曹凱淇

肝硬化(LC)患者由于肝網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的吞噬細(xì)胞減弱，補(bǔ)體生成減少，細(xì)菌可直接通過(guò)門靜脈分流入體循環(huán)，這就增加了肝硬化感染的風(fēng)險(xiǎn)，最常見(jiàn)的感染為自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎(SBP)，泌尿系感染，呼吸道感染，軟組織感染及菌血癥。

SBP是肝硬化比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，肝硬化患者如合并多重耐藥(MDR)往往與經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療SBP的療效差有明顯相關(guān)性。且MDR引起的SBP預(yù)后較差。近年來(lái)，對(duì)SBP研究的較多，但自發(fā)性真菌性腹膜炎(SFP)的研究及了解較少，目前國(guó)內(nèi)外研究的數(shù)據(jù)提示LC合并SFR的致死性較SFP更嚴(yán)重[1-2]，本綜述主要探討SBP及SFP研究現(xiàn)狀、診斷、治療及預(yù)后。

1 關(guān)于SBP的研究現(xiàn)狀

1.1 LC合并SBP的發(fā)病機(jī)制的研究 LC多合并門靜脈高壓，門脈高壓導(dǎo)致腸黏膜缺血，腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，腸黏膜完整性受損，LC患者多伴有宿主免疫缺陷，上述各種原因?qū)е录?xì)菌移位(BT)是SBP的主要發(fā)病機(jī)制，常見(jiàn)的致病菌為革蘭氏陰性菌[3]。研究表明[4]，C反應(yīng)蛋白及降鈣素原為出現(xiàn)BT的重要生物學(xué)標(biāo)志，經(jīng)過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)發(fā)現(xiàn)在LC合并SBP的腹水中發(fā)現(xiàn)了bact DNA，LC患者腹水回收的白細(xì)胞中bact DNA的原位雜交具有高度的敏感性和特異性，提示炎癥細(xì)胞因子或氧化應(yīng)激可能參與BT的發(fā)病機(jī)制[5]。但是提取過(guò)程中可能存在污染，PCR監(jiān)測(cè)bact DNA的準(zhǔn)確性較低。國(guó)內(nèi)外報(bào)道發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子(TNF)及超氧化物歧化酶在LC動(dòng)物模型合并SBP是行之有效的，可以作為SBP中BT的生物學(xué)標(biāo)志[6]。

1.2 LC合并SBP的MDR的研究情況 據(jù)報(bào)道[7]，繼發(fā)性SBP的膿毒性休克的死亡率高達(dá)80%，LC患者一旦發(fā)生SBP，死亡率為23%～58%。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)[8]，在LC患者中，與敏感細(xì)菌引起的感染相比較，由MDR引起的感染導(dǎo)致死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。MDR細(xì)菌的定義為至少對(duì)三種廣泛使用的抗生素具有耐藥性，包括超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)的耐藥菌，銅綠假單胞菌和耐氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。最近研究報(bào)道[9]，廣泛耐藥(XDR)細(xì)菌，如產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌和耐萬(wàn)古霉素腸球菌已從LC患者中分離出來(lái)。LC患者在接受預(yù)防性用藥治療，如合并上消化道出血需要預(yù)防性用藥，這個(gè)過(guò)程合并MDR感染的風(fēng)險(xiǎn)較大。一項(xiàng)大型前瞻性研究表明[10]，在LC患者合并的感染中，4%的患者為社區(qū)獲得性感染，14%的患者為院內(nèi)獲得性感染，35%的患者從分泌物中分離出多重耐藥菌。而MDR與XDR的無(wú)癥狀定植增加了LC患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3 LC合并SBP的相關(guān)影響因素的研究 據(jù)研究[10-11]，LC合并SBP的影響因素包括年齡、SBP病史、上消化道出血、內(nèi)鏡介入治療靜脈曲張。近來(lái)關(guān)于對(duì)質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可能會(huì)增加SBP的風(fēng)險(xiǎn)存在爭(zhēng)議。Kwon等[11]報(bào)道中提出，多因素分析發(fā)現(xiàn)，PPI的使用是SBP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且提出PPI的使用與SBP的發(fā)生與死亡率增加有關(guān)，Yu等[12]做了一個(gè)薈萃性分析，分析了10項(xiàng)病例對(duì)照和6項(xiàng)隊(duì)列研究，涉及8 145名患者，耗時(shí)6年，從2008—2014年，發(fā)表的結(jié)論認(rèn)為，PPI的使用與SBP風(fēng)險(xiǎn)之間不存在因果關(guān)系，Khan等[13]對(duì)6項(xiàng)病例對(duì)照和8項(xiàng)隊(duì)列研究表明，PPI的使用和SBP發(fā)生率之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，但差異較小。

1.4 LC合并SBP治療的研究 確診為SBP后需經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素治療，如果治療2 d后，腹水中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低小于治療前的25%被認(rèn)為治療效果差。自1985年以來(lái)，三代頭孢一直被認(rèn)為是SBP使用最多的抗菌藥[6]，對(duì)SBP的有效率達(dá)到80%，但是三代頭孢的抗藥性也在逐年增加，近年的研究表明[9]，三代頭孢對(duì)LC合并院內(nèi)感染治療效果差，有效率降低至40%左右，這與MDR及XDR有關(guān)。一些研究認(rèn)為三代頭孢不適用于經(jīng)驗(yàn)性治療，Lutz等[14]推薦使用哌拉西林-他唑巴坦治療或者預(yù)防性用藥治療SBP。達(dá)托霉素對(duì)抗萬(wàn)古霉素的MRSA治療是有效的，最近有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明[15]，美羅培南聯(lián)合達(dá)托霉素進(jìn)行醫(yī)院內(nèi)SBP的治療更有效的解決了MDR引起的SBP。Jindal等人[16]做的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道了頭孢吡肟作為第四代頭孢菌素，對(duì)大多數(shù)醫(yī)院內(nèi)革蘭氏陰性桿菌及革蘭氏陽(yáng)性球菌的良好活性。

2 LC合并SFP的研究

2.1 SFP的診斷標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)于LC患者合并SFP的資料研究較少，僅有個(gè)案研究可供參考，提示腹水中真菌定植并不是終末期肝病的罕見(jiàn)并發(fā)癥，腹水中多形核細(xì)胞計(jì)數(shù)(PMN)≥250個(gè)/mm3且腹水中真菌培養(yǎng)為陽(yáng)性者可確診為SFP。真菌性腹膜炎的出現(xiàn)預(yù)示著預(yù)后極差，死亡率高于SBP。在自發(fā)性腹膜炎病例中，真菌培養(yǎng)的陽(yáng)性率為0%～7.4%，常見(jiàn)的致病真菌為光滑假絲酵母菌、克魯斯假絲酵母菌、隱球菌、曲霉菌、青霉菌等，在SPF病例中發(fā)現(xiàn)存在32%～74%的混合感染，即細(xì)菌真菌共同定植。

2.2 SFP發(fā)病機(jī)制的研究 LC患者在SBP經(jīng)驗(yàn)性及預(yù)防性應(yīng)用抗生素可導(dǎo)致細(xì)菌抑制，真菌過(guò)度生長(zhǎng)，隨后真菌易位進(jìn)入腹腔內(nèi)發(fā)展為SFP。研究發(fā)現(xiàn)[17]，真菌比細(xì)菌大很多，在腸黏膜易位比細(xì)菌易位困難，故需要更高的腸道通透性。晚期LC患者免疫抑制，營(yíng)養(yǎng)不良，腸道缺血嚴(yán)重，腸黏膜屏障作用進(jìn)一步損害，腸道通透性增強(qiáng)，促使了真菌易位。此外難治性腹水多次腹腔穿刺術(shù)導(dǎo)致的皮膚寄生真菌進(jìn)入也是真菌感染途徑。

2.3 關(guān)于SFP的死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究 無(wú)論是否接受抗真菌治療，幾乎所有SFP患者病情均惡化，提示如果合并SFP的患者多為L(zhǎng)C晚期的患者，經(jīng)過(guò)反復(fù)抗菌藥治療之后，合并真菌定植，由于缺乏臨床特征，缺乏對(duì)真菌的疑診，導(dǎo)致了對(duì)真菌的延遲治療[18]。

2.4 SFP的治療研究 近期關(guān)于LC腹膜炎抗感染的指南未提及用于預(yù)防或抗真菌治療的最佳用藥，但提到了關(guān)于真菌性腹膜炎感染的治療建議。建議棘白霉素類藥物作為L(zhǎng)C合并SFP患者的一線治療藥物[19]。氟康唑僅用于不太嚴(yán)重的真菌感染，危重癥LC合并SFP的患者當(dāng)病情穩(wěn)定時(shí)，可從棘白霉素類藥物降階梯治療為氟康唑治療。SFP與SBP的早期鑒別較困難，因?yàn)樵诟顾信囵B(yǎng)物中培養(yǎng)真菌是耗時(shí)的。但如果48 h經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療后自發(fā)性腹膜炎仍未得到明顯改善，則有理由需要懷疑MDR引起的SBP或SFP。這些患者可考慮加用抗真菌藥物或者抗真菌藥物和抗MDR的藥物交替使用。

3 結(jié)論

上述研究的結(jié)果證實(shí)LC患者如果合并SBP和SFP則常常危及生命，肝功能障礙的嚴(yán)重程度，肝腎功能損害的程度以及MDR及XDR的出現(xiàn)對(duì)SBP的預(yù)后具有顯著的影響。MDR患病率的增加影響SBP抗生素治療的療效，在SFP中，死亡率不僅與LC嚴(yán)重的程度有關(guān)，更與早期診斷的困難及延誤治療有關(guān)，需要進(jìn)一步提高對(duì)抗真菌治療的認(rèn)識(shí)。