吳麗峰 吳大興

雄激素性脫發(fā)(Androgenic alopecia，AGA)又稱為男性型脫發(fā)，是最常見(jiàn)的脫發(fā)類型，毛囊在雄激素作用下進(jìn)行性微型化，導(dǎo)致毛發(fā)逐漸減少和變細(xì)。非那雄胺是目前唯一獲批治療本病的系統(tǒng)用藥，安全性良好，但仍有部分患者發(fā)生性欲降低、勃起功能障礙和射精量減少等不良反應(yīng)。本文綜述了各種外用藥治療AGA的臨床研究。

1 血管擴(kuò)張藥

米諾地爾是目前唯一獲批治療AGA的外用藥，研究發(fā)現(xiàn)米諾地爾能刺激毛囊表達(dá)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、擴(kuò)張小血管和改善微循環(huán)，故可用于各種類型的脫發(fā)。國(guó)內(nèi)診療指南[1]推薦男性AGA患者使用濃度為5%、女性為2%，本品起效時(shí)間為12周，推薦療程6～12個(gè)月以上，有效率為50%～85%。為了延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間和降低局部刺激性，還開(kāi)發(fā)了米諾地爾泡沫劑型，另外水凝膠劑型正在臨床前研究階段[2]。Kanti等[3]開(kāi)展了一項(xiàng)開(kāi)放性臨床試驗(yàn)，45例IIIv～VI級(jí)患者外用5%米諾地爾泡沫劑治療104周，在穩(wěn)定額顳和頭頂部毛發(fā)密度和頭皮覆蓋面積等方面顯示了良好的療效和安全性。

2 抗雄激素藥

2.1 非那雄胺 Hajheydari等[4]開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，45例男性患者每日1次外用1%非那雄胺凝膠或口服非那雄胺片治療6個(gè)月，結(jié)果顯示兩組在毛發(fā)密度、毛發(fā)計(jì)數(shù)和脫發(fā)面積方面無(wú)顯著性差異，提示非那雄胺凝膠與片劑的療效相似。Caserini等[5]在男性AGA中開(kāi)展了2項(xiàng)隨機(jī)平行研究，評(píng)價(jià)了不同劑量的0.25%非那雄胺溶液對(duì)頭皮和血清二氫睪酮(DHT)水平的影響。在第一項(xiàng)研究中，18例患者每日1次或每日2次外用非那雄胺溶液1 mL，或每日1次口服非那雄胺片1 mg共1周，結(jié)果表明每日1次、每日2次外用組和口服組的頭皮DHT水平分別相對(duì)于基線下降了71.2%、47.2%和51.1%；在第二項(xiàng)研究中，32例患者頭皮外用0.1 mL、0.2 mL、0.3 mL非那雄胺溶液或安慰劑共1周，結(jié)果顯示4組患者頭皮DHT分別相對(duì)基線下降了52.3%、46.8%、37.2%、54.3%和5.6%。在兩項(xiàng)研究中，血清DHT水平均未出現(xiàn)有臨床意義的變化，也無(wú)顯著性組間差異。作者認(rèn)為每日外用0.25%非那雄胺溶液0.1～0.2 mL足以抑制頭皮產(chǎn)生DHT，而不會(huì)明顯降低系統(tǒng)DHT水平。

2.2 非那雄胺與米諾地爾復(fù)方制劑 鑒于外用非那雄胺的療效似乎與口服給藥相似，Chandrashekar等[6]回顧性評(píng)估了加入非那雄胺的米諾地爾溶液在維持毛發(fā)密度方面的療效。50例男性患者在口服非那雄胺和外用米諾地爾治療2年后，改為每日2次外用5%米諾地爾與1%非那雄胺復(fù)方制劑。45例患者在停止系統(tǒng)治療后立即外用該復(fù)方溶液，其中84.44%的患者良好地保持了毛發(fā)密度，5例患者在停止系統(tǒng)治療8～12個(gè)月后開(kāi)始外用復(fù)方溶液，其中4例患者的毛發(fā)密度改善滿意。因此，在口服非那雄胺治療好轉(zhuǎn)后可考慮外用藥維持治療，從而避免無(wú)限期口服非那雄胺的不良反應(yīng)。

2.3 阿法雌二醇 阿法雌二醇是一種外用抗雄激素藥，通過(guò)阻滯5α-還原酶發(fā)揮作用。一項(xiàng)開(kāi)放性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了每日2次外用2%米諾地爾溶液與每日1次外用0.025%阿法雌二醇洗劑的療效，103例女性患者接受治療6個(gè)月后，米諾地爾組的毛發(fā)直徑和毛發(fā)密度顯著增加，而阿法雌二醇組幾乎無(wú)變化，提示與米諾地爾相比，外用阿法雌二醇似乎可延緩或穩(wěn)定脫發(fā)病情[7]。

2.4 氟羅地爾 氟羅地爾是一種非甾體類抗雄激素藥，最初開(kāi)發(fā)用于治療前列腺癌。氟羅地爾脂溶性高而水溶性差，外用于頭皮時(shí)可溶于皮脂，阻滯毛囊中的雄激素受體，同時(shí)由于水溶性低，不易被系統(tǒng)吸收。早期研究發(fā)現(xiàn)男性患者每晚1次外用2%氟羅地爾溶液2 mL治療3個(gè)月增加了生長(zhǎng)期毛發(fā)比例，而安慰劑組則無(wú)變化，但在女性患者中，外用氟羅地爾治療9個(gè)月未見(jiàn)生長(zhǎng)期與休止期毛發(fā)比率變化[7]。

2.5 酮康唑 酮康唑是一種咪唑類抗真菌劑，有人發(fā)現(xiàn)2%酮康唑香波可增加AGA患者毛發(fā)密度及生長(zhǎng)期毛囊的大小和比例，其作用機(jī)制與抗炎或抗雄激素特性有關(guān)[8]。Inui等[9]在6例IIv～I(xiàn)Va級(jí)AGA患者中檢驗(yàn)了2%酮康唑洗劑的療效，患者每日外用酮康唑洗劑，6～10個(gè)月后，2例患者毛發(fā)顯著再生，1例輕度再生，另外3例無(wú)效。

3 前列腺素F2α類似物

3.1 拉坦前列素 拉坦前列素是一種用于治療青光眼的前列腺素類似物，可引起虹膜和眼周色素沉著、以及睫毛色素、直徑、長(zhǎng)度和數(shù)量增加等不良反應(yīng)。目前，拉坦前列素已被成功用于治療睫毛斑禿。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)檢驗(yàn)了外用拉坦前列素治療AGA的療效，16例II～I(xiàn)II級(jí)患者每日1次外用0.1%拉坦前列素溶液治療24周，結(jié)果顯示與基線和安慰劑相比，拉坦前列素顯著增加了治療區(qū)的終毛和毳毛密度[10]。

3.2 比馬前列素 比馬前列素也是一種前列腺素類似物，在斑禿中顯示了誘導(dǎo)毛發(fā)再生的療效[11]。近期，3項(xiàng)評(píng)價(jià)比馬前列素治療AGA的臨床試驗(yàn)公布了初步試驗(yàn)數(shù)據(jù)[12]：在9例IIIv～V級(jí)男性患者中開(kāi)展的II期隨機(jī)交叉試驗(yàn)評(píng)價(jià)了0.03%比馬前列素溶液，治療16周后，治療區(qū)毛發(fā)計(jì)數(shù)相對(duì)于基線的百分?jǐn)?shù)變化(27.6%)高于安慰劑組(-2.6%)；在307例男性患者中開(kāi)展的II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了3種劑量的比馬前列素溶液、安慰劑與5%米諾地爾溶液，治療6個(gè)月后，米諾地爾、比馬前列素和安慰劑組治療區(qū)的終毛計(jì)數(shù)分別相對(duì)于基線增加了21.9、6.1～13.1和4.1/cm2；在244例女性患者中實(shí)施的II期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了2種劑型的比馬前列素溶液與安慰劑，治療6個(gè)月后，比馬前列素和安慰劑組治療區(qū)的終毛計(jì)數(shù)相對(duì)于基線分別增加了9.3～12.7和5.8/cm2。

4 Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑活化劑

4.1 丙戊酸 Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是一個(gè)高度保守的途徑，參與胚胎發(fā)育、成人內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，還發(fā)現(xiàn)毛囊發(fā)育和毛發(fā)生長(zhǎng)也依賴該途徑活化。丙戊酸(valproic acid)是一種抗驚厥藥，可抑制糖原合成酶3β并活化Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑，有誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)期的作用。國(guó)外曾報(bào)道1例伴有AGA的60歲血管性癡呆男性患者服用丙戊酸3個(gè)月后脫發(fā)減少，2年后毛發(fā)密度和直徑增加，前額脫發(fā)區(qū)域毛發(fā)顯著再生，佐證了丙戊酸促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)的作用[13]。在Jo等[14]開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，20例IIIv～V級(jí)患者接受8.3%丙戊酸噴霧治療24周后毛發(fā)計(jì)數(shù)的增加(23/cm2)顯著高于安慰劑組(-1/cm2)。

4.2 香草酸甲酯 香草酸甲酯(Methyl vanillate)是一種植物成分，能以劑量依賴性方式活化人體細(xì)胞Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑，Tosti等[15]在20例女性患者中實(shí)施了一項(xiàng)6個(gè)月開(kāi)放性試驗(yàn)，研究了隔天1次外用0.2%香草酸甲酯噴霧劑誘導(dǎo)毛發(fā)再生的療效，治療6個(gè)月后毛發(fā)平均計(jì)數(shù)增加了6%，患者總體滿意度良好，在分子學(xué)水平上，頭皮WNT 10B mRNA表達(dá)水平升高了32%。

5 其他

5.1 腺苷 在體外實(shí)驗(yàn)中，腺苷可刺激人真皮乳頭細(xì)胞表達(dá)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-7(FGF-7)/角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子(KGF)，對(duì)毛發(fā)生長(zhǎng)有刺激作用，米諾地爾即被認(rèn)為通過(guò)腺苷介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用[16]。Watanbe等[17]開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了0.75%腺苷溶液誘導(dǎo)毛發(fā)生長(zhǎng)的療效，104例II～I(xiàn)II級(jí)男性患者每日2次外用腺苷溶液6個(gè)月后，腺苷組與對(duì)照組(0.1%煙酰胺溶液)獲得改善的患者比例分別為80%和32%，另外，腺苷組的終毛比例也顯著增高。Iwabuchi等[16]在38例白人男性AGA患者中開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)價(jià)了外用0.75%腺苷溶液的療效，治療6個(gè)月后，腺苷組的終毛比例和毛發(fā)密度顯著高于安慰劑組，毳毛比例顯著低于安慰劑組。

5.2 褪黑素 褪黑素是松果體產(chǎn)生的一種神經(jīng)激素，有抗氧化和生長(zhǎng)調(diào)節(jié)作用。人類毛囊也可合成褪黑素和表達(dá)褪黑素受體，從而影響毛發(fā)周期，體外研究顯示褪黑素可刺激毛囊生長(zhǎng)。在早期的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，女性AGA患者外用0.1%褪黑素溶液治療6個(gè)月后生長(zhǎng)期毛發(fā)顯著增加。瑞士ASATONA AG公司開(kāi)展的一系列研究檢驗(yàn)了每晚一次外用0.0033%褪黑素溶液治療AGA的療效[18]，其中，在30例I～I(xiàn)I級(jí)患者中開(kāi)展的觀察性研究顯示，褪黑素治療30天和90天后脫發(fā)嚴(yán)重度顯著減輕；在35例I～I(xiàn)I級(jí)男性患者中開(kāi)展的臨床對(duì)照試驗(yàn)顯示，治療3個(gè)月和6個(gè)月后，毛發(fā)計(jì)數(shù)相對(duì)于基線分別增加了29.2%和42.7%，毛發(fā)密度增加了29.1%和40.9%；在60例早期AGA患者中開(kāi)展的觀察性研究顯示，外用褪黑素治療90天后女性患者脫發(fā)顯著減少。在1891例I～I(xiàn)I級(jí)患者中開(kāi)展的大型多中心開(kāi)放性研究顯示，外用褪黑素治療30天和90天后，拉發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性患者比例分別由基線時(shí)的61.6%降低至33.7%和7.8%。

5.3 Gly-Pro-Ile-Gly-Ser五肽 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Gly-Pro-Ile-Gly-Ser五肽，即由5種氨基酸“甘氨酸-脯氨酸-異亮氨酸-甘氨酸-絲氨酸”組成的短肽可誘導(dǎo)小鼠毛發(fā)再生。Iwabuchi等在20例IIIv～V級(jí)患者中開(kāi)展的安慰劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了外用0.1%五肽溶液誘導(dǎo)毛發(fā)再生的療效，治療4個(gè)月后，五肽溶液顯著增加了終毛比例，減少了毳毛比例[19]。

6 結(jié)語(yǔ)

AGA與多基因遺傳相關(guān)。盡管口服非那雄胺的療效和安全性良好，考慮到需長(zhǎng)期維持用藥，部分患者仍不愿接受。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)各種外用藥治療AGA的療效進(jìn)行了研究，除了公認(rèn)有效的米諾地爾以外，尚有多種類型的化合物外用有效，前列腺素F2α類似物比馬前列素受到重視。另外，國(guó)內(nèi)有人報(bào)道外用自制中藥復(fù)方制劑也有一定的療效[20]。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)毛發(fā)學(xué)組.中國(guó)雄激素性禿發(fā)診療指南[J].臨床皮膚科雜志，2014，43(3)：182-186.

[2] Lopedota A, Cutrignelli A, Denora N, et al.New ethanol and propylene glycol free gel formulations containing a minoxidil-methyl-β-cyclodextrin complex as promising tools for alopecia treatment[J].Drug Dev Ind Pharm,2015,41(5):728-736.

[3] Kanti V, Hillmann K, Kottner J, et al.Effect of minoxidil topical foam on frontotemporal and vertex androgenetic alopecia in men: a 104-week open-label clinical trial[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30(7):1183-1189.

[4] Hajheydari Z, Akbari J, Saeedi M, et al.Comparing the therapeutic effects of finasteride gel and tablet in treatment of the androgenetic alopecia[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol,2009,75(1):47-51.

[5] Caserini M, Radicioni M, Leuratti C, et al.Effects of a novel finasteride 0.25% topical solution on scalp and serum dihydrotestosterone in healthy men with androgenetic alopecia[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2016,54(1):19-27.

[6] Chandrashekar BS, Nandhini T, Vasanth V, et al.Topical minoxidil fortified with finasteride: An account of maintenance of hair density after replacing oral finasteride[J].Indian Dermatol Online J,2015,6(1):17-20.

[7] Varothai S, Bergfeld WF.Androgenetic alopecia: an evidence-based treatment update[J].Am J Clin Dermatol,2014,15(3):217-230.

[8] Lee WS, Lee HJ, Choi GS, et al.Guidelines for management of androgenetic alopecia based on BASP classification--the asian consensus committee guideline[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27(8):1026-1034.

[9] Inui S, Itami S.Reversal of androgenetic alopecia by topical ketoconzole: relevance of anti-androgenic activity[J].J Dermatol Sci,2007,45(1):66-68.

[10] Blume-Peytavi U, L?nnfors S, Hillmann K, et al.A randomized double-blind placebo-controlled pilot study to assess the efficacy of a 24-week topical treatment by latanoprost 0.1% on hair growth and pigmentation in healthy volunteers with androgenetic alopecia[J].J Am Acad Dermatol,2012,66(5):794-800.

[11] Zaher H, Gawdat HI, Hegazy RA, et al.Bimatoprost versus mometasone furoate in the treatment of scalp alopecia areata: A pilot study[J].Dermatology,2015,230(4):308-313.

[12] Barrón-Hernndez YL, Tosti A.Bimatoprost for the treatment of eyelash, eyebrow and scalp alopecia[J].Expert Opin Investig Drugs,2017,26(4):515-522.

[13] Choi SY, Kim HD, Kim BJ, et al.A case of androgenetic alopecia treated with valproic acid[J].Int J Dermatol,2014,53(3):e214-215.

[14] Jo SJ, Shin H, Park YW, et al.Topical valproic acid increases the hair count in male patients with androgenetic alopecia: a randomized, comparative, clinical feasibility study using phototrichogram analysis[J].J Dermatol,2014,41(4):285-291.

[15] Tosti A, Zaiac MN, Canazza A, et al.Topical application of the Wnt/β-catenin activator methyl vanillate increases hair count and hair mass index in women with androgenetic alopecia[J].J Cosmet Dermatol,2016,15(4):469-474.

[16] Iwabuchi T, Ideta R, Ehama R, et al.Topical adenosine increases the proportion of thick hair in caucasian men with androgenetic alopecia[J].J Dermatol,2016,43(5):567-570.

[17] Watanabe Y, Nagashima T, Hanzawa N, et al.Topical adenosine increases thick hair ratio in Japanese men with androgenetic alopecia[J].Int J Cosmet Sci,2015,37(6):579-587.

[18] Fischer TW, Trüeb RM, H?nggi G, et al.Topical melatonin for treatment of androgenetic alopecia[J].Int J Trichology,2012,4(4):236-245.

[19] Iwabuchi T, Takeda S, Yamanishi H, et al.The topical penta-peptide Gly-Pro-Ile-Gly-Ser increases the proportion of thick hair in Japanese men with androgenetic alopecia[J].J Cosmet Dermatol,2016,15(2):176-184.

[20] 陶迪生，龔青卓，梅令蘭.生發(fā)洗方治療男性雄激素性脫發(fā)療效觀察[J].中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2013，29(10)：651.