趙青春，崔力元，陳 軍 (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肺部腫瘤外科,天津300052)

0 引言

肺癌是全球最常見、導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤。據(jù)統(tǒng)計,2015年中國肺癌發(fā)病例數(shù)共73.33萬例,其中男性50.93萬例、女性22.40萬例；同年,中國死亡的肺癌病例數(shù)共61.02萬例［1］。由于化療藥物療效逐漸進(jìn)入一個平臺期,且藥物毒副作用較大,被冠以“精準(zhǔn)治療”標(biāo)簽的靶向藥物則以高效、副作用小的優(yōu)點被人們所接受。隨著研究的不斷深入,越來越多的基因靶點被發(fā)現(xiàn),相應(yīng)的靶向抗腫瘤藥物也在肺癌治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。以下將針對近年來熱點基因及相應(yīng)靶向藥物的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制藥（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）

EGFR是原癌基因C-ErbB的表達(dá)產(chǎn)物,是細(xì)胞存活、生長、分化及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的調(diào)控因子。EGFR突變會引起酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)活化異常,可抑制細(xì)胞凋亡,并加速血管形成,增強(qiáng)細(xì)胞黏附性,最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖,是非小細(xì)胞肺癌(nonsmall cell lung cancer,NSCLC)中最常見的驅(qū)動基因之一［2］。

1.1 第一代EGFR-TKI研究［3］顯示西方和亞洲晚期NSCLC患者中分別有10%～15%和40%存在表皮生長因子受體基因突變,并且在亞裔不吸煙的女性腺癌患者中突變率高達(dá)60%。EGFR-TKI是針對酪氨酸激酶位點19外顯子缺失和21外顯子突變的可逆抑制劑,以吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺釣榇淼囊淮鶨GFR-TKI相繼問世,并且有臨床研究證實第一代EGFR-TKI一線治療EGFR突變的晚期NSCLC顯著優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑類化療方案［4］。

1.1.1 吉非替尼（gefitinib） 吉非替尼是首個獲準(zhǔn)上市的EGFR-TKI藥物,最初用于治療化療失敗的晚期NSCLC,一部分患者病情獲得緩解和停止進(jìn)展,后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)不吸煙的亞裔女性腺癌患者,使用EGFRTKI效果更優(yōu)［5］。 IPASS 實驗［4］隨機(jī)篩選了 1000 多例未經(jīng)治療的Ⅳ期NSCLC患者,觀察單用吉非替尼(實驗組)與卡鉑+紫杉醇聯(lián)用(對照組)的治療效果差異。結(jié)果發(fā)現(xiàn),吉非替尼組患者與兩藥聯(lián)用組(卡鉑+紫杉醇)患者的12個月無進(jìn)展生存率分別為24.9%和6.7%,而對于EGFR基因陽性,尤其是在亞洲非吸煙或輕度吸煙的女性肺腺癌患者的治療中,吉非替尼的治療效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療手段。

1.1.2 ?？颂婺幔╥cotinib） ?？颂婺崾俏覈灾餮邪l(fā)并上市的小分子EGFR靶向藥物,CONVINCE研究［6］公布,隨機(jī)抽取285例EGFR外顯子19和(或)21突變的Ⅲb期/IV期肺腺癌患者,比較?？颂婺崤c對照化療組(培美曲塞聯(lián)合順鉑)的治療效果,客觀緩解率(objective response rate,ORR)分別為64.8%和33.8%(P＜0.001),?？颂婺釋嶒灲M顯著高于培美曲塞+順鉑化療組；而且?？颂婺釋嶒灲M和培美曲塞+順鉑化療組的中位無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)分別為296天和219天,?？颂婺釋嶒灲M也同樣長于化療組。?？颂婺峤M與化療組相比,不良反應(yīng)事件、3級以上藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率均顯著降低。

吳一龍教授團(tuán)隊［7］針對EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者進(jìn)行了?？颂婺帷⑷X放療聯(lián)合化療(WBI+Chemotherapy)的Ⅲ期臨床比較研究,結(jié)果顯示：?？颂婺峤M、全腦放療聯(lián)合化療組的中位PFS分別為10.0個月和4.8個月,P＝0.014；且兩組顱內(nèi)病變的ORR分別為67.1%和34.9%。此外在藥物不良反應(yīng)方面,?？颂婺峤M的發(fā)生率為8.2%(N＝7),全腦放療聯(lián)合化療組的發(fā)生率為26.2%(N＝28),充分證明了對于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者,應(yīng)用埃克替尼優(yōu)于全腦放療聯(lián)合化療的方案。另外,在一項395例患者參與的臨床試驗［8］中,對比了埃克替尼與吉非替尼治療晚期NSCLC的效果；在PFS方面,埃克替尼并不劣于吉非替尼；埃克替尼組和吉非替尼組的中位PFS分別為4.6個月和3.4個月；并且與吉非替尼組的患者相比,接受埃克替尼患者的藥物相關(guān)不良反應(yīng)減少：［121例(61%)vs140例(70%)］；P＝0.046)。結(jié)果證明?？颂婺嶂委熗砥贜SCLC效果并不比吉非替尼差,并且在一定程度上其藥物不良反應(yīng)優(yōu)于吉非替尼。

1.1.3 厄洛替尼（erlotinib） Lim 等［9］的一項研究對比了厄洛替尼與吉非替尼的療效,研究對象為375例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者,所有患者均存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21突變；吉非替尼組治療周期的中位數(shù)為12.7個月,厄洛替尼組為10.8個月；結(jié)果顯示：對于接受EGFR-TKI作為一線治療的患者中,吉非替尼和厄洛替尼治療組的有效率為76.9%vs74.4%,疾病控制率為90.1%vs86.8%；兩個治療組的總有效率為76.7%vs90.0%,中位PFS分別是11.7個月vs14.5個月,證明在 EGFR突變的NSCLC患者中,兩種藥物的治療效果沒有顯著統(tǒng)計學(xué)差異；研究還提示暫時不能將EGFR外顯子19缺失與外顯子21 L858R突變歸為同一類疾病,其發(fā)病機(jī)制可能存在著差異,這也為EGFR突變患者的精準(zhǔn)治療提供了新的思路。雖然上述研究最終得到一個陰性結(jié)果,但是國內(nèi)的一項試驗［10］證明,在針對肺鱗癌的二線藥物治療中,厄洛替尼組的患者生存期較吉非替尼組延長,并且具有統(tǒng)計學(xué)意義,提示厄洛替尼對于晚期非小細(xì)胞性肺鱗癌患者的療效優(yōu)于吉非替尼。

1.2 第二代EGFR-TKI

1.2.1 達(dá)克替尼（dacomitinib） 達(dá)克替尼是第二代不可逆的 EGFR-TKI。 ARCHER1050 研究［11］顯示,在EGFR突變陽性的NSCLC患者一線治療中,將達(dá)克替尼與可逆EGFR-TKI吉非替尼的療效和安全性進(jìn)行對比。結(jié)果顯示,中位PFS：達(dá)克替尼組為14.7個月,高于吉非替尼組的9.2個月。最常見的3或4級藥物不良反應(yīng)為：痤瘡［達(dá)克替尼組31例(14%),吉非替尼組0例］,腹瀉［19例(8%)vs2例［(1%)］,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高［2例(1%)vs19例(8%)］。此外達(dá)克替尼組有2例與治療有關(guān)的死亡,吉非替尼組有1例。最新成果表明,達(dá)克替尼治療NSCLC可以使疾病進(jìn)展風(fēng)險下降41%,但其在緩解病情方面與吉非替尼相仿；此外,其毒性較大,藥物不良反應(yīng)較多,需要我們注意,應(yīng)確保藥物使用的劑量安全。

1.2.2 阿法替尼（afatinib） 阿法替尼是第二代不可逆的EGFR-TKI,作用于EGFR和ErbB2,來自LUXLung3［12］和 LUX-Lung6［13］的研究分別比較了阿法替尼與培美曲塞+順鉑,阿法替尼和吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療作為一線治療的效果,EGFR突變患者的中位PFS顯示分別為：13.6個月(阿法替尼)vs6.9個月(培美曲塞+順鉑),11.0個月(阿法替尼)vs5.6個月(吉西他濱+順鉑)；ORR分別是阿法替尼組56%vs培美曲塞+順鉑組23%,阿法替尼組66.9%vs吉西他濱+順鉑組23.0%；從而證明了阿法替尼可以作為EGFR突變肺腺癌一線治療的合理選擇。2016年的一項研究［14］表明,在腦轉(zhuǎn)移患者中,阿法替尼與化療相比較均有改善PFS的趨勢,進(jìn)一步聯(lián)合分析顯示,阿法替尼治療肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的PFS較培美曲塞+順鉑聯(lián)合化療顯著改善(8.2個月vs5.4個月；P＝0.0297)。此外,對化療失敗的鱗癌患者也有幫助,LUX-Lung8研究［15］對比了阿法替尼與厄洛替尼用于含鉑化療失敗后晚期鱗癌患者二線治療的效果,研究結(jié)果提示阿法替尼相比厄洛替尼更適合作為晚期鱗癌患者的二線治療方案。2017年,Tamiya等［16］的研究發(fā)現(xiàn),阿法替尼的中位血腦屏障穿透率比其他TKI藥物明顯升高,表明阿法替尼可能對于軟腦膜轉(zhuǎn)移癌有效,因此,對于攜帶EGFR突變的NSCLC患者,尤其是伴有腦轉(zhuǎn)移患者的治療,考慮到藥物穿透血腦屏障的能力,阿法替尼可作為首選藥物。

2 EGFR-TKI耐藥后治療

雖然第一、二代EGFR-TKI有較高的初始反應(yīng)率,但獲得性耐藥仍是必經(jīng)階段,其耐藥的原因主要包括 T790M突變、C-Met擴(kuò)增、BIM多態(tài)性缺失、BRAF基因突變［17］(通過介導(dǎo)Ras與MAPK相結(jié)合,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的增殖、分化和程序性死亡),甚至還可能轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌(zakowski等［18］曾在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報道了NSCLC經(jīng)TKI治療失敗后轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌的病例)。其中T790M突變是EGFR-TKI獲得性耐藥最常見的機(jī)制,其他二次突變?nèi)鏒761Y和L747突變也有報道,但發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于T790M突變,約近60%病例的耐藥是由于出現(xiàn)了T790M二次突變［19］。近年來,第三代EGFR-TKI異軍突起,成為研究熱點和耐藥后治療的主力；目前主要有AZD9291、CO1686、WZ4002 等,第三代 EGFR-TKI是不可逆的突變特異性藥物,用于T790M突變耐藥后的治療,可以有效地阻斷EGFR-T790M,同時對EGFR敏感突變也具有抑制作用［20］。

2.1 T790M突變引起的獲得性耐藥奧希替尼(AZD9291)針對既往接受過EGFR-TKI治療并且出現(xiàn)病情進(jìn)展的亞裔和西方晚期NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗顯示了其良好的療效和安全性,被美國FDA提前批準(zhǔn)上市,因此,在一代EGFR-TKI治療后,發(fā)生進(jìn)展患者,應(yīng)行二次活檢,如繼發(fā)T790M突變,可選用奧希替尼治療。

奧希替尼的Ⅱ期AURA2臨床試驗［21］顯示,199例患者應(yīng)用奧希替尼進(jìn)行治療,其中有140例(70%)獲得客觀緩解：6例(3%)患者被證實完全緩解,134例(67%)患者部分緩解。最常見的3或4級不良事件是肺栓塞［7例(3%)］、心電圖QT間期延長［5例(2%)］、中性粒細(xì)胞減少［4例(2%)］,還有貧血、呼吸困難、低鈉血癥和血小板減少［各3例(1%)］。52例(25%)患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件,其中11例(5%)接受評估考慮可能與奧希替尼治療相關(guān)。試驗期間有7例患者死于不良事件,死亡的原因被多數(shù)研究者歸咎于間質(zhì)性肺疾病。

2017年WCLC公布了奧希替尼Ⅲ期臨床試驗AURA3［22］的數(shù)據(jù),對比了奧希替尼和含鉑類雙藥聯(lián)合化療的效果,經(jīng)一線EGFR-TKI治療后病情進(jìn)展的NSCLC的隨機(jī)Ⅲ期臨床研究顯示,奧希替尼組較含鉑類雙藥化療組PFS分別為10.1個月和4.4個月,ORR也明顯優(yōu)于化療組,分別為71%和31%,而且奧希替尼組的中位緩解持續(xù)時間達(dá)到了9.7個月,而化療組僅為4.1個月。EGFR-T790M陽性晚期NSCLC患者EGFR-TKI治療進(jìn)展后,奧希替尼表現(xiàn)出優(yōu)于培美曲塞+鉑類的臨床療效,使疾病進(jìn)展風(fēng)險降低約70%。以上研究均顯示出了奧希替尼在治療T790M突變的耐藥患者中的優(yōu)越性。

2.2 C-Met基因擴(kuò)增引起的獲得性耐藥間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子(C-Met)是通過擴(kuò)增從而激活其配體肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖。當(dāng)C-Met在體內(nèi)過度表達(dá)時,就會導(dǎo)致腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。在EGFR-TKI獲得性耐藥患者中,有超過13%患者檢測到C-Met基因擴(kuò)增,尤其在EGFR-TKI耐藥的肺腺癌患者中有超過21%患者出現(xiàn)C-Met基因擴(kuò)增［23］。C-Met擴(kuò)增的生物學(xué)效應(yīng)主要是激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路,將細(xì)胞信號向下游傳遞,并且即使在EGFR-TKI治療期間,該通路依然可以發(fā)揮信號傳遞作用,逐漸出現(xiàn)患者對EGFR-TKI的耐藥現(xiàn)象；并且當(dāng)EGFR突變和C-Met過度表達(dá)同時發(fā)生時,其中一種的表達(dá)可能有助于Met和 EGFR 信號通路的激活［24］。 有研究［25］顯示,11例C-Met過度表達(dá)的EGFR繼發(fā)性耐藥的患者增加克唑替尼治療,有效率(response rate,RR)為45.5%,疾病控制率(disease control rate,DCR)為54.5%,并且對于C-Met過度表達(dá)且無T790M突變的患者的DCR為100%；提示克唑替尼也可用于C-Met擴(kuò)增的耐藥患者。能夠阻斷C-Met信號通路的相關(guān)抑制劑多種多樣,其中ASC0公布的C-Met抑制劑XL-184聯(lián)合厄洛替尼治療晚期NSCLC患者的Ⅰ-Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示,XL-184可能對C-Met擴(kuò)增和T790M 突變患者均有效［26］。

除上述機(jī)制外,2017年的一項研究［27］對比了一、二代EGFR-TKI耐藥的細(xì)胞和攜帶EGFR基因擴(kuò)增的親代HCC827細(xì)胞,耐藥亞系顯示多種EGFR家族蛋白的水平降低,并且EGFR無法擴(kuò)增。使用多激酶抑制劑處理或小干擾RNA轉(zhuǎn)染后,可以更大程度上抑制耐藥亞系中的細(xì)胞存活和磷酸化。這些發(fā)現(xiàn)表明,當(dāng)多種EGFR家族蛋白的表達(dá)被抑制時,Src家族激酶(src family kinase,SFK)和粘附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)代償激活,促進(jìn)了耐藥細(xì)胞的存活和遷移。這意味著能夠靶向抑制SFK和FAK激活的藥物,也可能對肺癌細(xì)胞的耐藥存在一定的抑制作用,為抑制腫瘤耐藥提供了新的思路。

3 其他少見基因突變的治療進(jìn)展

3.1 EML4-ALK基因融合間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)最早是在間變性大細(xì)胞淋巴瘤上發(fā)現(xiàn),其名稱也是由此而來。后來研究發(fā)現(xiàn)ALK是強(qiáng)力癌癥相關(guān)基因,包括NSCLC、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等多種腫瘤中存在的ALK基因重排,其中EML4-ALK融合基因在NSCLC發(fā)生過程中有重要作用,并且其在動物體內(nèi)外均有致瘤活性。有試驗研究［28］報道,在篩選的141例晚期肺癌患者中,EML4-ALK突變的有19例(13%),與EGFR突變相比,EML4-ALK突變的患者普遍年輕,以男性未吸煙或者輕度吸煙者居多(P＜0.001),并且其中18例患者是印戒細(xì)胞亞型的腺癌；目前研究認(rèn)為ALK基因重排后與EML4形成融合基因,會引起酪氨酸激酶異常表達(dá),促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖,并且影響TKI治療效果。

3.1.1 克唑替尼（crizotinib） 克唑替尼是口服的MET/ALK抑制劑,其通過選擇性競爭三磷酸腺苷(ATP)阻斷激酶蛋白來發(fā)揮作用,從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡,是治療攜帶 ALK重排的晚期NSCLC的有效治療藥物。2011年,美國FDA批準(zhǔn)克唑替尼治療ALK基因表達(dá)異常的晚期NSCLC,而且取得了較好的臨床效果。然而,腫瘤細(xì)胞對ALK抑制劑的反應(yīng)是短暫的,由于肺癌不斷產(chǎn)生新的基因亞型,通過ALK中的繼發(fā)性耐藥突變或疾病進(jìn)展而對第一代ALK-TKI克唑替尼產(chǎn)生耐藥性,通?；颊咴谝荒陜?nèi)發(fā)生藥物耐受反應(yīng)［29］,其中最常見的原因是ALK激酶區(qū)二次突變,這些突變促進(jìn)ALK活化,阻礙了克唑替尼和靶點的結(jié)合,使其優(yōu)先結(jié)合無效的構(gòu)象［30］。ALK基因的擴(kuò)增也是耐藥突變的重要因素,當(dāng)ALK激酶區(qū)發(fā)生基因拷貝數(shù)擴(kuò)增時,可阻礙與靶向藥物的結(jié)合,促進(jìn)腫瘤的增殖和生長［31］；此外,當(dāng)信號旁路激活時,信號傳導(dǎo)會繞過抑制劑作用的原始靶點,通過旁路激活下游信號,使克唑替尼失效,出現(xiàn)耐藥反應(yīng)［31］。隨著人們對耐藥機(jī)制的研究,第二、三代ALK-TKI藥物相繼問世,其中艾樂替尼、Brigatinib和Lorlatinib等藥物在克唑替尼耐藥或ALK突變合并腦轉(zhuǎn)移患者的序貫治療中發(fā)揮著不俗的效果。

3.1.2 艾樂替尼（alectinib） 艾樂替尼是第二代ALK抑制劑的代表藥物,在一項聯(lián)合Ⅲ期試驗研究中［32］,比較了艾樂替尼和克唑替尼在晚期ALK陽性NSCLC患者中的療效和副作用；結(jié)果顯示,艾樂替尼組PFS為17.7個月,明顯長于克唑替尼組的11.1個月,雖然整體生存率還無法估計,但是,艾樂替尼出現(xiàn)3級或以上的毒副作用僅63例(41%),少于克唑替尼的76例(50%),證明在安全性上,艾樂替尼是優(yōu)于克唑替尼的,因此,艾樂替尼現(xiàn)在已能夠取代克唑替尼作為ALK陽性NSCLC的首選一線治療藥物。而且,由于艾樂替尼能夠透過血腦屏障,相比克唑替尼能夠更好地治療腫瘤腦部轉(zhuǎn)移,故對于該類患者,艾樂替尼宜作為首選治療藥物。

3.1.3 布吉替尼（brigatinib） 布吉替尼是一種由ARIAD開發(fā)的小分子靶向癌癥治療藥物,不僅是ALK基因抑制劑,同時也是表皮生長因子抑制劑；通過對腫瘤細(xì)胞上的ALK受體作用,減緩或阻止癌細(xì)胞生長。布吉替尼能夠有效抑制ALK和ROS1,并且對250多種激酶具有高度的選擇性。在一組ALK陽性細(xì)胞系中,布吉替尼抑制天然ALK的效力比克唑替尼高12倍。在具有皮下或顱內(nèi)植入的ALK突變腫瘤的小鼠中也觀察到了其優(yōu)越功效。在臨床上可達(dá)到的濃度下,布吉替尼可保證藥物活性,顯示出優(yōu)越的抑制譜,并且是目前唯一對ALK耐藥突變G1202R具有實質(zhì)活性的絡(luò)氨酸激酶抑制劑［33］。有相關(guān)臨床試驗［34］表明,對于晚期ALK融合變異陽性NSCLC,并且之前接受過克唑替尼治療的患者,布吉替尼表現(xiàn)出良好的治療效果,顱內(nèi)有效率達(dá)42%～67%,中位無進(jìn)展生存期為9.2～12.9個月。

3.1.4 勞拉替尼（lorlatinib） 盡管第二代ALK酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)的上市已使得廣大患者受益,但ALK基因陽性的NSCLC患者仍然繼續(xù)產(chǎn)生耐藥性,并且出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶,導(dǎo)致病情進(jìn)展,變得更難控制。勞拉替尼是一種具有強(qiáng)效的腦滲透特性的第三代ALK-TKI,在ALK突變陽性的NSCLC患者中表現(xiàn)出強(qiáng)大的臨床活性,尤其對具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者效果顯著。有研究［35］提示,勞拉替尼治療克唑替尼耐藥的ALK陽性患者的客觀緩解率是69%,顱內(nèi)客觀緩解率是68%；治療既往接受過非克唑替尼ALK抑制劑治療的ALK陽性患者的客觀緩解率是33%,顱內(nèi)客觀緩解率是42%；治療既往接受過2或3種ALK抑制劑治療(伴/不伴化療)的ALK陽性患者的客觀緩解率是39%,顱內(nèi)客觀緩解率是48%。

3.2 ROS1重排基因突變除了EGFR、ALK,也有不少針對NSCLC罕見突變的研究取得了良好的成果。最近一項色瑞替尼(ceritinib)治療ROS1重排的NSCLC的Ⅱ期臨床試驗［36］結(jié)果顯示,32例既往接受化療的ROS1重排患者入組,其中28例可通過獨立影像學(xué)評估,ORR達(dá)62%,有1例完全緩解,19例部分緩解。疾病控制率為81%,其中30例未接受克唑替尼治療的患者中位PFS為19.3個月；中位總生存期為24個月。8例腦轉(zhuǎn)移患者中有5例控制住了顱內(nèi)疾病進(jìn)展。所有接受治療的患者最常見的不良事件為腹瀉(78%)、惡心(59%)、厭食(56%)。證明了色瑞替尼在經(jīng)過多次化療后的ROS1重排患者中表現(xiàn)出了相當(dāng)可觀的臨床療效。

4 多靶點藥物治療

NSCLC具有高度異質(zhì)性,腫瘤活化的信號通路復(fù)雜多樣,其中也有多重通路同時參與激活；這樣一來,單純抑制某個突變基因或者阻斷單一信號通路并不能達(dá)到滿意的治療效果。對于單靶點藥物而言,其只能選擇性殺傷特定腫瘤細(xì)胞,存活的腫瘤細(xì)胞通過旁路再次激活,最終產(chǎn)生耐藥性。所以多數(shù)存在EGFR突變的患者在使用EGFR-TKI治療后8～16個月,開始產(chǎn)生耐藥［37］。隨著人們對靶向藥物耐藥機(jī)制的深入研究,多靶點治療的概念從而被推出,其理論上就是對多個腫瘤靶點起抑制作用,同時抑制多條可能導(dǎo)致腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移的信號通路,并且破壞各靶點之間的協(xié)同作用,從而達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。多靶點藥物不僅可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖,也可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體信號通路而對腫瘤生長的微環(huán)境進(jìn)行控制。多靶點藥物的雙重作用機(jī)制可以避免多種單靶點藥物聯(lián)用所可能導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)疊加風(fēng)險,安全性較高。

作為多靶點藥物的代表之一,舒尼替尼是一類新型口服的EGFR-TKI藥物,其靶點主要以血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)受體1、2、3,血小板衍生生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGF-R)以及干細(xì)胞因子受體(C-Kit)為主。研究［38］顯示,單藥應(yīng)用舒尼替尼可能是晚期難治性NSCLC患者的潛在有效治療方案。在47名晚期NSCLC患者中進(jìn)行單藥舒尼替尼治療,結(jié)果顯示1例患者確診達(dá)到了部分緩解,11例患者病情穩(wěn)定大于8周,中位PFS達(dá)11.9周,并且治療一般耐受良好；隨著BRAF V600E、RET等新的靶點走進(jìn)臨床,越來越多的靶向藥物以及聯(lián)合治療有待臨床試驗去證實,還有其他一些多靶點藥物,例如：索拉菲尼、西地布尼、阿西替尼等也在為肺癌的靶向治療提供著新的思路和方向。

5 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

任何腫瘤的生長都離不開血液的供應(yīng),因此腫瘤血管生成已是眾多抗腫瘤藥物的有效靶點,VEGF通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、浸潤等多種機(jī)制來參與腫瘤內(nèi)血管生成。針對腫瘤血管生成的靶向藥物種類繁多,抑制新生血管生成代表藥物貝伐珠單抗(bevacizumab)是一種重組的人類單克隆抗體,通過與VEGFR特異性結(jié)合,阻斷腫瘤血管的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而抑制腫瘤血管生長,Lopez-Chacez等［39］的研究顯示,在腫瘤患者的回顧性分析中,經(jīng)過6個周期的誘導(dǎo)治療后,貝伐珠單抗維持組和單純化療組,患者的PFS分別為4.4個月和2.8個月；誘導(dǎo)后PFS顯著延長；從而證實在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上加用VEGF的人重組單克隆抗體(貝伐珠單抗)可延長晚期非鱗NSCLC患者中位 OS至12.3個月,而 Beyond［40］研究則迸一步證實貝伐珠單抗聯(lián)合化療在中國人群中的一線治療地位,使得患者的中位PFS顯著延長至9.2個月,比單純化療提升了2.7個月；ORR也明顯升高(分別為54%和26%)；中位OS也有所延長,達(dá)到了24.3個月。因此,對非鱗NSCLC,尤其EGFR野生型患者,貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以是一線治療的優(yōu)選。

6 結(jié)語

就當(dāng)前肺癌尤其是NSCLC的靶向治療而言,對所有晚期NSCLC患者進(jìn)行EGFR基因檢測仍是最佳選擇,EGFR-TKI對于伴有EGFR基因突變的患者來說是一種高效的治療手段；當(dāng)出現(xiàn)一代EGFR-TKI治療進(jìn)展,即EGFR-TKI耐藥后,應(yīng)行二次活檢,如有繼發(fā)突變,可選用相應(yīng)靶點的靶向藥物治療(T790M陽性患者推薦使用奧希替尼治療)。若是其他靶點基因的突變,如ALK陽性的晚期NSCLC患者推薦使用克唑替尼,若伴有腦轉(zhuǎn)移推薦使用艾樂替尼進(jìn)行治療,如患者產(chǎn)生耐藥,可嘗試布吉替尼、勞拉替尼作為二、三線治療；ROS1重排患者可以選擇色瑞替尼?？梢?現(xiàn)今肺癌治療正迎來新一輪的發(fā)展,不僅檢查的方向越來越全面,治療手段也從傳統(tǒng)粗放的統(tǒng)一化治療向個體化精準(zhǔn)治療和多學(xué)科綜合治療轉(zhuǎn)變。根據(jù)患者機(jī)體的耐受能力選擇個體化的治療方案,這樣才更有利于提高患者的治療效果。