劉棟，王紹瑜，張宇

（1.天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院，天津300120；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津300120）

孢子絲菌病是由申克孢子絲菌復(fù)合體引起的皮膚、皮下組織黏膜及附近淋巴管的慢性感染性疾病。主要侵犯面部和上肢等暴露部位，并沿淋巴管蔓延和發(fā)展，表現(xiàn)為無痛性的結(jié)節(jié)、膿腫和潰瘍，偶可播散全身侵犯內(nèi)臟和骨骼，引起多系統(tǒng)損害[1-2]。

查閱《外科正宗》、《瘍科心得集》等數(shù)本中醫(yī)外科專著，未見有類似疾病的描述。依照“審證求因”、“審因論治”的基本理論指導(dǎo)，初步認(rèn)為本病的病因病機系因素體腠理不密，衛(wèi)失固表，濕毒濁邪由外乘隙襲入，留滯肌膚，經(jīng)脈氣血壅郁而致[3]。

1 病因病機

1.1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識孢子絲菌病呈全球性分布，具有一定的地域分布特征，較常見于熱帶和亞熱帶地區(qū)，屬人畜共患病。其不僅有經(jīng)典的植物傳播模式也有動物傳播模式，最早孢子絲菌病在西方被命名為“玫瑰園丁病”。近年來，在我國的東北吉林省部分地區(qū)，孢子絲菌感染的病例有大幅增加的趨勢，而且患者多來自于農(nóng)村，有明顯的外傷史且與工作環(huán)境相關(guān)，冬春季節(jié)為高發(fā)季節(jié)[4-6]。巴西近十年來在南部和東南部發(fā)生了貓傳播的嚴(yán)重疫情，已報導(dǎo)了數(shù)千例貓和人感染的病例[2，6-7]。

孢子絲菌一種是雙相型真菌，屬于真菌門中半知菌亞門孢菌綱、從梗孢目、從梗孢科。真菌在感染組織內(nèi)能夠轉(zhuǎn)化為酵母相并且可以在其他組織播散[1]。孢子絲菌不僅侵犯皮膚，引起化膿、潰爛及滲出，有時尚可波及臟器，因此對人體有較大的危害性。

過去認(rèn)為申克孢子絲菌是孢子絲菌病唯一致病菌，近年來分子生物學(xué)研究已證實形態(tài)學(xué)上劃分為申克孢子絲菌的菌株間具有高度遺傳學(xué)上的變異。過去廣義所稱的申克孢子絲菌是由多個同形種構(gòu)成的復(fù)合體[2，5-7]。形態(tài)學(xué)鑒定有其局限性，對于孢子絲菌的菌種鑒定應(yīng)該推薦使用分子生物學(xué)的方法[1，6]。

病原菌接觸人體后是否致病以及表現(xiàn)的臨床類型主要取決于病原菌毒力及宿主免疫狀況。外傷后孢子絲菌通過皮膚、黏膜入侵機體，形成異物和抗原，在局部引起慢性肉芽腫損害，為單發(fā)的結(jié)節(jié)性損害，多數(shù)沿著淋巴管播散引起皮膚淋巴型孢子絲菌病。少數(shù)情況真菌可由血行播散全身而引起多系統(tǒng)損害，成為系統(tǒng)型孢子絲菌病。孢子絲菌感染機體的免疫反應(yīng)以細(xì)胞免疫為主，感染孢子絲菌期間CD4+T淋巴細(xì)胞能夠激活巨噬細(xì)胞，活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮能夠?qū)︽咦咏z菌進(jìn)行保護(hù)性防御。單核-巨噬細(xì)胞吞噬孢子絲菌后強烈誘導(dǎo)產(chǎn)生活性氧類物質(zhì)，尤其是超氧化物陰離子及其氧化活性代謝產(chǎn)物，參與抑制真菌的反應(yīng)[2，5]。

1.2 祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)識祖國醫(yī)學(xué)雖無孢子絲菌病中醫(yī)相應(yīng)病名，但主要歸因于勞作不甚，皮膚破傷，濕毒之邪侵入皮膚及筋脈，氣血凝滯而結(jié)塊為病。其病因病機系因素體腠理不密，衛(wèi)失固表，濕毒濁邪由外乘隙襲入，致經(jīng)絡(luò)阻塞不同。繼后則濕毒凝集成痰，氣血凝結(jié)成瘀，濕毒瘀痰互結(jié)，遂成累累結(jié)節(jié)，并沿經(jīng)脈竄生，濕毒痰瘀久郁則化熱腐肉成膿，潰后經(jīng)久不能愈合，氣血漸被耗傷，可現(xiàn)氣血兩虧之象[3]。邪毒熾盛時，亦可通過經(jīng)絡(luò)傳到內(nèi)攻臟腑，引起臟腑功能失調(diào)，而產(chǎn)生一系列全身癥狀。對于本病，中醫(yī)辨證理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)相結(jié)合，為本病的治療拓展了新的思路和方法。中醫(yī)治療孢子絲菌病，主張內(nèi)外并重的方法，臨證時應(yīng)結(jié)合具體疾病的陰陽屬性、發(fā)病部位及局部癥狀的具體情況調(diào)整方藥，福建省泉州市中醫(yī)醫(yī)院的林金長主任醫(yī)師對31例孢子絲菌病純用中藥治療，取得良好療效：內(nèi)治以理氣祛濕化痰，和營解毒通絡(luò)，消腫散結(jié)為主，外治則以清熱解毒，去腐生肌為治則，組方藥物除具上述諸功效外，其中多種藥物如茵陳、貫眾、黃精、烏梅、肉桂、苦參和三仙丹等，現(xiàn)代藥理實驗均證實對真菌有抑制或殺滅作用，表明中醫(yī)藥治療本病也有很好的療效，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)和禁忌癥[3]。

2 臨床診斷

2.1 西醫(yī)辨病診斷

2.1.1 臨床表現(xiàn)主要好發(fā)于皮膚暴露部位，偶可累及內(nèi)臟，皮損為沿淋巴管呈串珠狀排列的丘疹、結(jié)節(jié)、膿腫、潰瘍及疣狀增生樣皮疹等多樣性損害，其中皮膚型臨床表現(xiàn)有3種：淋巴管型、固定型、播散型，以皮膚淋巴管型較多見，其次是固定型，播散型少見。系統(tǒng)型主要是病原菌經(jīng)血循環(huán)播散引起系統(tǒng)性損害[1-2，5]。

2.1.2 組織病理孢子絲菌病組織病理特征性改變?yōu)榛旌闲匝仔匀庋磕[改變，可見典型的“三區(qū)結(jié)構(gòu)”，中央為化膿區(qū)，由中性粒細(xì)胞為主，伴有少數(shù)淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞；中間為結(jié)核樣區(qū)，由組織細(xì)胞、上皮樣細(xì)胞和多核巨細(xì)胞組成，外圍為梅毒樣區(qū)，由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞構(gòu)成；可見到星狀體或雪茄樣小體[5]。組織病理學(xué)檢查對診斷有重大意義，切取病理組織同時做組織液涂片和組織塊的真菌培養(yǎng)，病理切片同時做PAS染色，以明確診斷。

2.1.3 病原學(xué)診斷

2.1.3.1 直接鏡檢臨床標(biāo)本可取自潰瘍邊緣壞死組織、膿液或膿腫及囊腫穿刺液等進(jìn)行直接鏡檢涂片，PAS染色或革蘭染色，有時可見染色陽性的圓形或橢圓形孢子及芽生孢子，但鏡檢經(jīng)常由于菌數(shù)不多而呈陰性，陰性結(jié)果也不能完全除外孢子絲菌感染的可能[1]。

2.1.3.2 真菌培養(yǎng)孢子絲菌為雙相性真菌，在葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基25℃培養(yǎng)為菌絲相，在心腦浸出液葡萄糖血瓊脂培養(yǎng)基37℃培養(yǎng)為酵母相。葡萄糖蛋白胨瓊脂培養(yǎng)基25℃生長迅速，初期為棕色或黑色表面光滑濕潤的酵母樣菌落，菌落顏色逐漸加深呈黑褐色絨毛樣菌落。顯微鏡下特征：可見細(xì)長分隔菌絲，分生孢子梗呈直角長出，頂端分生孢子呈圓形、卵圓形排列為梅花瓣樣[1,5]。真菌培養(yǎng)是診斷孢子絲菌病的金標(biāo)準(zhǔn)，需要注意的是，球形孢子絲菌常在37℃不生長或生長緩慢。

2.2 中醫(yī)辨證分型皮膚破傷，濕毒濁邪由外乘隙襲入，屬于濕毒流注證。中醫(yī)認(rèn)為濕毒之邪侵入皮膚和筋脈，氣血凝滯而結(jié)塊為病。結(jié)節(jié)的形成多由氣滯血瘀，熱毒凝聚不散，腐而成膿，潰后經(jīng)久不能愈合，氣血漸被耗傷，可現(xiàn)氣血兩虧之象。

2.2.1 濕熱蘊結(jié)熱重于濕型口干喜飲，甚則口苦，口氣穢臭、納差，厭油膩、惡心嘔吐，脘腹脹滿，小便短赤，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅而偏干，苔黃膩或黃糙，脈弦數(shù)或滑數(shù)。

辨證要點：口淡不渴，大便干，舌紅，脈弦數(shù)。2.2.2濕熱蘊結(jié)濕重于熱型口淡不渴，胸脘痞滿，厭油膩，食欲不振，脘腹脹滿，大便溏而不爽，小便短赤，舌苔厚膩或黃白相兼，脈濡緩或稍數(shù)或弦滑。

辨證要點：身困乏力，口淡不渴，大便溏而不爽，舌苔厚膩。

2.2.3 氣血凝滯脅痛以脹痛為主，走竄不定，常隨情志變化而增減，胸悶不舒，納差，暖氣頻作，口干不欲飲，苔薄脈弦。

辨證要點：脅肋脹痛，隨情志變化而增減，舌質(zhì)呈紫暗色或有淤點，脈弦。

2.2.4 氣血兩虧面色蒼白，倦怠乏力，心悸怔忡，失眠多夢，皮膚干燥，頭發(fā)枯焦，以及大便燥結(jié)，小便不利的。

辨證要點：唇色、爪甲淡白無華，肢體麻木，失眠多夢，大便燥結(jié)，小便不利。

3 治療

3.1 西醫(yī)治療首選伊曲康唑，尤其對固定型和淋巴皮膚型孢子絲菌病。目前我國推薦伊曲康唑的成人劑量為200～400 mg/d口服，兒童5 mg/（kg·d）口服，療程3～6個月或更長，應(yīng)定期監(jiān)測肝功能。飽和碘化鉀溶液為既往治療本病的首選，由于碘化鉀可引起結(jié)核播散，對碘過敏及肺結(jié)核患者禁用。常見不良反應(yīng)為胃腸道癥狀以及打噴嚏、流淚、咽喉炎等。劑量為成人30 mL/d，分3次口服，2周以后，可增加至45～60 mL/d，但是不得超過90 mL/d，兒童服藥劑量減半。服藥后2周可見效，2～3個月可治愈。此外，伊曲康唑聯(lián)合飽和碘化鉀溶液使用效果更好，藥物聯(lián)合治療具有協(xié)同抗菌作用，適用于單一藥物治療效果不佳者[6-8]。

對于播散型、關(guān)節(jié)型和肺孢子絲菌病應(yīng)該及時首選兩性霉素B（Amb），尤其是免疫抑制患者，對于不能耐受Amb的患者可使用Amb脂質(zhì)體進(jìn)行抗真菌治療。肺孢子絲菌病的治療，非空洞型可予單純的藥物治療，空洞型感染則應(yīng)早期同時給予手術(shù)治療。播散型孢子絲菌病的治療推薦靜脈滴注兩性霉素B，盡管有潛在嚴(yán)重的不良反應(yīng)。其他三唑類的藥物如氟康唑效果較差，對伊曲康唑不耐受或存在藥物交叉反應(yīng)的患者可以應(yīng)用。酮康唑毒性較大，治療效果一般。泊沙康唑作為廣譜的三唑類藥物目前臨床尚無對其療效的評價研究[7]。另外，鹽酸特比奈芬也能夠取得滿意效果，但其費用高于伊曲康唑[9]。

溫?zé)岑煼ê喎Q熱療，是指對局部組織進(jìn)行加熱而達(dá)到治療作用的一種方法。在當(dāng)今孢子絲菌病藥物療效不佳、不斷出現(xiàn)耐藥且有較多不良反應(yīng)的情況下，仍然是相對簡單而有效的治療選擇。孢子絲菌在38.5℃以上不能生長，此時熱療可直接導(dǎo)致真菌死亡。同時有研究顯示40℃時，中性粒細(xì)胞殺傷孢子絲菌的活性也有顯著增強。熱療治療孢子絲菌病的確切機制不清，一般認(rèn)為是直接抗菌作用及調(diào)節(jié)變異機體反應(yīng)作用的聯(lián)合。熱療的加熱方式很多，傳統(tǒng)的有溫水浸泡、加熱墊、暖袋等，其中在日本最多報道使用暖袋治療孢子菌絲病等深部真菌感染性疾病[5]。

孕婦患者禁用碘化鉀和伊曲康唑，可以考慮單純局部熱療或遠(yuǎn)紅外線治療等方法，孕12周以后可以考慮應(yīng)用兩性霉素B，因此建議生育年齡的女性患者應(yīng)該采取有效的避孕措施[7]。

3.2 新療法除了傳統(tǒng)的治療方案外，基于單克隆抗體的預(yù)防和治療方法也同樣令人矚目。免疫球蛋白G1單克隆抗體P6E7是一種抗申克氏孢子絲菌的70 Ku糖蛋白，應(yīng)用P6E7能夠促進(jìn)小鼠產(chǎn)生γ干擾素從而引發(fā)保護(hù)性細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)，因此單克隆抗體能夠有效控制真菌感染的播散。目前有研究者的實驗室正在進(jìn)行人源化P6E7單抗的開發(fā)，人源化的單克隆抗體有可能成為治療孢子絲菌患者的另一種方法[10-11]。

3.3 中醫(yī)辨證治療

3.3.1 辨證施治

3.3.1.1 濕熱蘊結(jié)熱重于濕

治法：清熱除濕解毒散結(jié)

方藥：茵陳15 g、苦參15 g、黃柏12 g、蒼術(shù)9 g、土茯苓30 g、赤芍15 g、丹皮12 g、當(dāng)歸15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙貝母12～15 g、甘草3 g。

3.3.1.2 濕熱蘊結(jié)濕重于熱

治法：清熱除濕利濕化濁

方藥：銀花24～30 g、蒲公英30 g、虎杖15 g、生地30 g、土茯苓30 g、赤芍15 g、丹皮12 g、當(dāng)歸15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙貝母12～15 g、甘草3 g。1劑/d，水煎服，分2次服用。

3.3.2.3 氣血凝滯

治法：理氣活血，通營散結(jié)。

方劑：香貝養(yǎng)榮湯加減

制香附12 g、浙貝母12 g、玄參12 g、干地黃12 g、白僵蠶12 g、茯苓12 g、當(dāng)歸12 g、丹參12 g、青陳皮12 g、夏枯草15 g、連翹15 g、赤小豆15 g、天龍1條，水煎1劑/d，分3次服。也可酌情服用中成藥：醒消丸、小金丸等。

3.3.2.4 氣血兩虧

治法：健脾和胃氣血雙補

方藥：陳皮9 g、半夏9 g、蒼術(shù)9 g、土茯苓30 g、肉桂4.5 g、赤芍15 g、丹皮12 g、當(dāng)歸15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙貝母12～15 g、甘草3 g，1劑/d，水煎服，分2次服用，并加服八珍丸或歸脾丸，6～9 g/次，3次/d。

3.4 外治療法

3.4.1 采取1%～2%球紅霉素二甲基亞硯外用或0.2%本品氧化鋅油外涂，多能獲得一定療效。此外，用2%碘化鉀液外搽，亦有效果。

3.4.2 醋泡方[12]荊芥18 g、防風(fēng)18 g、紅花18 g、地骨皮18 g、大楓子30 g、皂角30 g、明礬18 g，用米醋1 500 mL浸泡3～5 d備用，每日用紗布浸藥液濕敷患處，2次/d，20 min/次。

3.4.3 外治方貫眾150 g、黃柏90 g、土茯苓200 g、虎杖150 g、三仙丹6 g、冰片12 g、紫草30 g。除冰片、三仙丹各研細(xì)末后加入外，其余共研極細(xì)末備用。用時按20%比例入芝麻油、茶油或凡士林調(diào)成糊狀或軟膏，做創(chuàng)面換藥，1次/d，直至創(chuàng)面愈合。如果皮損未潰者，不必應(yīng)用。未破潰者可選用金黃膏，每2日換1次；破潰者選用九一丹用于瘡面，蓋玉紅膏，1次/d，直至瘡斂。

3.4.4 冷凍治療簡單易行，在短期內(nèi)很快獲愈，值得推廣應(yīng)用[13]。

3.5 名醫(yī)診療特色楊秀榮等[14]采用口服鹽酸特比萘芬聯(lián)合醋泡方外用治療孢子絲菌病，方法簡單，療效滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療取長補短，縮短療程，減少不良反應(yīng)，值得推廣應(yīng)用。醋泡方來源于《朱仁康經(jīng)驗集》，原方組成：荊芥18 g、防風(fēng)18 g、紅花18 g、地骨皮18 g、大楓子30 g、皂角30 g、明礬18 g。荊芥：治頭風(fēng)、虛勞、瘡癤、婦人血風(fēng)；主寒熱、鼠疫、瘰疬生瘡、破結(jié)聚氣、下淤血、除濕痹。防風(fēng)：辛溫輕散，潤澤不燥，能發(fā)邪從毛竅出，故外科癰瘡腫毒，瘡痍風(fēng)癩諸證必需也。紅花：凡如經(jīng)閉不通而寒熱交作，或跌撲損傷而氣血瘀積，或瘡瘍痛癢而腫潰不安，是皆氣血不和之征，非紅花不能調(diào)。地骨皮：治金瘡。皂角：其味辛而燥，氣浮而散，殺蟲，涂之則消腫散毒，搜風(fēng)治瘡。大楓子：主風(fēng)癬疥癩，楊梅諸瘡，攻毒殺蟲。明礬：治喉痹癰疽，蛇蟲傷蟄，取其解毒也[10]。

福建省泉州市中醫(yī)醫(yī)院林金長以中醫(yī)內(nèi)服和外用治療孢子絲菌病31例獲滿意療效[3]。內(nèi)服基本方：陳皮9 g、半夏9 g、蒼術(shù)9 g、土茯苓30 g、肉桂4.5 g、赤芍15 g、丹皮12 g、當(dāng)歸15 g、白芷15 g、穿山甲12～15 g、浙貝母12～15 g、甘草3 g。1劑/d，水煎服，分2次服用。濕熱偏重去陳皮、半夏、肉桂，加茵陳15 g、苦參15 g、黃柏12 g；熱毒偏盛者再去蒼術(shù)，加銀花24～30 g，蒲公英30 g，虎杖15 g，生地30 g；瘀血偏重去陳皮、半夏，加丹參15 g，桃仁10 g；氣虛者去穿山甲、白芷，加生黃芪24～30 g，黨參15～24 g；氣血兩虧者加服八珍丸或歸脾丸，6～9 g/次，3次/d。

4 討論

機體的免疫功能狀態(tài)在孢子絲菌病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸中起著重要作用。如果入侵的致病性孢子絲菌數(shù)量較少，皮膚破損后處理得當(dāng)，或者機體免疫功能很強，致病真菌能夠被吞噬細(xì)胞所清除，可能不發(fā)病或者僅有初瘡，而不會沿著淋巴管呈向心性擴散，對于孢子絲菌病的發(fā)生，重在預(yù)防。應(yīng)盡量避免皮膚外傷。在日常生活或勞動中，一旦皮膚被外物刺傷,要及早用，要及時用清水或肥皂水清洗，及早涂碘酊消毒，即可防止病原菌化膿,又可避免孢子絲菌的入侵。此外，大力推廣農(nóng)村玉米秸桿和蘆葦?shù)脑倮脵C制，盡量減少腐爛玉米秸桿和蘆葦，能降低孢子絲菌病的發(fā)病率。對當(dāng)?shù)卮迕窦盎鶎俞t(yī)務(wù)人員加強對該病防治知識的宣教也實屬必要。對疑似和確診病例，均應(yīng)做專冊登記和統(tǒng)計，并做病原學(xué)分型和統(tǒng)計。

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