桂裕亮，楊亮，曾憲濤，王云云，黃笛，靳英輝，王行環(huán)

臨床實(shí)踐指南（clinical practice guideline，CPG）是縮小當(dāng)前最佳證據(jù)與臨床實(shí)踐之間差距的決策工具，其基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)平衡了不同干預(yù)措施的利弊，在此基礎(chǔ)上形成的能夠?yàn)榛颊咛峁┳罴厌t(yī)療服務(wù)的推薦意見(jiàn)[1]。科學(xué)制訂的CPG和推薦意見(jiàn)對(duì)提高醫(yī)療水平、科學(xué)配置醫(yī)藥資源等方面起到重要作用。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)通過(guò)衛(wèi)生投入和健康結(jié)果進(jìn)行比較，使有限的衛(wèi)生資源得到合理配置和有效利用，為政府或臨床決策者提供最優(yōu)決策[2]。隨著全球醫(yī)療負(fù)擔(dān)的加重，治療成本問(wèn)題得到了越來(lái)越多決策者的關(guān)注，眾多臨床實(shí)踐指南都將成本問(wèn)題考慮指南推薦中[3-5]。2018年9月13日國(guó)務(wù)院辦公廳制訂出臺(tái)的《關(guān)于完善國(guó)家基本藥物制度意見(jiàn)》明確指出，基本藥物的目錄遴選調(diào)整時(shí)，應(yīng)優(yōu)先調(diào)入成本效益顯著的藥品品種，對(duì)于調(diào)出品種使用成本效益比更優(yōu)的品種代替[6]，足以顯示衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)在衛(wèi)生決策中的價(jià)值。CPG是臨床決策的基本依據(jù)，本文將對(duì)指南制訂時(shí)納入經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)做一介紹，以期為我國(guó)臨床實(shí)踐指南提供參考。

1 衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)概述

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)是應(yīng)用經(jīng)濟(jì)學(xué)等相關(guān)學(xué)科的知識(shí)，研究醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域相關(guān)資源利用問(wèn)題和經(jīng)濟(jì)規(guī)律，通過(guò)提高衛(wèi)生資源的配置和利用效率，以有限的資源實(shí)現(xiàn)健康的最大改善。經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估需首先明確研究問(wèn)題，主要包括研究背景、干預(yù)措施、研究角度、研究人群和研究目的等內(nèi)容。研究者根據(jù)研究目的和報(bào)告對(duì)象，明確研究角度，確認(rèn)備選方案，圍繞要解決的問(wèn)題及所要達(dá)成的預(yù)期目標(biāo)，找出與干預(yù)相關(guān)的備選方案。確認(rèn)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)即成本和收益，就成本而言其包括直接成本，間接成本及隱性成本。成本的測(cè)量需與研究角度保持一致。收益即健康產(chǎn)出，包括實(shí)際效果、臨床療效及健康效用指標(biāo)，使用時(shí)可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行選擇。研究者可根據(jù)干預(yù)措施的特點(diǎn)、數(shù)據(jù)可獲取性及評(píng)價(jià)目的和要求選擇適當(dāng)?shù)脑u(píng)價(jià)方法，常見(jiàn)評(píng)價(jià)方法有成本-效果分析法（Cost-Effectiveness analysis，CEA）、成本-效益分析法（Cost-Benefit analysis，CBA）、成本-效用分析法（Cost-Utility analysis，CUA）。為處理地區(qū)或研究背景差異造成的治療方式的差異或患者異質(zhì)性造成的差異性，應(yīng)進(jìn)行敏感性分析或不確定性分析[7-11]。

2 臨床實(shí)踐指南中經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)現(xiàn)狀

臨床實(shí)踐指南和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)在近二十年得到了長(zhǎng)足發(fā)展。臨床實(shí)踐指南致力于鼓勵(lì)臨床實(shí)踐者采用最佳證據(jù)在特定條件下予以特定患者進(jìn)行治療。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)強(qiáng)調(diào)通過(guò)對(duì)衛(wèi)生投入和健康結(jié)果進(jìn)行比較，使有限的衛(wèi)生資源得到合理配置和有效利用。采用最佳證據(jù)制訂臨床實(shí)踐指南有助于減少臨床實(shí)踐差異，減少無(wú)效治療而造成的浪費(fèi)，最終提高患者的健康結(jié)果，此過(guò)程中重要的參考證據(jù)為干預(yù)有效性證據(jù)，除此之外患者價(jià)值觀證據(jù)、經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)均可以在有效性證據(jù)基礎(chǔ)上幫助指南制訂者輔助進(jìn)行推薦意見(jiàn)強(qiáng)度或方向的制訂。然而某種程度上臨床實(shí)踐指南和經(jīng)濟(jì)評(píng)估間的工作相互孤立，忽視了對(duì)方的存在[12]。

目前，臨床實(shí)踐指南的創(chuàng)建過(guò)程結(jié)合經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)仍不足。究其原因，從原始研究開(kāi)始，如臨床試驗(yàn)即很少進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，臨床試驗(yàn)中往往關(guān)注臨床療效，而忽略?xún)r(jià)格問(wèn)題，不考慮資源消耗問(wèn)題。同理，指南創(chuàng)建中所基于的系統(tǒng)評(píng)價(jià)類(lèi)證據(jù)也只進(jìn)行療效數(shù)據(jù)的合并或作者更多關(guān)注新療法的推廣，常忽略新療法價(jià)格昂貴的問(wèn)題[12]。

和臨床實(shí)踐指南相似，經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估通常涉及特定患者、臨床問(wèn)題和一系列替代治療方案。而從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度看，最佳實(shí)踐的定義通常與臨床實(shí)踐指南有很大不同。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)關(guān)注的是整個(gè)衛(wèi)生系統(tǒng)有限資源的有效分配，其目標(biāo)是在給定的預(yù)算下最大限度地提高人口健康，因此治療是在給定的預(yù)算下，相對(duì)于其他備選方案所增加健康值，直到健康回報(bào)隨著成本而降低。相比之下，臨床實(shí)踐更傾向于治療方案的最大健康療效。這就導(dǎo)致臨床實(shí)踐指南和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)間的明顯脫節(jié)[12]。

第二個(gè)重要矛盾是意見(jiàn)領(lǐng)袖的存在，即質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality Adjusted Life Years，QALYs）應(yīng)作為經(jīng)濟(jì)評(píng)估結(jié)果的單位。盡管這套理論作為確定衛(wèi)生資源優(yōu)先級(jí)的工具很有吸引力，但QALYs還未被大多數(shù)決策者所接受。最重要的原因可能是QALYs的推導(dǎo)方式與臨床決策間存在差異。QALYs綜合考慮了生存時(shí)間和生活質(zhì)量，通過(guò)生命質(zhì)量效用權(quán)重調(diào)整患者的實(shí)際生存年數(shù)所得到的相當(dāng)于患者處于完全健康狀態(tài)下的生存年數(shù)[13]。臨床研究中，即使是那些關(guān)注生存的研究也沒(méi)有用預(yù)期壽命表示結(jié)果。同時(shí)效用很難測(cè)算，對(duì)微小但有意義的健康變化不敏感，QALYs對(duì)大多數(shù)臨床醫(yī)生或管理者來(lái)說(shuō)十分陌生。

第三是臨床實(shí)踐指南和經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估的資金來(lái)源問(wèn)題。某些研究通常由制造商贊助，比較新產(chǎn)品與替代療法的益處。經(jīng)濟(jì)學(xué)分析中新產(chǎn)品的療效數(shù)據(jù)常來(lái)自與安慰劑的對(duì)照研究，使用建模技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行比較。即使構(gòu)建良好的模型也不滿(mǎn)足大多數(shù)高質(zhì)量臨床證據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)，因此可能會(huì)受到指南委員會(huì)的懷疑。此外，臨床文獻(xiàn)中存在的發(fā)表偏倚問(wèn)題在經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估也存在，因此可能會(huì)給指南推薦帶來(lái)挑戰(zhàn)[12]。

最后，從健康管理者的角度來(lái)看，良好的成本效益比并不一定意味著令人滿(mǎn)意的結(jié)果，“成本效益”并不意味著“更便宜”。增加“成本效益”的使用意味著計(jì)劃支出將增加，并且在預(yù)算約束下，只能通過(guò)限制其他技術(shù)的使用來(lái)彌補(bǔ)，減少為護(hù)理或其他技術(shù)支付的費(fèi)用，或提高保險(xiǎn)費(fèi)用。在極少數(shù)情況下，干預(yù)措施既有效又節(jié)省成本[13]。

3 臨床實(shí)踐指南經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的應(yīng)用

3.1 參與人員指南小組成員的多學(xué)科性已得到全球所有指南制訂機(jī)構(gòu)及廣大醫(yī)務(wù)人員的廣泛認(rèn)可。多學(xué)科的含義為指南制作機(jī)構(gòu)納入所有受指南影響的學(xué)科及團(tuán)體代表，常包括指南使用者、相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員（如護(hù)士、藥師）、循證醫(yī)學(xué)專(zhuān)家、流行病學(xué)專(zhuān)家、患者代表等，同時(shí)應(yīng)納入衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家。指南小組中衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家可確保經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)是基于當(dāng)前最可信的假設(shè)和最佳臨床證據(jù)。其職責(zé)包括：針對(duì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題提供建議，對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)需要經(jīng)濟(jì)學(xué)經(jīng)濟(jì)評(píng)估的問(wèn)題設(shè)置優(yōu)先性，聯(lián)合系統(tǒng)評(píng)價(jià)作者制訂用于經(jīng)濟(jì)模型的證據(jù)綜合，開(kāi)展經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估，聯(lián)合成員分析確保成本效果和成本影響評(píng)估的一致性[14,15]。多項(xiàng)指南手冊(cè)在指南制訂成員納入多學(xué)科成員時(shí)強(qiáng)調(diào)經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)專(zhuān)業(yè)人員參與指南制訂的重要性[16-22]。

3.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的檢索應(yīng)系統(tǒng)檢索與指南相關(guān)且適應(yīng)當(dāng)前衛(wèi)生實(shí)踐的經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)，可根據(jù)信息學(xué)專(zhuān)家結(jié)合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家的建議進(jìn)行檢索。檢索數(shù)據(jù)庫(kù)除了包括Pubmed、Embase等常規(guī)數(shù)據(jù)庫(kù)，還要在The Cochrane Library，NHS EED（U.K. National Health service Economic Evaluation Database），HEED（Health Economic Evaluation Database， https://www.healtheconomics.com/resource/heed-the-health-economic-evaluationsdatabase），CRD （The Center Review and Dissemination,https://www.york.ac.uk/crd/），EcobLit（https://www.aeaweb.org/econlit/），Web of Science（https://www.webofknowledge.com/），CEVR（Center for the Evaluationof Value and Risk in Health, https://cevr.tuftsmedicalcenter.org/），HTA（Health Technology Assessment）， CADTH（Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health database, https://www.cadth.ca/），ISPOR（International Society For Pharmacoeconomics and Outcomes Research, https://www.ispor.org/）等專(zhuān)業(yè)經(jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索。檢索內(nèi)容包括所有潛在成本問(wèn)題或成本影響的評(píng)價(jià)問(wèn)題，不用限制于經(jīng)濟(jì)學(xué)計(jì)劃中的模型。指南制訂開(kāi)始時(shí)，應(yīng)該完成經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的初步檢索。對(duì)于某些問(wèn)題，因?yàn)榻?jīng)濟(jì)學(xué)數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)不一，無(wú)法在初始檢索中發(fā)現(xiàn)，此時(shí)則需要對(duì)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估開(kāi)展進(jìn)一步檢索，以確保納入所有相關(guān)的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估。為適應(yīng)經(jīng)濟(jì)學(xué)模型的需要，進(jìn)一步檢索時(shí)需要納入預(yù)后、不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、資源使用或成本等信息[15,23]。

3.3 經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的納入和評(píng)價(jià)經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的納入標(biāo)準(zhǔn)通常包括：①恰當(dāng)?shù)娜掌诜秶?；②明確指定的國(guó)家或地區(qū)，如其他國(guó)家或地區(qū)的衛(wèi)生系統(tǒng)開(kāi)展的研究可能會(huì)與當(dāng)?shù)匦l(wèi)生系統(tǒng)不相關(guān)；③經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估證據(jù)的類(lèi)型，如成本效果、成本效益、成本效用、最小成本或成本結(jié)果分析；排除標(biāo)準(zhǔn)則是一些非對(duì)比性成本研究、疾病負(fù)擔(dān)及疾病成本研究[15]。

為確保納入的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的科學(xué)性，需要對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的評(píng)價(jià)包括報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。發(fā)表于2013年的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)（CHEERS）作為報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)工具倍受關(guān)注，共24條目，其主要用于經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)報(bào)告評(píng)價(jià)，可綜合性反應(yīng)經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)的質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：標(biāo)題和摘要、前言、方法、結(jié)果、討論、其他。其具有實(shí)用性、得到廣泛認(rèn)可和統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的報(bào)告評(píng)價(jià)[24]。

SIGN衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)清單對(duì)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要包括：①內(nèi)部效度，涉及9個(gè)方面，包括研究問(wèn)題的恰當(dāng)與否、經(jīng)濟(jì)學(xué)意義是否明確、研究設(shè)計(jì)、問(wèn)題相關(guān)成本、貼現(xiàn)、假設(shè)與敏感性分析、決策規(guī)則和比較、結(jié)果對(duì)決策的參考價(jià)值；②整體評(píng)價(jià)，包括研究總體質(zhì)量、研究結(jié)果對(duì)指南目標(biāo)人群的適用性、研究結(jié)論及研究的描述[25]。

CASP衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)清單由英國(guó)牛津循證醫(yī)學(xué)中心文獻(xiàn)嚴(yán)格評(píng)價(jià)項(xiàng)目（Critical Appraisal Skills Programme，CASP）基于Droummond[26]10條衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)提出，同樣用于方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。主要包括：①研究是否有效。明確問(wèn)題、替代方案、方案的有效性、干預(yù)效果的測(cè)量與評(píng)估；②健康成本和結(jié)果測(cè)量，成本和健康指標(biāo)測(cè)量、折現(xiàn)、經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果、增量分析、敏感性分析；③是否適用于當(dāng)?shù)乇尘?。?dāng)?shù)乇尘跋碌牡刃浴⑦m用性、適用價(jià)值[27]。

3.4 經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)與臨床指南推薦意見(jiàn)推薦意見(jiàn)實(shí)施時(shí)需要的成本或資源是指南制訂者在證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化過(guò)程中常?？紤]的因素之一。幾乎所有手冊(cè)都提到了證據(jù)向推薦意見(jiàn)轉(zhuǎn)化過(guò)程中的利弊平衡關(guān)系判斷，弊常包括成本。成本包括與治療有關(guān)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、隨訪管理中可能的成本消耗。如果可以檢索到已發(fā)布的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)評(píng)估報(bào)告，可利用已有的相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)（costeffectiveness，cost-utility，cost-benefit）[28]。也可在較短時(shí)間使用較少資源制作小型的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告[29]。經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)缺失時(shí)，指南小組考也可以在考慮相關(guān)方案的資源使用和成本的可能差異，以及臨床效果證據(jù)后，對(duì)成本效果做出定性判斷，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)家應(yīng)幫助指南制訂小組得出干預(yù)或服務(wù)可能的成本效果[15]。所有經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)過(guò)程應(yīng)在指南中公開(kāi)，方法和結(jié)果的報(bào)告均應(yīng)高度透明。

NICE被認(rèn)為是利用衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估研究結(jié)果促進(jìn)衛(wèi)生循證決策的典范。NICE所有的指南開(kāi)發(fā)活動(dòng)都通過(guò)醫(yī)療技術(shù)評(píng)估項(xiàng)目（medical technologies evaluation programme，MTEP）來(lái)統(tǒng)領(lǐng)[30]，在NICE眾多的指南開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中，衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估項(xiàng)目負(fù)責(zé)對(duì)新藥或生物制品等衛(wèi)生技術(shù)的臨床和成本效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，其目的是為了實(shí)現(xiàn)患者公平地享有最具臨床和成本效果的治療。每一份衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估報(bào)告都將基于臨床和經(jīng)濟(jì)兩個(gè)方面的綜述做出推薦意見(jiàn)[30]，這是國(guó)內(nèi)或其他國(guó)家指南制訂可以借鑒的方面，尤其是面向全國(guó)的指南同時(shí)涉及衛(wèi)生成本消耗較大時(shí)，完整的衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估或許是必須的同時(shí)也可能成為未來(lái)指南制訂的趨勢(shì)之一。

目前，各國(guó)政府衛(wèi)生部門(mén)普遍面臨著新的醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)不斷涌現(xiàn)所帶來(lái)的費(fèi)用快速增長(zhǎng)以及預(yù)算約束的雙重壓力。指南制訂過(guò)程中臨床方面的證據(jù)回答的是干預(yù)措施的效果如何的問(wèn)題，而經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的證據(jù)則回答了國(guó)家政府或個(gè)人需要花費(fèi)多少才能買(mǎi)到這些效果或效益，即是否物有所值的問(wèn)題。衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估通過(guò)對(duì)各類(lèi)衛(wèi)生技術(shù)的療效、成本、成本效果等方面的分析，被廣泛應(yīng)用于藥品、設(shè)備等項(xiàng)目的遴選和推廣，也應(yīng)該在未來(lái)指南制訂中逐漸發(fā)揮作用。