王園園，左 鑫，黃艷艷，明 佳

(1重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院乳甲外科,重慶400010；2山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院,山東青島266109)

0 引言

艾滋出現(xiàn)至今,全球已有超過6000萬人感染人類免疫缺陷病毒(human immuno-deficiency virus,HIV),至少2500萬人死于該病。1995年前,據(jù)統(tǒng)計艾滋病相關(guān)惡性腫瘤(AIDS-defining cancers,ADCs)如卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma,NHL)和宮頸癌等發(fā)生率占艾滋病人群總癌負(fù)荷的80%。1995年起,高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiroviral therapy,HAART),俗稱雞尾酒療法開始在全球內(nèi)大范圍應(yīng)用,是目前已被證實針對艾滋病毒感染最有效的治療方法,通過3種或3種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用治療艾滋病。全球應(yīng)用范圍較廣的HAART治療搭配藥物為兩種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTI),加上非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTI)或蛋白酶抑制劑(protease inhibitors,PI)［1－2］。 隨著治療的普及,艾滋病患者平均CD4+細(xì)胞計數(shù)顯著改善,且預(yù)期壽命增加至少10年。HAART治療使艾滋病人群中的惡性腫瘤結(jié)構(gòu)比例發(fā)生了巨大變化,非HIV相關(guān)的惡性腫瘤(non-AIDS-defining cancers,NADCs)如肝癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤等比例顯著增加［3］。 Powles等［4］2009 年發(fā)表在臨床腫瘤學(xué)雜志的一項前瞻性研究中提到,在倫敦,前HAART時代(1983～1995年)NADCs的腫瘤標(biāo)化比(standard incidence ratio,SIR)為 0.95(95%CI,0.58－1.47),HAART早期(1996～2001年)NADCs發(fā)病率明顯升高(SIR＝2.05；95%CI：1.51－2.72),并隨著時間推移繼續(xù)增加(2002～2007年；SIR＝49； 95%CI：2.00－3.07) 。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,在我國占全身各種惡性腫瘤的7%～10%。隨著乳腺癌篩查工作的普及,發(fā)病率呈逐年增長趨勢,部分大城市報道乳腺癌占女性惡性腫瘤之首,成為了公共衛(wèi)生關(guān)注的另一焦點問題。乳腺癌的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚,家族史、長期服用外源性雌激素、絕經(jīng)后肥胖、長期過量飲酒以及攜帶與乳腺癌相關(guān)基因突變等都是乳腺癌發(fā)病的危險因素,但自20世紀(jì)90年代乳腺癌綜合治療的開展,全球乳腺癌死亡率呈現(xiàn)出下降趨勢。艾滋病會對乳腺癌發(fā)病起到什么樣的作用,以及艾滋病患者的特殊性會對乳腺癌綜合治療的方案選擇起到什么樣的作用,將是本文探討的重點。

1 流行病學(xué)

1995年,美國率先應(yīng)用HAART治療艾滋病,自此提高艾滋病患者生存率取得重大突破。2006年,Goedert等［5］發(fā)現(xiàn) 1996～2002年的 HIV 感染者中乳腺癌的發(fā)病率較1990～1995年有明顯的升高,SIR由0.38上升至0.83(P＝0.002)。其原因可能是1996年以后HAART在美國上市并大規(guī)模應(yīng)用于艾滋病的治療。另有多篇報道［6－7］指出HAART治療使得艾滋病毒感染者的壽命更長,而大多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)病率隨著年齡增長而增加,因此他們有更多的機(jī)會患上癌癥。

橫向?qū)Ρ让總€時間段內(nèi)的艾滋病與正常人群中的乳腺癌發(fā)病率,前者始終低于后者,也就是說,雖然隨著HAART治療的普及,艾滋病人群中乳腺癌發(fā)病率增加明顯,但始終未及普通人群。Goedert等［5］的實驗中,2003～2005年注冊系統(tǒng)中的85 268名艾滋病患者中有313位女性罹患乳腺癌,其SIR為0.69(95%CI：0.62－0.77)。我們對該現(xiàn)象的原因進(jìn)行了如下分析思考。

1.1 艾滋病患者的腫瘤篩查率低于普通人群Momplaisir等［8］對813位被調(diào)查者作了關(guān)于乳腺癌及結(jié)直腸腫瘤篩查的調(diào)查問卷,其中艾滋病患者為401位,乳腺癌篩查應(yīng)用的是乳腺鉬靶檢查,結(jié)直腸癌篩查應(yīng)用的是結(jié)腸鏡檢。調(diào)查結(jié)果顯示艾滋患者行結(jié)腸鏡檢的概率低于普通人群(54.4%vs65.0%,P＝0.009),比值比(odds ratio,OR)為 0.8(95%CI：0.5－1.3),而艾滋病患者1年內(nèi)復(fù)查鉬靶的概率低于普通人群(24.3%vs62.3%,P＜0.001),OR 0.1(95%CI：0.1－0.2),5年內(nèi)復(fù)查鉬靶的概率亦低于普通人群(42.0%vs86.7%,P＜0.001),OR 0.1(95%CI：0.0－0.2)［8］。 Tron 等［9］的不規(guī)律統(tǒng)計也證實艾滋病人群中乳腺癌篩查率低于普通人群(RR 0.77；95%CI：0.64－0.92)。篩查缺失也與該社會群體特殊性有著密切關(guān)系,他們多有著患病后的恥辱感,對生存預(yù)期降低,以及存在更多焦慮、抑郁等心理障礙。但隨著HAART使艾滋病患者的生存時間明顯提高,加之艾滋病患者越來越被社會所接受和善待,這一差距已經(jīng)逐漸縮小。

理論上,癌篩查造成的數(shù)據(jù)偏移更多地體現(xiàn)在癌癥分期較早、只能被影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的腫瘤上。但在最新發(fā)表的文章中,Coghill等［10］對美國1996～2012年艾滋病患者中患癌者根據(jù)不同的腫瘤分期、癌巢大小等進(jìn)行回顧性研究,發(fā)現(xiàn)新發(fā)的大于5 cm的乳腺癌發(fā)病率亦低于普通人群(SIR：0.65,95%CI：0.50－0.83),即患者自覺發(fā)現(xiàn)的大體積腫塊發(fā)病率并不受影像學(xué)篩查影響,提示發(fā)病率降低有其他原因。

1.2 HIV病毒通過細(xì)胞表面受體對乳腺癌發(fā)生發(fā)展的影響HIV主要侵犯宿主的CD4+細(xì)胞(T細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)狀細(xì)胞等)。它通過其外膜的糖蛋白gp120,與靶細(xì)胞膜表面CD4分子結(jié)合,gp120-CD4再與表達(dá)于靶細(xì)胞膜表面的趨化因子受體 CXCR4或 CCR5結(jié)合,形成 CD4-gp120-CCR5(或CCR4)三分子復(fù)合物,導(dǎo)致gp120構(gòu)象改變,暴露出被其掩蓋的gp41。gp41直接插入靶細(xì)胞膜,利用膜自身的疏水作用介導(dǎo)病毒包膜和細(xì)胞膜融合,使病毒進(jìn)入靶細(xì)胞直接損傷細(xì)胞,損害免疫防御和免疫監(jiān)視功能,從而導(dǎo)致感染和腫瘤［11］。而CXCR4受體不僅存在于CD4+T細(xì)胞表面,也存在于多種腫瘤細(xì)胞表面,包括乳腺癌細(xì)胞。乳腺癌細(xì)胞的CXCR4受體被證實與其配體CXCL12結(jié)合后可促進(jìn)原發(fā)腫瘤的增殖及肝、肺、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［12］。有研究［13］發(fā)現(xiàn),在HIV感染人體后,與CXCR4受體親和力高的HIV病毒亞株通過其包膜蛋白gp120與乳腺癌表面CXCR4受體結(jié)合后,可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Endo等［13］發(fā)現(xiàn),幾乎所有的乳腺癌細(xì)胞都表達(dá) CXCR4,但感染HIV病毒后只有少部分細(xì)胞被誘導(dǎo)凋亡,在HIV病毒亞型中,R5X4(CXCR4和CXCR5雙親和病毒亞株)和X4(CXCR4單親和亞株)這兩種病毒亞株可誘導(dǎo)乳腺癌凋亡,且凋亡過程可以被抗CXCR4受體抗體、抗GP120抗體、AMD3100(普樂沙福,特異性CXCR4受體拮抗劑)阻斷。臨床中也證實了感染CXCR4高親和力HIV病毒亞株的女性中乳腺癌患病率低于非CXCR4高親和力HIV病毒亞株女性(OR：9%vs28%,P＝0.09)［14］。 因此,HIV 病毒可能通過gp120與CXCR4結(jié)合誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致部分艾滋病患者乳腺癌患病率下降。但該實驗未考慮CXCR4高親和力HIV致病病毒中所占的比例,以及病毒表面蛋白誘導(dǎo)其他生長因子對乳腺癌細(xì)胞生物學(xué)活動帶來的影響。

1.3 HIV病毒引起免疫缺陷對乳腺癌發(fā)病率的影響病毒載量被證實影響腫瘤的凋亡。在Endo等［13］的實驗中,將HIV病毒分不同載量接種DU4475人乳腺癌上皮細(xì)胞36 h以后,結(jié)果發(fā)現(xiàn)DU4475細(xì)胞的凋亡速度與病毒載量成正比。雖然沒有大型的臨床研究對HIV病毒載量與腫瘤發(fā)病率進(jìn)行分層研究,但是隨著近年來HAART治療的廣泛應(yīng)用,艾滋病人群乳腺癌發(fā)病率趨近于普通人群這一現(xiàn)象,可以推斷HAART治療使病毒載量下降,從而使病毒對腫瘤細(xì)胞的影響隨之下降［13］。

1.4 HIV感染影響女性激素水平艾滋與患者內(nèi)分泌變化之間也有著緊密的聯(lián)系,有研究表明艾滋病患者中普遍發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)年齡提前［15］,其中以巴西的一項研究為例,巴西普通人群的絕經(jīng)年齡為45～60歲,平均51.2歲,而艾滋病患者的絕經(jīng)年齡為46～49歲［15］,絕經(jīng)年齡提前的原因與患者吸煙的不良習(xí)慣(HR,3.00；95%CI,1.39－6.45)、HCV 感染(HR,6.26；95%CI,2.12－18.52)、時間依賴的 CD4+細(xì)胞計數(shù)＜50/mm3(HR,6.64； 95%CI,1.91－23.20)有關(guān)。 同時,雌激素相關(guān)惡性腫瘤如乳腺癌、卵巢癌發(fā)病率均低于普通人群［6］。文中還提出,有相關(guān)資料顯示HIV感染的女性人群中雌激素和睪酮水平低于正常水平,Grinspoon等［16］更是發(fā)現(xiàn),這種現(xiàn)象可能與感染者脂肪含量及肌肉質(zhì)量下降可能相關(guān)。

綜上,我們對艾滋病人群中乳腺癌的流行病學(xué)特點進(jìn)行總結(jié),艾滋病人群中乳腺癌的發(fā)病率低于普通人群,其原因可能有以下四點：①艾滋病人群的癌癥篩查普及率較普通人群更低,因而造成因統(tǒng)計數(shù)據(jù)缺失導(dǎo)致假象；②HIV病毒表面蛋白與乳腺癌細(xì)胞表面受體之間有特異性結(jié)合導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性改變；③艾滋病對免疫系統(tǒng)的影響；④艾滋病對女性激素水平的影響。但隨著HAART治療的普及,艾滋病患者中乳腺癌的發(fā)病率日趨增加。

2 臨床特點

我們通過pubmed搜索發(fā)現(xiàn)了數(shù)個大型的臨床研究和分散的小樣本研究,以明確艾滋病伴發(fā)乳腺癌患者中發(fā)病年齡、分子分型、腫瘤分期與普通人群的差異,將結(jié)果總結(jié)如下。

2.1 發(fā)病年齡艾滋病患者中,伴發(fā)乳腺癌的女性患者中位年齡低于平均年齡,Spano等［17］的研究中包含2006年法國艾滋病患者中新發(fā)惡性腫瘤患者668名,其中19名女性乳腺癌患者,她們的中位發(fā)病年齡低于普通人群,僅為 43.8歲。 Coghill等［10］的研究中,共688名艾滋病伴發(fā)乳腺癌患者,其中40～49歲女性占40.3%,50～59歲女性占33.7%,超過60歲以上僅占14.1%,發(fā)病年齡較普通人群提前。而美國另一項研究［5］指出艾滋病女性患者絕經(jīng)前與絕經(jīng)后人群中乳腺癌發(fā)病率無明顯差異(SIR分別為0.71和0.66,P＞0.05) 。

2.2 分子分型根據(jù)我們收集的數(shù)據(jù)來看,HIV感染并未對乳腺癌的分子分型產(chǎn)生明顯的影響。Cubasch等［218］的研究中包含了南非索韋圖等地區(qū)1092名乳腺癌患者,其中151名為 HIV陽性,614名為HIV陰性,327名為HIV感染狀態(tài)未知的患者。對比HIV陽性與HIV陰性乳腺癌患者的ER、PR、Herb2受體情況,其患病率無明顯差異,ER陽性者占HIV陽性患者58.8%,占HIV陰性患者31.9%(P＝0.57)；PR陽性者分別為51.7%、47.1%(P＝0.37)；Herb2+++者分別為27.2%、21.8%(P＝0.34)；三陰性分別為15.9%、19.1%(P＝0.34)。 另外 Spano等［17］的研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)論?？勺C明HIV病毒對激素受體及Herb2受體的表達(dá)無明顯影響。

2.3 腫瘤分期Goedert等［5］在研究中對85268名艾滋病患者中313名乳腺癌患者進(jìn)行研究,總SIR為0.69,其中早期乳腺癌局部疾病為0.45,而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者為0.89,即艾滋病患者中,乳腺癌首診疾病分期的發(fā)病率是逐步遞增的。Coghill［10］的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象：艾滋病中乳腺癌總SIR為0.63,其中原位癌SIR為0.59；局部浸潤癌SIR為0.59；局部晚期腫瘤SIR為0.61；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移SIR為0.94。

Caccuri等［21］的實驗證明接種了 HIV病毒的MDA-MB 231細(xì)胞遷徙能力及細(xì)胞穿過基底膜的侵襲能力均明顯增強(qiáng),其機(jī)制可能是HIV病毒基質(zhì)蛋白p17與乳腺癌細(xì)胞表面CXCR2受體結(jié)合,隨之激活MAPK/ERK信號通路。CXCR2是炎癥細(xì)胞表面表達(dá)的一種G蛋白偶聯(lián)受體,其同源異構(gòu)體為CXCR1,主要表達(dá)于中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞、Th1細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞以及CD56+NK細(xì)胞等細(xì)胞表面,在乳腺癌細(xì)胞表面也被發(fā)現(xiàn),其配體有 IL-8、ENA-78、 GRO-α/β/γ、 NAP-2、 GCP-2 等［19－20］。 但HIV病毒使乳腺癌侵襲性增加是否受其他細(xì)胞因子影響目前認(rèn)識尚不全面。

此外,Reddy等［7］的薈萃分析提示,艾滋病患者似乎比非感染患者具有更高的腫瘤致死率,這與癌癥的分期或所接受治療無關(guān),這一點被Coghill等［21］證實。其原因可能是艾滋病患者腫瘤規(guī)范化治療耐受性差、抗腫瘤藥物與抗艾滋藥物之間的相互作用導(dǎo)致治療效果下降及患者自身的免疫抑制,這一方面會在后續(xù)的治療中詳述。

3 治療

艾滋病的治療在臨床中有著一定的難度,艾滋病患者通常BMI較低,營養(yǎng)狀態(tài)較差,且免疫功能受損、化療藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)更為明顯。對此,臨床對化療方案的調(diào)整,以及化療過程中的監(jiān)管應(yīng)十分重要。

乳腺癌治療具有多元性、聯(lián)合性的特點,局部治療包括手術(shù)切除病灶、局部放療,全身治療包括化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療。艾滋病患者的分子分型與普通人群并沒有差異,所以我們應(yīng)該將上述治療結(jié)合應(yīng)用。

3.1 化療藥物與抗HAART藥物之間的相互作用HAART藥物及化療藥多數(shù)都通過CYP450酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝。CYP450酶系統(tǒng)存在于全身多器官組織的細(xì)胞線粒體中,它們參與包括藥物、環(huán)境化合物等在內(nèi)的多種物質(zhì)代謝。HAART治療中,NNRTI部分為CYP450酶系統(tǒng)(特別是CYP3A4)的溫和的誘導(dǎo)劑(inducer)或抑制劑,可促進(jìn)代謝速度；而PIs類藥物大多數(shù)為CYP450酶系統(tǒng)的抑制劑(inhibitor),可能抑制代謝速度,使同時使用的其他經(jīng)該途徑代謝的藥物血藥濃度持續(xù)時間延長、藥物毒性累積等。NRTI類藥物對CYP450酶系統(tǒng)影響不大,但該類藥物與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可能出現(xiàn)相關(guān)的重疊毒性,如齊多夫定與大多數(shù)抗腫瘤藥物聯(lián)用可能增加骨髓抑制的風(fēng)險；司他夫定、扎西他濱等與紫杉醇、異環(huán)磷酰胺類藥物聯(lián)用可能增加外周神經(jīng)炎的風(fēng)險。

乳腺癌常用的化療方案包含阿霉素類、環(huán)磷酰胺、紫衫醇、鉑類等,其中,紫杉醇類藥物其主要代謝途徑為CYP450酶系中的CYP2C8途徑,次要途徑是CYP3A4途徑,與PI類藥物合用可能增加毒副作用。Schwartz等［22］報道了數(shù)例同時接受紫杉醇化療和HAART治療的卡波西肉瘤及不明來源腺癌患者的治療副反應(yīng),其中應(yīng)用洛匹那韋/利托那韋、茚地那韋/利托那韋的患者均出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng),包括發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(febrile neutropenia,FN),即同時出現(xiàn)中性粒細(xì)胞＜500×106/L和體溫高于38.5℃,嚴(yán)重的黏膜炎等。

環(huán)磷酰胺在體內(nèi)通過CYP450酶系統(tǒng)進(jìn)行代謝,其90%通過CYP2B6代謝為磷酰胺氮芥發(fā)揮抗腫瘤作用,10%通過CYP3A4代謝為與腎毒性和神經(jīng)毒性相關(guān)的去氯乙基環(huán)磷酰胺。已有研究［23］發(fā)現(xiàn)特異性CYP3A4抑制劑可阻斷小鼠肝臟中去氯乙基環(huán)磷酰胺的產(chǎn)生,同時不影響磷酰胺氮芥的濃度。Ratner等［24］報道了一項包含了40名AIDs相關(guān)非霍奇金淋巴瘤患者的臨床實驗,所有患者都接受HAART治療和CHOP方案化療,他們血液中環(huán)磷酰胺的清除率比歷史對照降低了1.5倍。Vaccher等［25］的研究發(fā)現(xiàn)CHOP化療方案聯(lián)合HAART治療過程中,患者出現(xiàn)三級及三級以上貧血的比例大于僅接受CHOP化療方案的患者。

阿霉素類藥物的代謝不通過CYP450酶系統(tǒng),因此,HAART藥物對它的影響微不足道。

除此之外,Schwartz等［22］的研究發(fā)現(xiàn)PI類藥物中利托那韋對CYP450酶系統(tǒng)的抑制作用最強(qiáng),因此需要接受化療的患者應(yīng)避免使用利托那韋,可用同類型的茚地那韋、奈非那韋、安普那韋等替代。

3.1.1 化療對中性粒細(xì)胞的影響 化療的不良反應(yīng)包括乏力、胃腸道反應(yīng)、口腔潰瘍、骨髓抑制等。骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞下降,引起全身感染風(fēng)險增加,嚴(yán)重時可發(fā)生致死性不良反應(yīng)。已有報道指出,HIV感染是中性粒細(xì)胞減少癥的獨(dú)立預(yù)測因子,低CD4+細(xì)胞計數(shù)和高HIV-1 RNA病毒負(fù)荷均是粒細(xì)胞減少癥明顯的獨(dú)立危險因素［26?。Alexandra等研究了平均7.5年隨訪時間內(nèi)女性艾滋病患者中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率,其中約44%患者中性粒細(xì)胞僅在2000/L,隨訪過程中79%的女性至少出現(xiàn)過一次中性粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞＜2000/μL),31%的女性至少出現(xiàn)過一次中性粒細(xì)胞計數(shù)低于1000/μL。Ngidi等［27］研究表示,如果將中性粒細(xì)胞減少癥定義為血液中中性粒細(xì)胞絕對值＜2×109/L,那么在他們的研究當(dāng)中,65名乳腺癌女性(其中21名為艾滋病患者,44名為非艾滋病患者)接受化療的HIV感染人群中性粒細(xì)胞減少癥發(fā)病率是非HIV感染人群的3倍。

另外,HIV感染可引起骨髓造血干細(xì)胞的破壞,因此,艾滋病常伴有中性粒細(xì)胞功能異常,包括中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬功能下降,這會影響其抵御細(xì)菌和真菌入侵的能力。在ANC＜0.5×109/L時,患者發(fā)生嚴(yán)重感染及相關(guān)死亡的概率上升［28］。在 Moore等［28］的另一項臨床研究中,比較118名中性粒細(xì)胞下降艾滋病患者與118名中性粒細(xì)胞正常的艾滋病患者,ANC＜1×109/L的患者細(xì)菌感染相對危險度(relative risk,RR)為2.33,ANC＜0.5×109/L患者 RR為7.92,每人每月細(xì)菌感染次數(shù)相應(yīng)增加。這不僅提示我們臨床中隨訪和評估中性粒細(xì)胞計數(shù)的重要性,對于艾滋病患者的中性粒細(xì)胞評估更為重要。

粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)是調(diào)節(jié)外周血中中性粒細(xì)胞數(shù)量的重要因素。已有研究顯示,雖然HIV感染患者的骨髓基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的G-CSF和其他生長因子水平與正常人無差,但是在IL-6作用下釋放入血的G-CSF水平卻遠(yuǎn)低于正常人。這也凸顯出外源性G-CSF在HIV感染的腫瘤化療患者中應(yīng)用的重要性。 Kuritzkes等［29］對患中性粒細(xì)胞在0.7×109～1.0×109/L之間的HIV感染患者進(jìn)行非格司亭藥物治療,治療組每日或每周1～3次間隔行預(yù)防性非格司亭治療,對照組在出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少時進(jìn)行治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的主要終點事件(一周內(nèi)出現(xiàn)2次ANC＜0.5×109/L的情況或患者死亡)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于對照組：每日治療組12.8%,間斷治療組8.2%,對照組 34.1%(P治療組與對照組＜ 0.002；P間斷組與對照組＜0.000 1)。另外該研究發(fā)現(xiàn)非格司亭治療組細(xì)菌感染發(fā)生率明顯低于對照組。這個實驗中HIV感染患者對非格司亭的反應(yīng)性與非HIV感染患者相似,說明即使HIV病毒對內(nèi)源性G-CSF的釋放造成影響,但并不影響中性粒細(xì)胞對外源性G-CSF的反應(yīng)性。而且在化療過程中常規(guī)使用G-CSF來維持中性粒細(xì)胞計數(shù),可降低重度中性粒細(xì)胞減少癥及細(xì)菌感染發(fā)生率。這對于我們在患者群體中化療藥的應(yīng)用有一定的指導(dǎo)作用［30］。

3.1.2 化療對淋巴細(xì)胞的影響 化療對淋巴細(xì)胞的影響作用較弱,可能引起CD8+T細(xì)胞以及CD4+T細(xì)胞輕微下降。由于化療的骨髓抑制作用,會殺死部分位于骨髓內(nèi)的淋巴干細(xì)胞,以及影響細(xì)胞因子的釋放,從而造成T細(xì)胞計數(shù)變化。沒有研究明確指出化療對淋巴細(xì)胞的抑制作用。

3.1.3 化療的其他不良反應(yīng) 除了中性粒細(xì)胞減少癥之外,手足綜合征、口腔潰瘍、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、左室射血分?jǐn)?shù)下降等與化療藥物相關(guān)的反應(yīng)也是艾滋病患者不能耐受所有化療的常見原因［31］。目前沒有大型研究報道HIV感染患者與普通人群在化療期間出現(xiàn)這些不良反應(yīng)的概率和嚴(yán)重程度的區(qū)別。

3.2 內(nèi)分泌治療與抗HAART藥物之間的相互作用對于ER、PR陽性的乳腺癌患者,長期應(yīng)用內(nèi)分泌治療可明顯改善預(yù)后,因此作為激素受體陽性乳腺癌患者重要的治療方式之一,艾滋病患者也不例外。最常用藥物他莫昔芬——雌激素受體競爭性抑制劑,臨床主要應(yīng)用于絕經(jīng)前女性。他莫昔芬經(jīng)CYP3A4/5和CYP2D6分別代謝產(chǎn)生N-去甲基他莫昔芬(90%)和4-羥基他莫昔芬(10%)。N-去甲基他莫昔芬再經(jīng)CYP2D6代謝產(chǎn)生吲哚昔芬,該途徑為他莫昔芬代謝的主要途徑。吲哚昔芬、4-羥基他莫昔芬與雌激素受體的親和力比他莫昔芬、N-去甲基他莫昔芬高100倍,抗雌激素作用是他莫昔芬和N-去甲基他莫昔芬的30～100倍［32］。理論上來講,同時應(yīng)用他莫昔芬和PIs類藥物可能使他莫昔芬的代謝減慢,一方面可能降低其活性,另一方面可能減少其在體內(nèi)的副作用(食欲減退、陰道出血、抑郁等)。但臨床或動物實驗并沒有相關(guān)研究數(shù)據(jù)。對此,可以通過進(jìn)一步研究來進(jìn)行驗證。

相反,芳香化酶抑制劑來曲唑和依西美坦通過CYP3A4代謝為非活性物質(zhì),所以與PIs類藥物聯(lián)合應(yīng)用可能增加副反應(yīng)(潮熱、外周水腫等)發(fā)生風(fēng)險,而與NRTIs類藥物聯(lián)用又可能引起藥物代謝速度加快,其活性成分不能發(fā)揮作用,從而導(dǎo)致治療失敗。因此,在應(yīng)用了NRTIs或PIs類藥物的患者中,若要加入內(nèi)分泌治療,即需要對患者的病情及副反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控。

3.3 其他治療理論上講,HIV感染不是手術(shù)的絕對禁忌,但若引起嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞下降,則不可放松警惕。ANC＜0.2×109/L被視為手術(shù)禁忌。

靶向治療、放療在艾滋病患者中是否有特殊性,尚無相關(guān)研究報道。臨床上靶向治療方案的耐受性均良好。放療尚無大樣本研究提及。

綜上,NRTIs、NNRTIs以及PIs在乳腺癌的治療中起到了各種各樣的影響作用：NRTIs與化療之間有交叉毒性,可能加劇患者的骨髓抑制反應(yīng)或周圍神經(jīng)炎；NNRTIs促進(jìn)藥物的代謝,對于各種化療藥物和芳香化酶抑制劑來說,可能導(dǎo)致藥物代謝過快而減弱藥效,而對于他莫昔芬來說,可能有促進(jìn)其活性成分產(chǎn)生而增強(qiáng)藥效的作用；相反的,PIs抑制藥物代謝,可能增加化療藥和芳香化酶抑制劑的毒性作用,或者使他莫昔芬藥效減弱。因此,在臨床制定治療方案時,應(yīng)避免與之沖突的藥物的使用。比如,對于絕經(jīng)前ER+的乳腺癌患者,應(yīng)用他莫昔芬時應(yīng)避免應(yīng)用PIs類藥物,避免治療的失敗。臨床研究［33］顯示,大多數(shù)艾滋病患者對于內(nèi)分泌治療和靶向治療的耐受度較好,放棄治療的患者比例較小。

4 總結(jié)

隨著HAART的應(yīng)用,艾滋病患者壽命較前增加,罹患NADCs的概率升高,但HIV感染人群中乳腺癌發(fā)病似乎始終低于普通人群。我們分析其原因可能是：①艾滋病患者的癌篩查意識較差,篩查率較低；②HIV病毒通過乳腺癌細(xì)胞上的CXCR4受體感染并誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。研究人員發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞表面與T細(xì)胞表面的CXCR4受體存在構(gòu)象差異,但能否通過該受體找出乳腺癌治療的新途徑,仍未有研究報道。在治療上,艾滋病患者在化療過程中更易出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、感染以及其他化療的副反應(yīng),但嚴(yán)密的檢測和預(yù)防性應(yīng)用G-CSF可以降低嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生。在不得已的情況下,可以對藥物進(jìn)行減量,或延遲下一次化療的日期。除化療之外,有條件使用內(nèi)分泌治療和靶向治療的HIV感染患者應(yīng)積極接受治療。研究［15,33］發(fā)現(xiàn)其對內(nèi)分泌藥物和曲妥珠單抗的耐受較好。在治療過程中,應(yīng)注意藥物的相互作用,NRTIs是輕微的CYP3A4誘導(dǎo)劑,而PIs是CYP3A4拮抗劑。但HAART方案對化療及內(nèi)分泌治療藥物產(chǎn)生的影響孰輕孰重,并沒有大樣本研究證實,且化療及內(nèi)分泌藥物的應(yīng)用對抗艾滋藥物是否產(chǎn)生影響,治療期間患者的HIV病毒載量是否上升,目前沒有研究進(jìn)行解釋。

乳腺癌患者的預(yù)后較差,除與艾滋病患者腫瘤規(guī)范化治療耐受性差以及患者自身的免疫抑制等原因相關(guān)外,還與 p17蛋白與 CXCR2結(jié)合后,激活MAPK/ERK通路促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力相關(guān)［5,10］。CXCR2是否可以作為攻克這部分特殊乳腺癌患者治療的切入點,仍需要更多的努力來完成。