蛋白

表2 7例AE患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

注：NMDAR：N-甲基-D-天冬氨酸受體；LGI1：富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白；GABABR：γ氨基丁酸B型受體；—：陰性結(jié)果或未見異常

注：A：例6患者頭T2 FLAIR像顯示雙側(cè)海馬腫脹，呈高信號(hào)；B：例7患者DWI像顯示左側(cè)大腦皮層呈高信號(hào)；C：例5患者DWI像顯示右側(cè)基底節(jié)區(qū)高信號(hào) 圖 1 AE患者頭MRI檢查結(jié)果

嗎替麥考酚酯維持治療。所有患者臨床均改善，其中例7先給予IVIG治療，患者抽搐發(fā)作次數(shù)無減少，大劑量糖皮質(zhì)激素治療當(dāng)天抽搐即停止。例1共隨訪5年，第1年及第4年各復(fù)發(fā)1次，加用嗎替麥考酚酯后未復(fù)發(fā)。例2出院后1個(gè)月出現(xiàn)嚴(yán)重的肺部感染，給予暫停激素及嗎替麥考酚酯治療，肺部感染治愈后將激素及嗎替麥考酚酯減量應(yīng)用，隨訪2年未復(fù)發(fā)。例3隨訪1年未復(fù)發(fā)，例4、例5及例6隨訪半年未復(fù)發(fā)。例7出院后3個(gè)月隨訪，患者未再抽搐，可經(jīng)口進(jìn)食，攙扶下可行走，出院后1年因肺癌去世。具體結(jié)果見表1。

3 討論

自2007年抗NMDAR腦炎被發(fā)現(xiàn)以來[2]，一系列抗NSAbs被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，越來越多的自身抗體介導(dǎo)的AE病例被確診，尤其是臨床表現(xiàn)不典型的患者。該組7例患者均急性或亞急性起病，其中5例患者臨床表現(xiàn)不典型，1例僅有頭痛、發(fā)熱，4例以癲癇發(fā)作為突出或惟一表現(xiàn)，余2例患者表現(xiàn)為經(jīng)典的邊緣系統(tǒng)癥狀；3例患者頭MRI檢查結(jié)果可見異常，1例為邊緣系統(tǒng)異常信號(hào)，1例為單側(cè)大腦皮層異常信號(hào)，1例為基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)；6例患者可見異常腦電圖；所有患者抗NSAbs檢測(cè)陽性。根據(jù)2016年Graus等學(xué)者提出的AE診斷標(biāo)準(zhǔn)，本組7例患者診斷抗NSAbs相關(guān)AE成立。

AE臨床表現(xiàn)多為認(rèn)知功能障礙、精神行為異常等，或?yàn)楦鞣N類型的癲癇發(fā)作。本組7例患者中有6例有癲癇發(fā)作，其中4例患者以癲癇發(fā)作為突出或惟一的臨床表現(xiàn)，1例表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，2例癲癇發(fā)作形式多樣，1例病程較長，4例患者均對(duì)規(guī)范抗癲癇治療效果差，而對(duì)免疫治療效果明顯。對(duì)于這4例患者，國內(nèi)外研究稱之為自身免疫性癲癇[3-5]。從發(fā)病機(jī)制上看，自身免疫性癲癇和AE兩者具有類似的病理生理學(xué)過程，其臨床關(guān)注重點(diǎn)各異，分別為癲癇和腦炎。鑒于兩者具有共同的致病自身抗體，部分學(xué)者提出“抗神經(jīng)元表面抗體綜合征”這一概念[6]。例1患者以癲癇發(fā)作為突出表現(xiàn)，病程中有意識(shí)水平下降等表現(xiàn)，長期懷疑為病毒性腦炎，未進(jìn)行規(guī)律免疫治療。之后病情反復(fù)，發(fā)病7年后確診為抗NMDAR腦炎。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為病毒性腦炎復(fù)發(fā)或病情加重可能與病毒的再次侵襲有關(guān)，但有研究卻發(fā)現(xiàn)此類患者的腦脊液中未檢測(cè)到病毒DNA，而發(fā)現(xiàn)病毒感染后可繼發(fā)抗NMDAR等自身抗體，之后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的癥狀[7-8]。例1患者后期的復(fù)發(fā)，分析原因可能為早期的病毒感染誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫異常激活，從而產(chǎn)生抗NMDAR抗體；或者患者發(fā)病早期即為抗NMDAR腦炎而未能明確診斷，為復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎。臨床上對(duì)于“腦炎”后出現(xiàn)的耐藥性癲癇，或者對(duì)于新發(fā)的耐藥性癲癇患者，需考慮自身免疫性癲癇，可積極給予免疫治療以改善患者預(yù)后。

例3患者臨床上僅有發(fā)熱、頭痛，未發(fā)現(xiàn)細(xì)菌、真菌感染及腫瘤的證據(jù)，合理規(guī)范的抗病毒及降顱壓治療無效，實(shí)驗(yàn)室檢查提示抗NMDAR抗體陽性，糖皮質(zhì)激素免疫治療后癥狀迅速改善。盡管該患者缺少邊緣系統(tǒng)癥狀，但免疫治療效果明顯，提示診斷抗NMDAR腦炎，提示在臨床上遇到類似的患者需要積極排查AE。

例7患者抗 GABABR抗體合并抗Hu抗體陽性，該兩種抗神經(jīng)元抗體同時(shí)陽性的病例亦有文獻(xiàn)報(bào)道[9-12]，該類患者多同時(shí)合并小細(xì)胞肺癌(SCLC)。該患者隨訪期發(fā)現(xiàn)肺部占位性病變，具體性質(zhì)不詳，推測(cè)為SCLC的可能性大。抗Hu抗體是SCLC的指向性抗體，抗Hu抗體陽性提示抗GABABR腦炎的副腫瘤性質(zhì)。副腫瘤性的抗GABABR腦炎較非副腫瘤性患者預(yù)后差，因?yàn)楦蹦[瘤性AE患者的預(yù)后多取決于抗腫瘤治療的效果。該組例7患者未行針對(duì)腫瘤的治療，卻對(duì)免疫治療有戲劇性的效果，故抗GABABR抗體在本病例的致病機(jī)制中可能起到更大的作用。該患者同時(shí)合并頑固性低鈉血癥，而抗GABABR腦炎合并低鈉血癥罕見文獻(xiàn)報(bào)道，但低鈉血癥卻可以是SCLC常見的合并癥[13]，推測(cè)本組例7患者頑固性低鈉血癥和SCLC有關(guān)。該患者發(fā)病后很快進(jìn)展為復(fù)雜部分性癲癇發(fā)作持續(xù)狀態(tài)，對(duì)多種抗癲癇藥物及鎮(zhèn)靜藥物均無效，給予IVIG足量治療后患者癲癇持續(xù)狀態(tài)未能控制，但給予甲強(qiáng)龍沖擊治療當(dāng)天患者癲癇發(fā)作即停止，分析該患者可能對(duì)激素治療更敏感，提示對(duì)于AE患者需盡早啟動(dòng)激素治療。文獻(xiàn)報(bào)道1/3～1/2的抗GABABR腦炎患者常合并SCLC[14-15]，例6患者入院后的腫瘤篩查未發(fā)現(xiàn)腫瘤，故需在之后的隨訪中要定期篩查腫瘤，尤其是SCLC。

例5患者以面臂肌張力障礙樣發(fā)作(faciobrachial dystonic seizures，F(xiàn)BDS)起病，未被臨床認(rèn)識(shí)，僅給予抗癲癇藥物治療，效果差。5個(gè)月后患者癥狀加重，出現(xiàn)癲癇大發(fā)作。目前文獻(xiàn)報(bào)道FBDS和抗LGI1腦炎高度相關(guān)[16]，早期識(shí)別并進(jìn)行免疫治療可阻止其發(fā)展為邊緣性腦炎，臨床中應(yīng)多加以注意[17]。

影像學(xué)特征對(duì)AE的診斷具有重要作用。只有23%～50%的抗NMDAR腦炎患者可發(fā)現(xiàn)頭MRI異常[18-20]，可表現(xiàn)為額葉、頂葉和顳葉內(nèi)側(cè)皮層受累，也可累及扣帶回、丘腦和腦干等[18，21-22]。大部分抗LGI1腦炎患者頭MRI表現(xiàn)為單側(cè)或者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬的T2/FLAIR序列高信號(hào)，也有部分患者表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)受累[16-17]。本組患者有1例抗LGI1腦炎患者頭MRI可發(fā)現(xiàn)右側(cè)基底節(jié)區(qū)異常信號(hào)，符合文獻(xiàn)報(bào)道?？笹ABABR腦炎頭MRI以T2/FLAIR序列單側(cè)或者雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)、海馬、杏仁核高信號(hào)最為多見，少見額葉以及扣帶回高信號(hào)[10，15]。本組有1例抗GABABR腦炎患者頭顱MRI檢查示左側(cè)廣泛大腦皮層及胼胝體病變，目前未見類似報(bào)道。提示在臨床中如果發(fā)現(xiàn)大腦皮層高信號(hào)需警惕AE的可能。

對(duì)于AE的治療，臨床尚無統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)，主要治療方案為免疫治療。目前的免疫治療方案包括一線治療(糖皮質(zhì)激素、IVIG、血漿置換)及二線治療(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺及其他免疫抑制劑)。除免疫治療外，需同時(shí)排查有無伴發(fā)腫瘤并行手術(shù)切除也是重要的診療部分[1，23]。

綜上所述，抗NSAbs相關(guān)AE可以癲癇為突出或惟一的臨床表現(xiàn)，也可以頭痛、發(fā)熱為惟一的臨床癥狀，抗NSAbs檢測(cè)陽性可協(xié)助明確診斷，這類患者對(duì)免疫治療效果較好，臨床上需提高對(duì)該類患者的認(rèn)識(shí)和早期診斷，以便盡早免疫治療，改善預(yù)后。

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