胡銘陽，左 鑫，明 佳 （重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院三腺外科，重慶400000）

0 引言

目前，我國乳腺癌發(fā)病呈快速增長和年輕化的趨勢，已成為城市女性最常見的惡性腫瘤，居所有惡性腫瘤死亡原因第6位［1］。卵巢癌是僅次于子宮頸癌與子宮體癌的常見婦科惡性腫瘤，因其早期診斷困難，約近80%的患者診斷時已是晚期，在發(fā)達國家五年生存率僅46%左右［2］，居女性婦科腫瘤死亡之首。近年來，越來越多的乳腺癌患者在多年后發(fā)生卵巢癌，但常因缺乏重視導(dǎo)致部分患者的診斷和治療被延誤。已知乳腺與卵巢均為性激素調(diào)節(jié)軸的靶器官，并且兩者還存在某些共同的調(diào)節(jié)基因［3］，這可能為乳腺癌合并卵巢癌的疾病基礎(chǔ)。為此，我們復(fù)習(xí)文獻發(fā)現(xiàn)，乳腺癌并發(fā)卵巢癌可能存在以下兩種原因：①遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征（hereditary breast-ovarian cancer syndrome， HBOC）；②患者在社會、心理、生活等方面存在的癌癥易感因素。此外，原發(fā)性乳腺癌合并卵巢癌還需與乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移相鑒別。上述三種情況均有不同的發(fā)生機制，在高危患者的診治隨訪過程中也有不同的側(cè)重。本文對上述原因及相關(guān)診治措施進行闡述，以期改善高?；颊叩谋O(jiān)測力度以及患病人群的遠期生存。

1 遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征

遺傳性乳腺癌-卵巢癌綜合征是遺傳性乳腺癌最常見的潛在原因，在所有乳腺癌中發(fā)生率為2%～7%［4］，指患者患有乳腺癌或／和卵巢癌，且其家族中至少有2個一級親屬或1個一級親屬和1個二級親屬患乳腺癌或卵巢癌，并具有遺傳傾向的綜合征［5］。目前對于HBOC尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但具有家族史及遺傳性是重要的診斷前提已成為共識。

1．1 遺傳基礎(chǔ) 目前認(rèn)為HBOC與遺傳性基因突變相關(guān)［6］，其中 BRCA1／2基因最為重要，其突變率在普通人群中為 1／300～1／500，在猶太人血統(tǒng)中約為1／40，而在 HBOC 患者中為8／10～9／10［7］。 與散發(fā)性乳腺癌相比較，BRCA1／2突變使乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險增加了4～6倍，卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險增加了10倍，BRCA1突變攜帶者在70歲前發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險為60%～65%，發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險為40%～60%，BRCA2突變攜帶者70歲前發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險為45%～55%，發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險為 11%～16．5%［8］。 此外，研究［9］還發(fā)現(xiàn)BRCA突變率在中國遺傳性乳腺癌或卵巢癌中占23．3%，在既有遺傳性乳腺癌又有遺傳性卵巢癌家族史患者中占50%，高于其他種族。因此，在我國完善BRCA基因檢測及預(yù)防性治療措施尤為重要。BRCA1突變相關(guān)性乳腺癌傾向于雌孕激素受體（estrogen receptor， ER； progestrone receptor， PR）及HER-2受體陰性［10］，而 BRCA2突變相關(guān)性乳腺癌免疫組化則表現(xiàn)多樣，相比BRCA1突變性乳腺癌，更傾向于HER-2受體陰性，而三陰性乳腺癌比例較?。?1］。

除了BRCA基因突變之外，HBOC還與小部分其他基因突變相關(guān)，包括 P53、PTEN、ATM、RAD50、BRIP1和PALB2基因等，這些基因的突變使乳腺癌發(fā)生風(fēng)險增高2～4倍，在家族性或遺傳性乳腺癌中2%～4%為這些基因突變［12］。 近期一項研究［13］發(fā)現(xiàn)，部分非BRCA突變的HBOC患者存在ATM基因突變，而非HBOC患者中不存在，這種基因使乳腺癌發(fā)病風(fēng)險增高約2．8倍。另外一項關(guān)于PALB2基因的研究［14］發(fā)現(xiàn)，460例非BRCA突變的HBOC患者中有7人存在PALB2致病性突變，進一步與健康女性比較后，發(fā)現(xiàn)了PALB2兩種可能的致病性突變：c．172-175delTTGT突變及c．509-510delGA突變。目前對這些少見危險基因的研究還很有限，或許還有許多尚未發(fā)現(xiàn)的危險基因。

1．2 臨床特征及高危因素 HBOC患者常有乳腺癌及卵巢癌家族史，且大多數(shù)家族中乳腺癌患病較卵巢癌多，在HBOC家族中，患者較散發(fā)者發(fā)病早，且更易雙側(cè)發(fā)病。Meaney-Delman等［15］總結(jié)了HBOC患者的臨床特征：①發(fā)病年齡小，多＜50歲；②有一級或二級家屬患有乳腺癌／卵巢癌；③雙側(cè)乳房發(fā)病；④同一個體并發(fā)乳腺癌和卵巢癌；⑤男性乳腺癌；⑥有猶太人血統(tǒng)。上述臨床特征也是高危因素，對于此類尚未發(fā)病的人群或已發(fā)生乳腺癌或卵巢癌的患者需嚴(yán)密檢測并采取相應(yīng)預(yù)防措施。此外，家族史中有卵巢癌患者的有更高的BRCA突變可能，其后代發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險更高［16］。

1．3 高危人群的預(yù)防治療措施 HBOC高危人群的風(fēng)險可通過以下措施降低：基因檢測、癌癥的篩查和監(jiān)測、預(yù)防性手術(shù)以及藥物預(yù)防［17］。乳房病變的監(jiān)測主要包括自查、臨床查體、超聲、鉬靶及MRI；卵巢病變的監(jiān)測包括盆腔超聲、婦科陰道彩超等。有研究［18］發(fā)現(xiàn)對于有BRCA突變的女性，早期每3月檢測一次CA12-5水平可降低婦科陰道彩超的假陽性率并增加早期卵巢癌的檢出率。

1．3．1 患病前的預(yù)防措施 對于尚未發(fā)病的高?；颊呖刹扇〗档惋L(fēng)險的手術(shù)包括輸卵管卵巢切除術(shù)（risk-reducing salpingo-oophorectomy， RRSO）、預(yù)防性乳房切除術(shù)（prophylactic mastectomy，PM）以及短期口服低雌激素避孕藥。RRSO可降低卵巢癌風(fēng)險約80%，降低乳腺癌風(fēng)險約60%［19］，且RRSO術(shù)后短期內(nèi)使用激素替代治療絕經(jīng)后癥狀并不會增加BRCA突變者乳腺癌的風(fēng)險。Kotsopoulos等［20］根據(jù)受試者終點是否發(fā)生乳腺癌將受試者分為兩組，病例組為432例絕經(jīng)后（手術(shù)或自然絕經(jīng)）伴BRCA突變的乳腺癌患者，對照組為432例絕經(jīng)后伴BRCA突變未發(fā)生乳腺癌的患者，回顧其終點事件前使用激素替代治療的時間，病例組平均使用時間為4．3年，對照組平均使用時間為4．4年，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0．83），但Kotsopoulos等的研究隨訪時間較短，延長使用時間是否會增加乳腺癌的患病風(fēng)險仍需要關(guān)注。PM可降低乳腺癌患病風(fēng)險約90%，其中保留乳頭乳暈復(fù)合體（nipple-areolar complex，NAC）的皮下腺體切除術(shù)式目前被證實安全可靠，且因其美容性較好更被大眾所接受。Yao等［21］對2007～2014年行預(yù)防性皮下腺體切除術(shù)的150例伴BRCA突變的患者進行了回顧性研究，平均隨訪時間32．6個月，150例患者298個NAC中均未發(fā)現(xiàn)可檢測到的惡性改變。但是Reynolds等［22］發(fā)現(xiàn)，保留乳頭乳暈的皮下腺體切除術(shù)后部分NAC中仍殘留終末導(dǎo)管小葉單位，所以術(shù)后仍需長期隨訪。此外，短期（＜5年）口服低雌激素避孕藥還可降低卵巢癌患病風(fēng)險約60%，而不增加乳腺癌患病風(fēng)險［23］。

1．3．2 患病后的預(yù)防治療措施 對于已發(fā)生單側(cè)乳房病變的HBOC患者，對側(cè)乳房發(fā)病風(fēng)險顯著增高，一項研究［24］分析結(jié)果顯示，口服他莫昔芬可降低伴BRCA突變?nèi)橄侔┗颊邔?cè)乳房癌變的風(fēng)險。此外，RRSO手術(shù)也可有效預(yù)防高?；颊呗殉舶┑陌l(fā)生。對于部分晚期患者，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（polyadenosine diphosphate ribose polymerase， PARP）抑制劑是一種有效改善預(yù)后的藥物，在伴BRCA突變的乳腺癌及卵巢癌患者中表現(xiàn)出了良好的臨床緩解率［25-26］，PARP抑制劑還可增加部分化療藥物在體內(nèi)的敏感性［27-29］。此外，在有BRCA基因突變的三陰性乳腺癌患者中，含鉑類化療方案顯示出了良好的病理緩解率［30］。

1．3．3 產(chǎn)前遺傳性檢查 胚胎移植前遺傳學(xué)檢查（preimplantation genetic diagnosis， PDG）是一種可以對BRCA突變進行遺傳學(xué)產(chǎn)前診斷的檢查。Derks-Smeets等［31］進行了一項為期6年的關(guān)于PDG的研究，這項研究證明了PDG在HBOC中良好的適用性，可避免高?；純旱某鍪?。但目前PDG的實施仍存在一定爭議。

2 社會、心理等癌癥易感因素

除上述HBOC原因之外，臨床還有一部分乳腺癌合并原發(fā)性卵巢癌的患者，無BRCA基因突變及腫瘤家族史。曾有研究發(fā)現(xiàn)即使無家族史，原發(fā)性乳腺癌的發(fā)生也可增加卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險，這部分患者的發(fā)病可能與社會、心理、生活等方面的癌癥易感因素相關(guān)。

2．1 研究現(xiàn)狀 Bergfeldt等［32］進行了一項大規(guī)?；仡櫺匝芯浚{入了30 552例乳腺癌女性患者（平均年齡48歲），其中122例在未來30年中發(fā)生了原發(fā)性卵巢癌，研究分為3個年齡組（＜40歲，40～49歲，≥50歲），及兩個亞組（有無相關(guān)家族史），總體分析結(jié)果表明，乳腺癌患者發(fā)生卵巢癌的總體風(fēng)險較一般人群增高約2倍，無家族史的乳腺癌患者發(fā)生卵巢癌的總體風(fēng)險較一般人群增高約 0．6倍。 Einbeigi等［33］進行了進一步研究，共納入26 237例乳腺癌患者，按照當(dāng)?shù)匾话闳巳旱穆殉舶┌l(fā)病率推算隨訪期間發(fā)生卵巢癌的可能人數(shù)約為96例，但實際有159例發(fā)生了原發(fā)性卵巢癌，比預(yù)計多出63例，對156例患者（可獲得石蠟標(biāo)本）進行BRCA基因檢測，發(fā)現(xiàn)33例存在突變，但這僅能解釋部分超出預(yù)期的患者，剩下的30例非BRCA突變的卵巢癌患者，除了可能存在其他極少見的高危基因突變外，很可能還存在其他原因使其發(fā)病風(fēng)險增高。

早在2003年，Calle等［34］通過對美國90萬人群長達16年的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肥胖可增加乳腺癌及卵巢癌患者的死亡率，后來隨著疾病一級預(yù)防的意識增強，通過對一般人群的高危因素研究［35］，發(fā)現(xiàn)肥胖可增高乳腺癌發(fā)病風(fēng)險（BMI≥35 kg／m2，HR 1．58），尤其增高雌孕激素受體陽性的乳腺癌發(fā)病風(fēng)險（BMI≥35 kg／m2，HR 1．86）。 Pudkasam 等［36］還進一步發(fā)現(xiàn)缺乏運動也將增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險。Foong等［37］通過對43項研究結(jié)果綜合分析發(fā)現(xiàn)肥胖人群發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險也可增高，且影響其預(yù)后。還有研究［38］發(fā)現(xiàn)，糖尿病也是卵巢癌發(fā)生的高危因素，其可使卵巢癌發(fā)病風(fēng)險增高約1．32倍，其中患一型糖尿病者風(fēng)險最大（HR 1．83）。 此外，不良生活事件、情緒抑郁、睡眠不足、生活壓力大等也可增加乳腺癌及卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險［39-40］。 Huang 等［40］對 183 903 位女性進行為期18年的隨訪，其中698人發(fā)生卵巢癌，進一步分析發(fā)現(xiàn)曾患抑郁癥2～4年的女性患卵巢癌的風(fēng)險增高（HR 1．30），長期患嚴(yán)重抑郁癥的女性發(fā)生卵巢癌的風(fēng)險更高（HR 1．34）。由此可見，除了遺傳因素的作用，肥胖、糖尿病、運動缺乏、情緒抑郁等均可增加卵巢癌或／和乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險，導(dǎo)致兩原發(fā)癌發(fā)生于同一高?；颊撸送庹{(diào)查［41］還發(fā)現(xiàn)部分已確診乳腺癌的患者長期承受巨大的心理壓力且精神抑郁，這可能是乳腺癌術(shù)后卵巢癌發(fā)生風(fēng)險增高的重要原因。

2．2 防治措施 對于肥胖及缺乏運動的患者，應(yīng)叮囑其加強運動及調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，最好控制BMI＜25 kg／m2［35］；對于糖尿病患者，注意飲食及血糖控制，并適當(dāng)運動；對于經(jīng)歷不良生活事件、生活壓力大及情緒抑郁等人群，應(yīng)在初次就診時完善患者心理、社會因素的調(diào)查，對有高危心理因素的患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)予以心理疏導(dǎo)及關(guān)心，嚴(yán)重者應(yīng)建議到相關(guān)科室進行專業(yè)的心理治療，避免長期暴露導(dǎo)致不良后果。

3 鑒別：乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移

原發(fā)性卵巢癌與轉(zhuǎn)移性卵巢癌常不易鑒別。卵巢是惡性腫瘤遠處轉(zhuǎn)移的常見器官，卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤占所有卵巢惡性腫瘤的 5%～21．5%［42］，其原發(fā)灶最多見于胃腸道，其次是乳腺，由于乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移后多無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者在預(yù)防性切除卵巢時發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移病灶，還有一些患者死后尸檢發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，僅少數(shù)患者因明顯臨床癥狀發(fā)現(xiàn)，故多項報道中乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的概率為3%～30%［43］。

3．1 臨床病理特征 乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移后的臨床病理特征主要總結(jié)為以下幾點。①無特異性臨床表現(xiàn)：多數(shù)無明顯癥狀，少數(shù)有癥狀者可以表現(xiàn)出腹脹、腹水、陰道異常流血等，有癥狀者多預(yù)后較差［44］。②轉(zhuǎn)移時間間隔：與原發(fā)乳腺癌的分期相關(guān)，分期越晚者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移時間間隔越短。③多為雙側(cè)轉(zhuǎn)移，表現(xiàn)為實性結(jié)節(jié)：多個報道中表示乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移時多為雙側(cè)卵巢，且實性結(jié)節(jié)為多［43-44］。④ER陽性及絕經(jīng)前患者占多數(shù)：Bigorie等［44］的研究指出，ER陽性及絕經(jīng)前患者占較大比例（79．5%，62%）；在Pimentel等［45］的報道中也有71%的患者ER過度表達。在Peters等［46］對年輕（＜41歲）乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的研究中，ER、PR陽性者也占大部分（89．5%，78．9%）。

此外，還有一些特殊表現(xiàn)的卵巢轉(zhuǎn)移性乳腺癌，如 Naito 等［47］報道的一例類 Meigs'綜合征，Meigs'綜合征表現(xiàn)為卵巢良性實體腫瘤合并腹水或胸腔積液，當(dāng)腫瘤被切除后，胸腹水迅速消失。Naito等報道的這例患者于左乳癌保乳術(shù)后發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，合并胸、腹腔積液，轉(zhuǎn)移灶切除后胸、腹水消失，因其表現(xiàn)類似Meigs'綜合征，故命名為類Meigs'綜合征。

3．2 高危因素 乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的高危因素主要包括以下幾種。①雌激素水平：長期高雌激素水平可能是導(dǎo)致乳腺癌轉(zhuǎn)移的危險因素。②患病時間：隨著患病時間的延長，年輕乳腺癌患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險增高［46］。③原發(fā)乳腺腫瘤基本情況：a病理類型：浸潤性小葉癌較浸潤性導(dǎo)管癌更易發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，且病理分級越高者風(fēng)險越大［45］；b原發(fā)乳腺腫瘤大小、臨床類型、原發(fā)腫瘤分期：Peters等［46］發(fā)現(xiàn)對于年輕乳腺癌患者來說，原發(fā)腫瘤直徑＞5 cm，炎性乳腺癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目較多以及伴卵巢外其他臟器轉(zhuǎn)移均可增加其發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

3．3 診斷與鑒別診斷 臨床常用免疫組織化學(xué)法來鑒別原發(fā)性卵巢癌及轉(zhuǎn)移性卵巢癌。單核苷酸多態(tài)性分析也可用于鑒別兩者，當(dāng)原發(fā)性乳腺癌組織不可用時，還可以采用轉(zhuǎn)錄分析［48］。 此外，有研究［49］將18例非生殖系轉(zhuǎn)移性卵巢癌與25例原發(fā)性卵巢癌進行回顧性對照分析，發(fā)現(xiàn)原發(fā)組中CA125水平明顯較轉(zhuǎn)移組升高，其中原發(fā)組中19例CA125＞170 U／L，轉(zhuǎn)移組中僅3例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0．007），CA125＞170 U／L 或許可作為原發(fā)性卵巢癌的輔助性診斷指標(biāo)。國內(nèi)車?yán)龋?0］對1995～2007年12例乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移患者及10例乳腺癌卵巢癌雙原發(fā)癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)特異性大囊腫病液體蛋白-15（GCDFP215，乳腺囊腫液中的一種較大的組成蛋白）、乳腺珠蛋白（hMAM，屬子宮珠蛋白家族中的一個乳腺特異性成員）在乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移中的表達率分別為75%、50%，而乳腺卵巢雙原發(fā)癌患者中的表達均為0，或許這又為鑒別診斷乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移尋找到了一個新出口。3．4 預(yù)防及治療 由于乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移后無特異性癥狀，多數(shù)患者為偶然發(fā)現(xiàn)卵巢隱匿性轉(zhuǎn)移，這些患者在一定程度上可代表部分臨床潛在的漏診者，乳腺癌患者發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移后5年生存率約為26%［51］，但若因漏診未及時治療者5年生存率將低于10%［43］，故乳腺癌患者術(shù)后需定期檢測卵巢情況（包括盆腔彩超、CA125等）以防漏診。

目前對于乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移患者主要采用手術(shù)治療，并根據(jù)患者情況聯(lián)合化療及內(nèi)分泌治療，若患者放棄手術(shù)，其5年生存率將明顯降低，且乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移通常為雙側(cè)性［44］，建議即使為單側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移，也應(yīng)切除雙側(cè)卵巢。腫瘤細胞減滅術(shù)目前被認(rèn)為對患者生存有很積極的影響，乳腺來源的卵巢轉(zhuǎn)移患者較胃腸來源的患者行手術(shù)治療后有更好的生存，尤其是僅孤立轉(zhuǎn)移灶的乳腺癌患者［42］，當(dāng)然，腫瘤細胞減滅術(shù)的獲益對那些不合并卵巢以外部位轉(zhuǎn)移的患者而言更為顯著，此外，患者的月經(jīng)狀態(tài)、CA125水平等因素也可能會影響患者的手術(shù)效果及生存時間［42］。Bigorie等［44］發(fā)現(xiàn)，乳腺癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移后，即使轉(zhuǎn)移灶分期較晚，術(shù)后患者生存仍可獲得改善。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，乳腺癌合并卵巢癌并非完全簡單偶發(fā)，兩者存在密切聯(lián)系。對于有家族史的高危女性，補充高?；蜃V并完善高?；驒z測十分必要，高?；蛲蛔冋咝韪訃?yán)密地監(jiān)測乳腺及卵巢情況，或建議行手術(shù)、藥物預(yù)防以降低患乳腺癌及卵巢癌風(fēng)險。晚期乳腺癌還可能發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移，注意與原發(fā)性卵巢癌相鑒別，手術(shù)治療能有效改善卵巢轉(zhuǎn)移后的生存時間，但由于卵巢不是乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位，臨床上常不重視乳腺癌術(shù)后卵巢的監(jiān)測，發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移后多無特異性表現(xiàn)，易漏診，導(dǎo)致病情延誤，故對于每一位乳腺癌患者，尤其是年輕、浸潤性小葉癌、局部癥狀嚴(yán)重的、分期晚的患者應(yīng)該加強隨訪，對于頑固性胸腹水的乳腺癌患者更加需要關(guān)注卵巢的檢查。此外，心理、社會、生活等因素在癌癥的發(fā)生發(fā)展中也有一定影響，初次診斷的患者建議常規(guī)進行相關(guān)問卷調(diào)查，對于高危患者應(yīng)予以心理疏導(dǎo)及調(diào)整生活方式，避免長期暴露導(dǎo)致不良后果。

目前乳腺癌的治療手段較多，其5年生存率也較數(shù)十年前有較大幅度的提升，但由于卵巢癌大多不能早期發(fā)現(xiàn)，至今仍是死亡率最高的婦科腫瘤，乳腺癌合并卵巢癌增加了治療難度的同時也增加了死亡率。因此，對于尚未發(fā)生病變的高?；颊?，需大力推進疾病宣教及早期監(jiān)測，對于已發(fā)生乳腺癌或卵巢癌的患者，在規(guī)范性治療的同時，需詳細了解其家族史及生活狀況，分析其可能存在的高危因素，并定期監(jiān)測乳腺或卵巢情況。此外，需要進一步研究更好更有效的腫瘤檢測手段，攻克惡性腫瘤的一、二級預(yù)防難題。

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