劉宏業(yè)，尹躍平，張國毅

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院，山西太原030001；2.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所，江蘇南京210042）

SAPHO是一種以滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚和骨炎（Synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis syndrome，SAPHO）為主要表現(xiàn)的綜合征，估計(jì)發(fā)病率不超過1/1 000[1]，其臨床表現(xiàn)多樣且不特異，極易引起誤診。為了加深對本病的認(rèn)識，筆者現(xiàn)報(bào)告1例以骨關(guān)節(jié)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的SAPHO綜合征，并結(jié)合文獻(xiàn)對該病的臨床表現(xiàn)、診斷及治療進(jìn)行了總結(jié)。

1 病例資料

患者男，33歲，因右胸鎖關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)間斷疼痛1年伴雙手掌水皰膿皰8個(gè)月，于2016年6月8日來診?；颊?年前無明顯誘因曾出現(xiàn)肋骨疼痛，右胸鎖關(guān)節(jié)腫大，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT檢查未見明顯異常，診為“肋軟骨炎”，經(jīng)抗感染、止痛對癥治療后癥狀緩解，但此后右胸鎖關(guān)節(jié)腫大處及腰骶部時(shí)有疼痛，發(fā)作時(shí)活動受限。8個(gè)月前右手掌部出現(xiàn)局限性水皰脫屑，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，真菌鏡檢陰性，診斷為“濕疹”，給予外用藥物治療（具體不詳），效果欠佳。此后又就診于多家醫(yī)院，診斷為“掌跖膿皰病”、“濕疹樣皮炎”等。間斷口服“異維A酸膠囊、潑尼松片、枸地氯雷他定片、復(fù)方甘草酸苷膠囊”，外用“維A酸、地奈德、復(fù)方多粘菌素B”等藥物治療，皮損時(shí)輕時(shí)重，漸累及左手及雙足跖部。自發(fā)病以來，無發(fā)熱、體質(zhì)量減輕等。既往體健，無食物藥物過敏史，無家族遺傳病史。體檢：右側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)肥大見圖1，輕度壓痛，余無異常。皮膚科檢查：雙手掌部、雙足跖部及側(cè)緣彌漫性紅斑基礎(chǔ)上散在分布針尖至粟粒大小水皰、膿皰，部分干涸結(jié)痂脫屑見圖2。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)、血沉、HLA-B27、ANA譜、PR3/MPO/GBM均無異常；骶髂關(guān)節(jié)CT示：關(guān)節(jié)面輕度增生、硬化。診斷為SAPHO綜合征。給予布洛芬緩釋膠囊0.3 g/次，2次/d、阿維A膠囊10 mg/次，2次/d、白芍總苷膠囊0.6 g/次，3次/d口服，掌跖部外用卡泊三醇軟膏、復(fù)方倍他米松乳膏治療。皮損及骨關(guān)節(jié)癥狀均得到改善。目前正在隨訪中。

圖1 右側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)肥大

圖2 A、B雙手掌部、雙足跖部及側(cè)緣彌漫性紅斑基礎(chǔ)上散在分布針尖至粟粒大小水皰、膿皰，部分干涸結(jié)痂脫屑

2 討論

SAPHO綜合征最先由法國學(xué)者Chamot于1987年進(jìn)行了描述。本病罕見且病因不明，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為屬自身免疫病的范疇?？赡芘c遺傳、感染及免疫因素有關(guān)。本病有家族聚集現(xiàn)象[2-5]。有研究證實(shí)SAPHO患者的關(guān)節(jié)液及骨活檢標(biāo)本中可以檢出痤瘡丙酸桿菌（并非污染），推測痤瘡丙酸桿菌可能造成天然免疫和細(xì)胞免疫的異常激活從而導(dǎo)致發(fā)病[6]。在免疫學(xué)方面，研究發(fā)現(xiàn)SAPHO患者外周血IL-1、IL-8、IL-17、IL-18和Th17的水平升高，外周血及骨組織中腫瘤壞死因子（TNF）-α表達(dá)增多，而外周血白細(xì)胞介素（IL）-10水平下降[7-8]，從而導(dǎo)致自身炎癥的發(fā)生。

本病好發(fā)于兒童及中青年。骨關(guān)節(jié)和皮膚損害是其主要的臨床特征。骨病變有無菌性骨炎、骨肥厚，可導(dǎo)致腫脹、疼痛及活動受限，兒童四肢、脊柱及鎖骨受累較為常見。成人約90%有中軸骨（胸骨、鎖骨及胸鎖關(guān)節(jié)）受累是該病典型的臨床表現(xiàn)，但并不特異[9]。脊柱及骶髂關(guān)節(jié)也可受累，表現(xiàn)為椎間盤炎、骨硬化和椎旁骨化。約1/3患者可有外周骨的受累，常累及股骨遠(yuǎn)端及脛腓骨近端。關(guān)節(jié)病變主要是滑膜炎，占20%，常累及骶髂、胸鎖、髖、膝等關(guān)節(jié)。皮膚受累主要表現(xiàn)為掌跖膿皰病、聚合性痤瘡、暴發(fā)性痤瘡、化膿性汗腺炎；也可見膿皰型銀屑病、壞疽性膿皮病和Sweet綜合征等。據(jù)統(tǒng)計(jì)，皮膚損害和骨關(guān)節(jié)出現(xiàn)時(shí)間間隔長短不等，通常在2年以內(nèi)，但也有長達(dá)40年的報(bào)道。尚有大約1/4患者可不伴有皮膚損害[10]。除骨、關(guān)節(jié)、皮膚受累外，本病還可伴有炎癥性腸病、無菌性腦膜炎、神經(jīng)源性肌萎縮等，如此多變的臨床表現(xiàn)大大增加了診斷的難度。

目前SAPHO綜合征尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。多數(shù)學(xué)者采用Benhamou等[11]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①痤瘡伴骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)；②掌跖膿皰病伴骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)；③骨肥厚（前胸壁、肢體或脊柱）伴或不伴皮膚表現(xiàn)；④慢性復(fù)發(fā)性多灶性骨髓炎累及中軸或外周骨，伴或不伴皮膚表現(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)菌性骨髓炎、感染性胸壁關(guān)節(jié)炎、感染性掌跖膿皰病、掌跖角化病、彌漫性特發(fā)性骨肥厚及維甲酸治療相關(guān)的骨關(guān)節(jié)表現(xiàn)。具備4項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，除外排除標(biāo)準(zhǔn)即可診斷本病。本例患者有右側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)肥大、骶髂關(guān)節(jié)炎、掌跖膿皰病，影像學(xué)檢查可除外感染性及腫瘤性骨關(guān)節(jié)損害。其骨關(guān)節(jié)癥狀出現(xiàn)在應(yīng)用維甲酸類藥物之前，可除外維甲酸治療相關(guān)的骨關(guān)節(jié)病變。彌漫性特發(fā)性骨肥厚主要累及脊柱尤其是頸椎，特征是大量而表淺的不規(guī)則椎體前和側(cè)緣骨質(zhì)增生相互間融合形成椎體前廣泛肥厚骨塊，常見于中老年男性，一般不伴隨皮膚損害。另外，本病尚需與強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等進(jìn)行鑒別。強(qiáng)直性脊柱炎，雖然多見于青年男性，但有HLA-B27陽性，多無皮膚改變，通常不累及胸骨、鎖骨及胸鎖關(guān)節(jié)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎多以外周對稱性小關(guān)節(jié)受累為主，類風(fēng)濕因子陽性，皮膚受累主要表現(xiàn)為血管炎或類風(fēng)濕結(jié)節(jié)。因此，結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查本病例診斷明確。

SAPHO綜合征目前尚無理想的治療方法。主要以緩解癥狀，延緩病情發(fā)展為目的?？股?、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗風(fēng)濕藥等均可選擇，但療效不一。近年來生物制劑已逐漸被用于本病的治療。其中已有不少報(bào)道表明TNF-α拮抗劑（英夫利昔[12-15]、依那西普[16-19]、阿達(dá)木[20-22]）和IL-1拮抗劑[23-24]是有效的，但值得注意的是有病例在接受英夫利昔治療后引起了皮損的復(fù)發(fā)或加重[25]。最近有學(xué)者將優(yōu)特克單抗（靶向IL-12和IL-23 p40亞單位的單克隆抗體）和蘇金單抗（靶向IL-17A的單克隆抗體）用于對TNF-α拮抗劑和IL-1拮抗劑治療抵抗的患者獲得皮膚及骨關(guān)節(jié)癥狀的顯著緩解，且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)[9]。生物制劑為SAPHO綜合征的治療提供了新的治療手段，特別是對于常規(guī)治療抵抗的患者，但仍需進(jìn)一步評價(jià)其遠(yuǎn)期療效及安全性。

本例患者因皮膚表現(xiàn)在長達(dá)8個(gè)月的多次就診中，均未被注意到之前出現(xiàn)的骨關(guān)節(jié)損害，接診醫(yī)師僅考慮到皮膚科?？魄闆r而診斷為濕疹、掌跖膿皰病等，說明醫(yī)者需要對SAPHO綜合征加深認(rèn)識。對表現(xiàn)為膿皰病或嚴(yán)重痤瘡的患者要注意其有無骨關(guān)節(jié)損害，以減少誤診。

[1]Carneiro S,Sampaio-Barros PD.SAPHO syndrome[J].Rheum Dis Clin North Am,2013,39:401-418.

[2]Ferguson PJ,Lokuta MA,El-Shanti HI,et al.Neutrophil dysfunction in a family with a SAPHO syndrome-like phenotype[J].Arthritis Rheum,2008,58:3264-3269.

[3]Dumolard A,Gaudin P,Juvin R,et al.SAPHO syndrome or psoriatic arthritis?A familial case study[J].Rheumatology（Oxford）,1999,38:463-467.

[4]Kurc D,De Saint-Père R,Madoule P,et al.Chronic osteitis and arthritis of palmoplantar pustulosis.A familial form of B-27 negative spondylarthropathy[J].Rev Med Interne,1987,8:79-84.

[5]Gonzalez T,Gantes M,Bustabad S,et al.Acne fulminans associated with arthritis in monozygotic twins[J].J Rheumatol,1985,12:389-391.

[6]Govoni M,Colina M,Massara A,et al.SAPHO syndrome and infections[J].Autoimmun Rev,2009,8:256-259.

[7]Firinu D,Barca MP,Lorrai MM,et al.TH17 cells are increased in the peripheral blood of patients with SAPHO syndrome[J].Autoimmunity,2014,47:389-394.

[8]Braun J,Bollow M,Neure L,et al.Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis[J].Arthritis Rheum,1995,38:499-505.

[9]Firinu D,Garcia-Larsen V,Manconi PE,et al.SAPHO syndrome:current developments and approaches to clinical treatment[J].Curr Rheumatol Rep,2016,18:35.

[10]Zimmermann P,Curtis N.Synovitis,acne,pustulosis,hyperostosis,and osteitis（SAPHO）syndrome-A challenging diagnosis not to be missed[J].J Infect,2016,72:S106-S114.

[11]Benhamou CL,Chamot AM,Kahn MF.Synovitis-acne-pustulosis hyperostosis-osteomyelitis syndrome（SAPHO）.A new syndrome among the spondyloarthropathies?[J].Clin Exp Rheumatol,1988,6:109-112.

[12]Burgemeister LT,Baeten DL,Tas SW.Biologics for rare inflammatory diseases:TNF blockade in the SA PHO syndrome[J].Neth J Med,2012,70:444-449.

[13]De Souza A,Solomon GE,Strober BE.SAPHO syndrome associated with hidradenitis suppurativa successfully treated with infliximab and methotrexate[J].Bull NYU Hosp Jt Dis,2011,69:185-187.

[14]Fruehauf J,Cierny-Modrè B,Caelen Lel-S,et al.Response to infliximab in SAPHO syndrome[J].BMJ Case Rep,2009,2009.

[15]Moll C,Hernandez MV,Canete JD,et al.Ilium osteitis as the main manifestation of the SAPHO syndrome:response to infliximab therapy and review of the literature[J].Semin Arthritis Rheum,2008,37:299-306.

[16]Zhang L,Gao Z.Etanercept in the treatment of refractory SAPHO syndrome[J].Am J Clin Exp Immunol,2016,5:62-66.

[17]Saez-Martin LC,Gomez-Castro S,Roman-Curto C,et al.Etanercept in the treatment of SAPHO syndrome[J].Int J Dermatol,2015,54:e206-e208.

[18]Su YS,Chang CH.SAPHO syndrome associated with acne conglobata successfully treated with etanercept[J].J Formos Med Assoc,2015,114:562-564.

[19]Vilar-Alejo J,Dehesa L,de la Rosa-Del RP,et al.SAPHO syndrome with unusual cutaneous manifestations treated successfully with etanercept[J].Acta Derm Venereol,2010,90:531-532.

[20]Garcovich S,Amelia R,Magarelli N,et al.Long-term treatment of severe SAPHO syndrome with adalimumab:case report and a review of the literature[J].Am J Clin Dermatol,2012,13:55-59.

[21]Castellvi I,Bonet M,Narvaez JA,et al.Successful treatment of SAPHOsyndromewithadalimumab:acase report[J].Clin Rheumatol,2010,29:1205-1207.

[22]Arias-Santiago S,Sanchez-Cano D,Callejas-Rubio JL,et al.Adalimumab treatment for SAPHO syndrome[J].Acta Derm Venereol,2010,90:301-302.

[23]Wendling D,Prati C,Aubin F.Anakinra treatment of SAPHO syndrome:short-term results of an open study[J].Ann Rheum Dis,2012,71:1098-1100.

[24]Colina M,Pizzirani C,Khodeir M,et al.Dysregulation of P2X7 receptor-inflammasome axis in SAPHO syndrome:successful treatment with anakinra[J].Rheumatology（Oxford）,2010,49:1416-1418.

[25]Ben AK,Dran DG,Gottenberg JE,et al.Tumor necrosis factor-alpha blockers in SAPHO syndrome[J].J Rheumatol,2010,37:1699-1704.