崔永春，祁 磊，李 波，羅曉康，羅承良，王 欣，唐 躍

（1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院國家心血管病中心，阜外醫(yī)院心血管在體實(shí)驗及評價中心，心血管植入材料臨床前研究評價北京市重點(diǎn)實(shí)驗室，心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗室，北京100037；2蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部法醫(yī)學(xué)系，蘇州215123；3哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院神經(jīng)外科系，波士頓馬薩諸塞州02115）

0 引言

外泌體（exosome，Exo）是細(xì)胞向胞外分泌的囊泡類小體，直徑為30～150 nm，具有典型的脂質(zhì)雙分子層膜結(jié)構(gòu)，存在于細(xì)胞培養(yǎng)上清液、血漿、血清、唾液、尿液、羊水和惡性腹水以及其它生物體液中。在機(jī)體多種生理病理過程中發(fā)揮重要作用，是近些年來生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)問題［1-3］。隨著基礎(chǔ)和臨床研究技術(shù)的發(fā)展，外泌體的面紗正在被層層撥開，對它的認(rèn)識也在逐漸深入。本文將對外泌體的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，全面了解外泌體獨(dú)特的生物學(xué)結(jié)構(gòu)、功能及其潛在的轉(zhuǎn)化途徑，不僅有助于進(jìn)一步了解細(xì)胞的基本生理代謝和病理改變，而且對臨床疾病的診斷和治療也有重要的指導(dǎo)意義。

1 外泌體的生物起源、運(yùn)輸與釋放

外泌體的生成是一個連續(xù)性的過程。首先，細(xì)胞外物質(zhì)或細(xì)胞膜蛋白經(jīng)內(nèi)吞形成早期內(nèi)體（early endosomes），經(jīng)細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸逐漸成熟為晚期內(nèi)體（late endosomes），在某種生理病理條件下，晚期內(nèi)體的界膜多處向內(nèi)凹陷，形成蛋白運(yùn)輸與分揀中心-多囊體（multi-vesicle bodys， MVBs）。 在 MVBs的形成過程中涉及了20多種囊泡分揀蛋白，其中最重要的是4種內(nèi)體運(yùn)輸分揀復(fù)合物（endosomal sorting complex required for transport，ESCRT）和液泡蛋白分選因子（vacuolar protein soaing 4，Vps4）。 MVBs既可以與溶酶體融合，其內(nèi)容物經(jīng)溶酶體降解排出細(xì)胞外，也可以內(nèi)出芽方式形成管腔內(nèi)的囊泡（intralumenal vesicles，ILVs），直接與胞膜融合，在ESCRTⅢ型收縮及剪切芽頸幫助下脫落，釋放入細(xì)胞外環(huán)境，形成外泌體。釋放至細(xì)胞間質(zhì)的外泌體會再次通過內(nèi)吞作用或配體-受體識別模式進(jìn)入受體細(xì)胞，將“貨物”釋放入受體細(xì)胞胞質(zhì)后，發(fā)揮信號傳導(dǎo)作用，也可以重新形成 MVBs或直接與細(xì)胞質(zhì)膜融合，進(jìn)行下一個循環(huán)［4］。

2 外泌體的生物學(xué)特點(diǎn)

外泌體外膜富含膽固醇、鞘脂、神經(jīng)酰胺、糖脂GM3和長飽和脂肪?；母视土字湥诩?xì)胞微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。廣泛分布于人體各種體液。來源于不同細(xì)胞的外泌體表面攜有相似的保守蛋白，如MHCⅠ類和／或Ⅱ類分子、熱休克蛋白（hsp）、四跨膜蛋白（如 CD9、CD63、CD81、Alix、Tsg101）、整合素、細(xì)胞骨架蛋白以及一些生物酶類［5-7］。

外泌體內(nèi)部載有母細(xì)胞特異性生物學(xué)物質(zhì)，如膽固醇、蛋白質(zhì)、mRNA、microRNA等生物信息。這些物質(zhì)不僅能夠反映其來源細(xì)胞類型，更重要的是，還與其來源細(xì)胞的生理功能或病理改變密切相關(guān)。最早時，外泌體只被認(rèn)為是細(xì)胞的“垃圾袋”，讓細(xì)胞擺脫一些無用蛋白，但在最近數(shù)年研究中發(fā)現(xiàn)，外泌體所攜帶的“貨物”具有重要的生物學(xué)意義，尤其外泌體所包含的許多RNA分子已被證實(shí)會參與腫瘤發(fā)生、病毒感染、神經(jīng)退行性等重要疾病過程。

正是外泌體的這些表面蛋白和內(nèi)部包含的特異性生物學(xué)物質(zhì)決定外泌體具有異質(zhì)性、穩(wěn)定性的特征，此外，外泌體含有特殊的信號通道，所以還具有靶向性和運(yùn)輸性的特點(diǎn)。外泌體的這些生物特性為外泌體的體外研究、臨床應(yīng)用提供了可能［8］。

3 外泌體的生物學(xué)功能

來源于不同細(xì)胞的外泌體在不同的生理、病理階段具有不同的功能。現(xiàn)已知的外泌體作用分為以下兩方面。①母細(xì)胞：質(zhì)量控制，選擇性釋放細(xì)胞內(nèi)有害物質(zhì)，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，保持細(xì)胞活力。②受體細(xì)胞：作為多種信號的傳遞體，外泌體介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞之間的信息交流；既可近距離影響鄰近細(xì)胞，也可遠(yuǎn)距離進(jìn)行系統(tǒng)調(diào)控。

4 外泌體的發(fā)展歷程及幾次重大突破

1986年，Eberhard G．Trams和 R．M．Johnstone在體外培養(yǎng)的綿羊紅細(xì)胞培養(yǎng)液上清中首次發(fā)現(xiàn)了一種有膜結(jié)構(gòu)的小囊泡，并將其命名為Exosome（外泌體）。隨后的10年，外泌體并未受到足夠的重視。1996年，Raposo等報道了關(guān)于EVs功能，闡明了B淋巴細(xì)胞通過釋放含有Ⅱ型主要組織相容性復(fù)合物（MHC）Ⅱ的外泌體誘導(dǎo)的抗原特異性MHCⅡ類限制性T細(xì)胞反應(yīng)，這是外泌體領(lǐng)域獲得的第一個重大突破［9］。

此后，研究人員逐漸對外泌體產(chǎn)生了極大的好奇。2007年，Jan Lotvall等創(chuàng)造了外泌體研究的第二個突破，即外泌體內(nèi)含有的可變RNA如miRNA，非編碼長RNA（lncRNA）和mRNA可以在細(xì)胞之間轉(zhuǎn)運(yùn)。在2010年，三個研究小組均證明了這些miRNA可以轉(zhuǎn)移到 standby細(xì)胞，并能夠在胞內(nèi)發(fā)揮作用［10］。第三個突破是2013年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎獲得者：美國科學(xué)家James E．Rothman和Randy W．Schekman，德國科學(xué)家 Thomas C．Südhof，他們發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞內(nèi)部囊泡（外泌體等）運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制使外泌體的研究達(dá)到全新的高度，成為近些年來生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

5 外泌體在不同疾病中的研究進(jìn)展

國內(nèi)學(xué)者對外泌體的研究涉及領(lǐng)域廣泛，包括腫瘤外泌體 PKM2［11-15］、人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞［16-18］、血小板外泌體與慢性皮膚損傷［19］、YAP信號通路、GPX1、肝臟損傷［20-22］、心臟損傷［23］、去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer， CRPC）［24］、敗血癥［25］、乙肝病毒 X 蛋白［26］、Zika 病毒［27］、血管重塑［28］等多系統(tǒng)疾病。下面主要介紹外泌體在幾種典型疾病中的研究進(jìn)展。

5．1 外泌體在腫瘤疾病中的研究進(jìn)展 目前，已有越來越多的學(xué)者研究［11-15］證實(shí)，外泌體在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、診斷及治療等領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。2015年德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的一項研究在6月24日的《自然》（Nature）雜志上發(fā)布，研究發(fā)現(xiàn)存在于癌癥外泌體上的glypican-1（GPC1）基因編碼蛋白或許可以作為一種潛在非侵入性診斷和篩查工具的組成部分，用來檢測有可能適合手術(shù)治療階段的早期胰腺癌。因此，癌癥外泌體不僅是一種生物標(biāo)記物，而且分離出它們還可為我們提供一個癌癥特異性信息的寶庫［29］。這些由腫瘤釋放的外泌體，在腫瘤患者的體液中是非常豐富的，它們在促進(jìn)腫瘤生長和進(jìn)展中起到了關(guān)鍵作用。例如，NCI-H460腫瘤細(xì)胞系釋放的外泌體中包含EMMPRIN（一種在腫瘤細(xì)胞內(nèi)高表達(dá)的跨膜糖蛋白），這種跨膜糖蛋白可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞中的基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞外泌體還含有活性的Wnt蛋白、P-選擇素糖蛋白配體1（P-selectin glycoprotein ligand 1），這些蛋白可以調(diào)整腫瘤的進(jìn)展及血栓形成等過程。雖然這些研究成果對于研發(fā)阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的新治療方法有重要意義。但是，迄今為止，腫瘤細(xì)胞有活性的外泌體是如何釋放的機(jī)制尚不十分清楚。

2017年1月9日，Nature Communications雜志發(fā)表了來自南京大學(xué)張辰宇、曾科課題組、南京中醫(yī)藥大學(xué)胡剛課題組以及美國佐治亞州立大學(xué)Yuan Liu課題組的研究成果，他們發(fā)現(xiàn)，PKM2的磷酸化和二聚體化不僅可以轉(zhuǎn)換腫瘤細(xì)胞代謝從氧化磷酸化到無氧糖酵解，還可以通過直接磷酸化SNAP23促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外泌體的分泌。

5．2 外泌體在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的研究進(jìn)展 南京醫(yī)科大學(xué)鼓樓醫(yī)院徐運(yùn)教授、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生理系陳玲教授的研究［30］發(fā)現(xiàn)，血清外泌體 miR-9和 miR-124的表達(dá)水平有助于診斷急性缺血性卒中和評估缺血性損傷的程度。這項研究的目的是檢測急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者血清的外泌體濃度的改變和血清外泌體中2個腦特異性miRNAs（miR-9和miR-124）水平的變化，并探討這些miRNAs在AIS診斷和損傷評估方面的價值。實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，AIS患者血清中的外泌體濃度及外泌體 miR-9和 miR-124水平明顯升高（p＜0．01）。 而且，miR-9和miR-124的血清水平與血清IL-6濃度、腦梗死面積、健康卒中量表（NIHSS）分?jǐn)?shù)呈顯著正相關(guān)。因此，得出結(jié)論，血清外泌體miR-9和miR-124的水平有希望作為生物標(biāo)志物用于診斷AIS和評估缺血性腦損傷程度。但是，對于外泌體在AIS中的作用及作用機(jī)制未做深入研究。外泌體在腦卒中疾病中的作用除了是生物標(biāo)志物外，還有治療作用［31］。

5．3 外泌體在心血管疾病中的研究進(jìn)展 心臟在缺血、缺氧、持續(xù)高血壓刺激后，心肌細(xì)胞會經(jīng)歷凋亡和壞死，這是一個導(dǎo)致心臟功能障礙最終心臟衰竭的關(guān)鍵病理過程［32-33］。 大量研究［34-36］表明，干細(xì)胞來源的外泌體對心肌梗死及心肌缺血／再灌注損傷引發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡具有非常顯著的保護(hù)作用。過表達(dá)GATA-4的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）來源的外泌體富含血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor， PDGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）和成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor， FGF），也可以通過上調(diào)miR-19a，在缺血心肌中起減少氧化應(yīng)激，減輕炎癥傷害［37］，促進(jìn)血管生成和抗心肌細(xì)胞凋亡的作用。阜外醫(yī)院楊躍進(jìn)教授在研究中介紹了各類細(xì)胞外泌體在干細(xì)胞治療缺血性心臟病中的作用［38］。此外，心肌細(xì)胞本身也可以分泌外泌體，此類外泌體富集HSP20，能夠通過激活血管內(nèi)皮生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2， VEGFR2）促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells， HUVECs）增殖，遷移和血管形成［39-42］。

6 外泌體的臨床轉(zhuǎn)化潛能及展望

綜合分析外泌體的整個生物發(fā)生過程、生物學(xué)特點(diǎn)以及在不同疾病中的作用機(jī)制，外泌體代表了潛在的治療干預(yù)靶標(biāo)。外泌體臨床轉(zhuǎn)化可選擇的關(guān)鍵環(huán)節(jié)包括：外泌體的生物合成或者釋放；特定“貨物”分揀；外泌體與靶細(xì)胞之間的相互作用，或者抑制靶細(xì)胞攝取外泌體。展望其今后的臨床應(yīng)用，外泌體潛在的臨床轉(zhuǎn)化途徑包括兩方面。

6．1 母體細(xì)胞的生理病理狀態(tài)生物標(biāo)志物 外泌體

包含來源于母體細(xì)胞的內(nèi)容物，由于外泌體膜與來源細(xì)胞的胞膜具有同源性，可以體現(xiàn)母體細(xì)胞的不同生理病理狀態(tài)。因此，利用胞膜上大量富集的蛋白進(jìn)行分析能夠提高診斷率。目前尿液標(biāo)本的生物標(biāo)志物比較常見，比如急慢性腎炎的尿液標(biāo)志物胎球蛋白

A，較傳統(tǒng)的肌苷酸標(biāo)志物更早出現(xiàn)異常。尿液來源外泌體中活化轉(zhuǎn)錄因子可能是急性腎小管損傷的新型生物標(biāo)記物，腎母細(xì)胞瘤抑制基因則可能是慢性腎臟疾病相關(guān)足突狀細(xì)胞特異性損傷標(biāo)志物?；谕饷隗w標(biāo)志物而建立起來的腫瘤診斷新方法有望為臨床應(yīng)用提供更加便捷、準(zhǔn)確、靈敏的診斷依據(jù)。

6．2 外泌體作為藥物載體 外泌體作為一種天然的脂質(zhì)體還是一種比較理想的藥物載體［43］，憑借它自身特有的定向歸巢能力，可以穿過細(xì)胞膜將所承載的物質(zhì)運(yùn)送至靶細(xì)胞，能夠逃避宿主免疫系統(tǒng)，可被靶細(xì)胞特異性吸收。外泌體還能進(jìn)行膜修飾從而增強(qiáng)細(xì)胞特異性靶向作用，例如加載了β分泌酶（betasecretase1，BACE1）siRNA的外泌體可穿過血腦屏障，將大腦神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突細(xì)胞中BACE1的mRNA及蛋白表達(dá)下調(diào)60%左右。此外，外泌體還具有足夠時長的循環(huán)半衰期、無毒性，且能夠加載多種不同的藥物，是一種很有應(yīng)用前景的細(xì)胞質(zhì)量控制和疾病防控新工具。

7 外泌體臨床轉(zhuǎn)化的局限性

雖然作為生物標(biāo)志物，外泌體已經(jīng)初步顯示其優(yōu)越性，但仍有一些問題需要注意。首先，由于外泌體內(nèi)載物含量較少，因此需要有足夠靈敏的檢測儀器，才能使外泌體作為生物標(biāo)志物成為可能。其次，由于體液樣本本身也有與外泌體相似組分，因此外泌體的分離和純化尤為重要。最后，體液中包含來源于各種類型組織和細(xì)胞的外泌體，如正常體內(nèi)提取的血漿外泌體可能來源于紅細(xì)胞、白細(xì)胞或血小板，以及與血液循環(huán)直接或間接接觸的組織細(xì)胞。若想解讀血漿來源外泌體所攜帶的生物信息，需要廣大臨床和基礎(chǔ)研究者繼續(xù)深入研究，不斷發(fā)現(xiàn)不同類型細(xì)胞特異性外泌體的表型特征，對外泌體來源細(xì)胞進(jìn)行篩選。

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