李紅梅，王顯

作者單位：1 100029 北京,北京中醫(yī)藥大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院;2 100029 北京,北京中醫(yī)藥大學(xué)心血管病研究所

隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展和人民生活水平的逐步提高，疾病譜也在發(fā)生著悄然改變?！吨袊难懿蟾?016》數(shù)據(jù)顯示，心血管疾病死亡率已超越腫瘤及其他疾病，成為導(dǎo)致人群死亡的首要病因[1]。自1977年Gruentzig在瑞士實施了第一例經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)（PTCA）以來，介入技術(shù)發(fā)展迅猛，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）作為動脈粥樣硬化性心血管疾病的首選治療方法，在全球范圍內(nèi)得到廣泛應(yīng)用。然而不幸的是，PCI后支架內(nèi)再狹窄（ISR）和遠(yuǎn)期支架血栓形成（IST）等問題，極大地限制了介入治療遠(yuǎn)期療效[2,3]。目前認(rèn)為，ISR的形成與三個主要因素有關(guān)：血管病變特點及介入操作、患者自身因素、個體遺傳差異。無論上述哪一個因素，都存在一個共同的病理環(huán)節(jié)——炎癥反應(yīng)，諸多研究都已證實炎癥在ISR發(fā)生發(fā)展過程中起到關(guān)鍵作用，接下來本文就圍繞PCI后炎癥微環(huán)境與ISR的相關(guān)性作一個簡要概述。

1 支架內(nèi)再狹窄—冠狀動脈（冠脈）介入面臨的挑戰(zhàn)

PCI后支架內(nèi)再狹窄是指冠脈支架全程和/或兩端5 mm節(jié)段內(nèi)管腔丟失，冠脈造影發(fā)現(xiàn)管腔狹窄≥50%；或血管內(nèi)成像發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)的支架內(nèi)管腔≥75%的狹窄并伴見相對應(yīng)的心肌缺血臨床表現(xiàn)[4,5]。PCI支架術(shù)后再狹窄與PTCA所致再狹窄的機制不太相同，PTCA再狹窄更多的與血管彈性回縮有關(guān)，而PCI所致ISR則離不開急慢性炎癥反應(yīng)的參與，其中最主要的影響因素為以下三個方面：

1.1 血管病變特點及介入操作多項研究發(fā)現(xiàn)，PCI前血管病變特點直接影響介入手術(shù)預(yù)后，部分因素與ISR形成呈正相關(guān)：冠脈左主干開口病變較其他類型及分支病變有著更高的再狹窄率，其中最小管腔直徑、病變長度（＞10 mm）和左主干-前降支所成角度是左主干開口病變PCI后ISR獨立的預(yù)測因子[6]；血管病變長度、較小的參考血管直徑、初始斑塊負(fù)荷及殘余斑塊，則是ISR反復(fù)發(fā)作的重要影響因素[7,8]。

此外，介入手術(shù)操作、選用支架種類和匹配程度也在ISR形成中起到關(guān)鍵作用：PCI導(dǎo)管推送及球囊擴張、支架釋放等過程本身即可引起冠狀動脈機械性的刺激和損傷，造成冠脈內(nèi)皮屏障破損、誘發(fā)中膜平滑肌細(xì)胞增殖而出現(xiàn)ISR，介入醫(yī)生操作熟練程度也可對預(yù)后產(chǎn)生不同程度的影響[9]；在支架選擇方面，以全面覆蓋病變部位為優(yōu)，支架未能完全覆蓋病變，或支架擴張和貼壁不良，支架徑向力喪失、支架斷裂或剪切力增加，支架力學(xué)性能改變等都可增加ISR的發(fā)生率。研究表明，未覆蓋病變長度每超出支架邊緣10 mm，在9個月內(nèi)可增加4%的再狹窄率[10,11]。支架斷裂、貼壁不良、或支架過大也會導(dǎo)致血管壁的廣泛損傷和過度增殖，大幅增加遠(yuǎn)期ISR風(fēng)險[12]。

1.2 患者自身因素患者的自身因素也可對ISR形成產(chǎn)生影響，其中對支架金屬過敏，或?qū)χЪ芡繉铀幬?、聚合物過敏，以及患者年齡、吸煙等均是ISR的主要危險因素。有學(xué)者從已成功完成PCI的211例患者中隨機選擇了202例復(fù)查冠脈造影，結(jié)果顯示52歲是預(yù)測ISR的最佳年齡截斷點，具備較好的特異性和敏感性[13]。另一項對160例介入術(shù)后患者7個月的血管造影回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PTCA成功后持續(xù)吸煙與ISR風(fēng)險增加有關(guān)，吸煙時間越久者，再狹窄率越高，強調(diào)加強PTCA后戒煙教育的重要性[14]。對于過敏反應(yīng)，支架材料之一的鎳是過敏性皮炎患者最常見的過敏原，鎳過敏與支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生有關(guān)，即使是新一代的支架使用新的金屬合金也無可避免的含有少量的鎳，近年來載有小劑量激素的藥物洗脫球囊或生物可降解支架可為過敏患者提供很好的替代材料，但臨床運用范圍仍舊相對局限[15]。

1.3 個體遺傳差異目前認(rèn)為遺傳和ISR也有一定關(guān)系，研究數(shù)據(jù)表明基因多態(tài)性導(dǎo)致某些基因產(chǎn)物的數(shù)量或功能改變，這些特定的基因產(chǎn)物可與ISR管腔中相關(guān)蛋白編碼之間產(chǎn)生顯著關(guān)聯(lián)。既往研究最多的與ISR相關(guān)的多態(tài)性基因當(dāng)屬血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，新近已完成或正在進(jìn)行的研究主要集中在編碼脂質(zhì)代謝、止血、一氧化氮生成、炎癥、平滑肌細(xì)胞增殖和基質(zhì)生成有關(guān)的多態(tài)性基因，此類研究成果在病理生理學(xué)層面對防治PCI術(shù)后ISR起到了積極的作用[16,17]。

2 PCI術(shù)后炎癥微環(huán)境—難以回避的隱形殺手

2.1 PCI術(shù)后炎癥細(xì)胞趨化聚集PCI術(shù)中導(dǎo)管導(dǎo)絲及球囊、支架等難以避免的會對血管壁造成損傷，血管內(nèi)膜受損后，血管下膠原暴露，給血小板、白細(xì)胞等在血管破損局部聚集創(chuàng)造了條件。血小板活化后可在短時間內(nèi)大量介導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附，促使白細(xì)胞滾動并分泌大量炎癥因子。多種活化后的炎性細(xì)胞結(jié)合成團，進(jìn)一步吸附單核巨噬細(xì)胞并釋放蛋白酶，各種蛋白酶對中膜平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生刺激效應(yīng)，使得平滑肌細(xì)胞活化增殖遷移至內(nèi)膜下，引發(fā)血管收縮增厚形成ISR[18,19]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)一種細(xì)胞外的鈣結(jié)合蛋白家族成員血小板反應(yīng)蛋白4（Thbs4）可上調(diào)導(dǎo)絲損傷小鼠動脈中CD68的表達(dá)，且減少脂肪組織和新生內(nèi)膜中巨噬細(xì)胞浸潤，局部趨化因子產(chǎn)生減少，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，可見通過調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞的聚集和趨化，對防治ISR具有重要意義[20]。

2.2 炎癥介質(zhì)合成分泌增加在冠心病患者中，PCI術(shù)后可大量誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)的合成和分泌，引發(fā)局部和全身炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，超敏C反應(yīng)蛋白（hsCRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、丙二醛（MDA）和脂肪酸含量可在PCI后患者血清中顯著升高[21]。IL-6作為炎癥急性期標(biāo)志性蛋白，PCI后持續(xù)處于較高水平，其具備的多種生物活性，會直接影響內(nèi)皮愈合，促發(fā)血栓形成，同時能誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞向內(nèi)皮下遷移，形成ISR[22]。hsCRP作為最具代表性的炎癥因子，來源更廣泛，除了由受損的血管組織細(xì)胞分泌而來，還能由肝臟和脂肪組織所生成，可對單核巨噬細(xì)胞的結(jié)合和活化產(chǎn)生負(fù)性調(diào)控，間接促發(fā)ISR，對PCI后早期及遠(yuǎn)期療效、預(yù)后等都有十分重要的影響[23]。說到單核細(xì)胞，它在PCI刺激活化后可大量分泌單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），MCP-1能對嗜酸細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生趨化作用，受趨化細(xì)胞級聯(lián)式分泌炎癥因子，形成惡性循環(huán)，加重局部炎癥反應(yīng)，是形成ISR獨立的預(yù)測因子[24]。

3 炎癥微環(huán)境與支架內(nèi)再狹窄的相關(guān)性

PCI后支架治療段血管有大量炎癥細(xì)胞、白細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞局部聚集，加之內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等在各種趨化因子和黏附分子的作用下密集成團，構(gòu)成了一個相對集中的炎癥微環(huán)境，對后期ISR的形成起到關(guān)鍵作用。

3.1 炎癥微環(huán)境下的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞是血管內(nèi)膜的重要組成部分，也是血管內(nèi)屏障的保護(hù)核心，正常的內(nèi)皮細(xì)胞能夠分泌多種物質(zhì)對血管進(jìn)行保護(hù)，其分泌的保護(hù)因子可拮抗血液中的炎癥狀態(tài)，調(diào)節(jié)血管張力，并能阻止中膜平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[25]。PCI術(shù)對血管內(nèi)皮細(xì)胞是一種機械性損傷，可造成內(nèi)皮細(xì)胞脫落和功能失調(diào)，加之PCI后大量炎癥因子釋放聚集，炎癥微環(huán)境下的內(nèi)皮細(xì)胞在諸多炎癥因子如TNF-α、IL-6等的包繞下產(chǎn)生毒性反應(yīng)，釋放黏附分子，促進(jìn)血小板活化和平滑肌細(xì)胞增殖，影響細(xì)胞外基質(zhì)形成，導(dǎo)致管腔再狹窄[26]。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的內(nèi)皮素-1（ET-1）對血管平滑肌細(xì)胞有很強的調(diào)節(jié)作用，它通過旁分泌效應(yīng)對平滑肌細(xì)胞增殖和血管收縮進(jìn)行調(diào)控，在高血壓、糖尿病和ISR等疾病中都有重要的病理意義。

3.2 單核巨噬細(xì)胞浸潤加重局部血管損傷內(nèi)皮細(xì)胞受損后產(chǎn)生黏附分子，尤其是MCP-1的大量生成，可迅速誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞活化并協(xié)同白細(xì)胞一起，向內(nèi)膜破損部位浸潤，加重炎癥過程，大大延長了內(nèi)皮修復(fù)時間。反過來，血管內(nèi)皮細(xì)胞又能通過Notch信號通路抑制巨噬細(xì)胞分化成熟，促進(jìn)側(cè)支血管和缺血組織的修復(fù)。有研究數(shù)據(jù)顯示，巨噬細(xì)胞的成熟是由血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Notch配體DLL1，通過RBPJ來調(diào)控炎性巨噬細(xì)胞的循環(huán)。相反，缺乏DII1或RBPJ的突變小鼠則顯示炎性巨噬細(xì)胞暫時堆積和增殖，并影響血管壁的自我修復(fù)[28]。

3.3 炎性活化的血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移ISR的最后一個重要環(huán)節(jié)是啟動細(xì)胞周期G1期，正常狀態(tài)下的血管平滑肌細(xì)胞處于細(xì)胞周期G0期，當(dāng)支架損傷血管后激活炎癥網(wǎng)絡(luò)，平滑肌細(xì)胞可被炎性活化進(jìn)入增殖分裂G1期，隨即遷移至破損內(nèi)膜下，促發(fā)細(xì)胞外基質(zhì)合成和膠原暴露，導(dǎo)致ISR和IST的發(fā)生。最新研究結(jié)果表明，生長因子或機械刺激能夠促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖，其中Spry1蛋白在平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變中具有決定性作用，體內(nèi)敲除Spry1可抑制絲裂原誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞增殖，促使平滑肌細(xì)胞從收縮型向合成型轉(zhuǎn)變，使得損傷后的血管內(nèi)膜活化AKT信號通路，導(dǎo)致通路中核心蛋白磷酸化失效而加劇血管壁重構(gòu)進(jìn)程，引發(fā)ISR，影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后[29]。

4 抗炎治療改善支架內(nèi)再狹窄的探索

目前通過抗炎防治ISR已經(jīng)成為一個有效途徑，其中口服抗炎藥物或?qū)⒖寡姿幬锿枯d于支架是最常見的治療方法。

4.1 口服抗炎藥物防治ISR最常用的抗ISR藥物當(dāng)屬ADP受體拮抗劑氯吡格雷，它作為抗血小板藥廣泛應(yīng)用于PCI術(shù)后患者，然而其除了防治血栓形成的作用以外，還可通過抑制CD40L表達(dá)抵抗血小板在炎癥微環(huán)境下的活性，并能阻斷單核巨噬細(xì)胞聚集和外基質(zhì)膠原合成，減弱炎癥狀態(tài)，降低術(shù)后ISR發(fā)生率[30]。另一類有效藥物為羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，代表藥物如他汀類，此類藥物除了調(diào)脂以外，更多的作用還集中于抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制平滑肌細(xì)胞增殖遷移、穩(wěn)定斑塊、降低全血CRP水平等，能夠大幅度下調(diào)局部及全身的炎癥反應(yīng)[31]。最后一類代表藥物為秋水仙堿、類固醇激素等免疫抑制劑和抗炎制劑，通過阻斷細(xì)胞分裂增殖周期及改善炎癥狀態(tài)，達(dá)到抗平滑肌細(xì)胞增殖防治ISR的目的。近期一項研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可利用已知的α彈力生物活性促進(jìn)平滑肌細(xì)胞維持收縮表型，達(dá)到抗細(xì)胞增殖效應(yīng)[32]。有薈萃分析檢索了PubMed、EMBASE和Cochrane對照試驗登記數(shù)據(jù)庫的隨機對照試驗，評估類固醇激素在血管成形術(shù)和支架植入術(shù)后72 h～7 d內(nèi)對全身的影響，發(fā)現(xiàn)在支架植入術(shù)圍手術(shù)期使用激素可降低再狹窄和靶血管血運重建率，且未見不良臨床反應(yīng)[33]。雖然激素治療效果顯著，但其長期應(yīng)用于ISR的防治是否真的對改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后有益？目前還需更大樣本量的研究數(shù)據(jù)做支撐，當(dāng)進(jìn)行系統(tǒng)評估后，謹(jǐn)慎用藥。

4.2 藥物洗脫支架/球囊防治ISR效果肯定現(xiàn)已上市且運用最為普遍的抗炎藥物支架為雷帕霉素洗脫支架，在抗炎的同時還具備強免疫抑制作用，低劑量的雷帕霉素涂層可有效阻斷增殖細(xì)胞由G0期向G1期轉(zhuǎn)化，靶向干擾細(xì)胞周期，對PCI后短期內(nèi)ISR防治有顯著的治療效果。動物實驗結(jié)果顯示，雷帕霉素洗脫支架能降低局部炎癥因子表達(dá)，增加內(nèi)皮依賴性血管舒張，降低ET-1介導(dǎo)的血管收縮，并減弱血管段近端和遠(yuǎn)端超氧化物生成量，促進(jìn)破損內(nèi)皮的快速修復(fù)[34]。近年來也有學(xué)者創(chuàng)新給藥途徑，利用藥物洗脫球囊在血管局部注射抗增殖藥物，如紫杉醇藥物洗脫球囊，在臨床中取得滿意效果。球囊治療不僅不影響晚期血管內(nèi)皮化，還可保證瞬時藥物在治療血管段的高濃度錨定吸收，同時避免藥物載體對炎癥微環(huán)境的刺激作用，對于PCI后患者可長期獲益。

5 小結(jié)與展望

ISR形成機制復(fù)雜，PCI作為強力的炎癥刺激因素可激活破損血管級聯(lián)式炎癥反應(yīng)，形成網(wǎng)絡(luò)狀炎癥微環(huán)境，增加患者術(shù)后血栓形成和再狹窄的發(fā)生風(fēng)險。綜合最新研究結(jié)果，不論是在體還是離體，宏觀還是微觀，所有數(shù)據(jù)都指向ISR的形成與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，加之當(dāng)下各種抗炎防治ISR治療的有效性，給我們后期ISR炎癥機制的深入挖掘和探索提供了信心，我們期待未來的介入器械研發(fā)能在靶向抗炎防治ISR領(lǐng)域取得新突破。