徐向來， 郭劍明

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院泌尿外科，上海 200032

前列腺癌是困擾老年男性的主要健康問題之一[1-2]。相比其他腫瘤，前列腺癌具有預(yù)后佳、生存時間長的特點，再加上前列腺癌根治術(shù)不僅需要控制腫瘤發(fā)展，也是一個功能重建手術(shù)，隨之帶來較高的術(shù)后生活質(zhì)量要求[1-3]。據(jù)此而提出的前列腺癌手術(shù)“三連勝”包括了腫瘤控制、尿控、性功能康復(fù)正體現(xiàn)了現(xiàn)代外科“以人為本”的理念。機器人外科手術(shù)系統(tǒng)自從問世以來，由于具有微創(chuàng)、3D視野、放大倍數(shù)高、機械臂操作穩(wěn)定靈活、學(xué)習(xí)曲線較短等優(yōu)勢，越來越多地被應(yīng)用于輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)[2-6]。機器人輔助腹腔鏡根治性前列腺切除術(shù)在保留神經(jīng)血管束方面的優(yōu)勢得天獨厚，具有更好的術(shù)后尿控及性功能康復(fù)[4-8]。本文就前列腺癌根治術(shù)的發(fā)展現(xiàn)況進行回顧，并就發(fā)展前景作一展望。

1 根治性前列腺切除術(shù)的起源與發(fā)展

隨著早期篩查和早期診斷的成熟和推進，前列腺癌的發(fā)病情況正在發(fā)生巨大變化。前列腺癌患者的中位確診年齡從64.3歲逐漸降至62.7歲，而局限性前列腺癌患者比例也從36.4%升至51.4%[1]。20世紀40年代愛爾蘭醫(yī)生Millin首創(chuàng)恥骨后根治性前列腺癌切除術(shù)(RRP)，并作為經(jīng)典術(shù)式延續(xù)至今[2]。但由于術(shù)中常出現(xiàn)危及生命的出血、術(shù)后性功能障礙發(fā)生率高達100%及多數(shù)患者出現(xiàn)嚴重尿失禁等缺陷嚴重限制了該術(shù)式的應(yīng)用[2]。1979年，Walsh通過尸檢，對前列腺及其周圍的組織進行了深入研究，闡明了前列腺與神經(jīng)血管束的解剖關(guān)系，并提出了經(jīng)恥骨后至前列腺的解剖入路，從而獲得良好的術(shù)野暴露[3]。正常血管神經(jīng)束的保留和膀胱頸部的重建使得術(shù)后尿控和性功能恢復(fù)得到極大改善，是根治性前列腺切除術(shù)(RP)的里程碑。RP至今仍是前列腺癌根治術(shù)的經(jīng)典手術(shù)，雖然目前臨床開展有逐漸減少的趨勢，但歐洲泌尿外科學(xué)會指南仍將其列為前列腺癌手術(shù)的重要術(shù)式之一。

隨著微創(chuàng)概念的提出和腹腔鏡器械的改進，RP進入了一個新的領(lǐng)域——腹腔鏡下根治性前列腺切除術(shù)(LRP)。1997年，Schuessler等[4]首次報道了LRP，將前列腺癌的手術(shù)治療領(lǐng)入了微創(chuàng)時代。然而，LRP開展初期，手術(shù)操作難度較高，存在二維手術(shù)視野、眼手操作不協(xié)調(diào)、操作空間減少及觸覺反饋減弱等腔鏡操作難點，使得平均手術(shù)時間過長，且在腫瘤控制、尿控和性功能保護等方面，未體現(xiàn)出優(yōu)勢。隨后經(jīng)過數(shù)年的不斷嘗試與改良，LRP逐漸被患者及外科醫(yī)生接受，并得到大規(guī)模推廣。

近年來，da Vinci機器人系統(tǒng)的問世，使得微創(chuàng)根治性前列腺切除術(shù)成為可能。與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)相比，達芬奇機器人擁有3D視野、7個自由度的運動模式、10倍的放大倍數(shù)及穩(wěn)定的機器人手臂等明顯優(yōu)勢，極大地提高了外科醫(yī)生的操作能力及術(shù)中準確識別解剖結(jié)構(gòu)和層次的能力，降低了手術(shù)難度并加快了學(xué)習(xí)速度。2000年，Abbou和Binder等首次報道了機器人輔助下前列腺癌根治術(shù)(RARP)，揭開了前列腺癌治療的新篇章[5-6]。2003至2007年，美國微創(chuàng)前列腺癌根治術(shù)(包括腹腔鏡和機器人手術(shù))的開展比例從4.9%上升至44.5%，而開放前列腺癌根治術(shù)的開展率從89.4%降至52.9%[7]。機器人手術(shù)已成為歐美國家前列腺癌手術(shù)治療的主要方法[8-9]。

2 前列腺癌手術(shù)的“三連勝”與微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展

前列腺癌根治術(shù)后遠期隨訪研究顯示，術(shù)后15年仍有高達75%的患者未出現(xiàn)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)，腫瘤特異性生存率近95%[10]。相對較好的預(yù)后和較長的生存時間賦予了前列腺癌有別于其他腫瘤的獨特治療目標。因此，前列腺根治性切除術(shù)的三大目標(控制腫瘤、尿控、恢復(fù)性功能)應(yīng)運而生，這也被稱為前列腺癌手術(shù)的“三連勝”[11]。因此，前列腺癌手術(shù)后的隨訪指標，也應(yīng)包括這三大目標。

2.1 尿失禁與性功能障礙的隨訪標準 尿失禁會嚴重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，也成為外科醫(yī)生最關(guān)注的術(shù)后并發(fā)癥之一。尿失禁發(fā)生率與很多因素相關(guān)，如外科醫(yī)生的經(jīng)驗、患者年齡(>70歲的患者發(fā)生率顯著增加)及神經(jīng)保留[11]。尿控始終沒有統(tǒng)一的術(shù)后評估標準。多數(shù)研究使用尿墊來評估術(shù)后尿控狀況。目前使用較廣泛的主要有3種主觀標準：(1)不需使用尿墊或僅需要偶爾使用；(2)每日使用0～1塊尿墊，但僅有偶爾尿滴瀝；(3)每日使用0～1塊尿墊。但主觀的尿控標準存在多處不足：患者對尿失禁及潮濕尿墊的忍受程度不同、患者對尿墊的預(yù)防性使用、外科醫(yī)生對患者減少尿墊使用的鼓勵，都會導(dǎo)致術(shù)后尿控隨訪數(shù)據(jù)的偏倚[14]。因此，也有部分研究針對這種情況采用了相對客觀的評估標準，如尿墊質(zhì)量來反映術(shù)后尿控水平。尿墊試驗通過稱重，對比測試前后尿墊質(zhì)量的變化來定量評估尿失禁的程度。目前已有從20 min至24 h的多種試驗方案[15]。其中，1 h尿墊(1-hr pad test)測試經(jīng)過完善，已經(jīng)擁有了相對標準化的操作流程，因此也被國際尿控學(xué)會推薦作為尿失禁的檢查方案。1 h尿墊試驗的流程是在1 h內(nèi)，受試者不能排尿。具體步驟如下：試驗前預(yù)先在會陰放置經(jīng)稱重的干燥尿墊。初期15 min受試者喝500 mL無糖無鹽飲用品。之后30 min患者行走，伴有上下臺階。之后的15 min患者坐立10次，用力咳嗽10次，跑步1 min，拾起地面5個小物體再洗手1 min。在試驗60 min結(jié)束時，將尿墊稱重，要求患者排尿并測量尿量。此試驗對無尿失禁的客觀定義是:尿墊試驗中的質(zhì)量增加小于1 g，肉眼觀察尿墊上沒有尿色，用手觸摸無明顯潮濕感[15]。

相對于尿控，性功能是一個更加主觀、難以通過具體檢查量化定性、定量的指標，但卻與RP患者術(shù)后生活質(zhì)量息息相關(guān)。甚至?xí)?dǎo)致患者拒絕接受RP治療。Walsh等[16]通過是否需要5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制劑完成性行為來定義勃起功能障礙。也有眾多研究者采用國際勃起功能評分(international index of erectile function，IIEF-5)來評估性功能，并劃分了>16分、>21分或>22分的分級標準；也可在IIEF-5的基礎(chǔ)上，增加如“勃起硬度是否能夠完成性行為”“是否對勃起程度滿意”等指標來細分勃起功能障礙程度[17-19]。

2.2 微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展與前列腺癌手術(shù)的“三連勝” 隨著腹腔鏡與機器人在外科領(lǐng)域的使用，越來越多的腫瘤手術(shù)獲得了精細解剖性切除的機會，特別是對于根治性前列腺切除術(shù)這類在小空間中操作并需要功能重建的術(shù)式。大樣本的meta分析結(jié)果提示，與開放手術(shù)相比，LRP術(shù)中出血量由745.3 mL降至377.5 mL，術(shù)中輸血率由16.5%降至4.7%，術(shù)后住院天數(shù)縮短至6.3 d，LRP術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率為1.6%，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為11.1%[20]。其他學(xué)者也相繼發(fā)表了關(guān)于LRP的大樣本臨床研究，認為在技術(shù)成熟后，LRP手術(shù)可以獲得與開放手術(shù)相似的治療效果[21-23]。

相對于LRP，機器人輔助腹腔鏡視野更加靈活，操作能夠更加精細，為精準地解剖性切除前列腺創(chuàng)造了條件。雖然2008年前的RARP研究未能顯示其相對RRP、LRP的優(yōu)勢[24]。但隨著技術(shù)的成熟，近年來的多項研究均提示RARP能夠獲得與LRP相似的腫瘤學(xué)預(yù)后，同時大幅降低術(shù)中出血量(377.5 mLvs188.0 mL)，術(shù)中輸血率(4.7%vs1.8%)，術(shù)后住院天數(shù)平均4.0 d[20,22]。RARP在改善圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率的同時，將遠期尿失禁比例降至約9%，優(yōu)于開放手術(shù)(OR=1.53)與LRP(OR=2.39)[23]。術(shù)后1年的性功能恢復(fù)率也高于開放手術(shù)(OR=2.84，P=0.002)與LRP(OR=1.89，P=0.21)[23]。盡管在與LRP的對比中，RARP的優(yōu)勢差異并無統(tǒng)計學(xué)意義，但這可能與相對多樣化的性功能恢復(fù)定義有關(guān)。相信未來隨著機器人手術(shù)技術(shù)的成熟、經(jīng)驗的積累及研究樣本量的增加，越來越多的研究會進一步證實其在根治性前列腺切除術(shù)中的優(yōu)勢。

3 保留神經(jīng)血管束(neurovascular bundle, NVB)的根治性前列腺切除術(shù)

3.1 保留神經(jīng)血管束的適應(yīng)證 根治性前列腺切除術(shù)的首要目的是控制腫瘤。但控制腫瘤并不是外科醫(yī)生唯一追求的目標，對于前列腺癌這種生存期較長的疾病，術(shù)后生活質(zhì)量也應(yīng)該引起外科醫(yī)生的關(guān)注。保留神經(jīng)的RP在大多數(shù)局限性前列腺癌患者中是安全可行的，很少需要同時切除雙側(cè)神經(jīng)血管束，但目前也缺少較好的量化指標來制定保留神經(jīng)血管束的手術(shù)適應(yīng)證[26-27]。明確的禁忌證是高危病理，如大于cT2c、cT3期及Gleason評分>7分的患者。術(shù)前也可結(jié)合患者的勃起功能狀況與性生活需求來考慮。但因為神經(jīng)血管束對排尿控制發(fā)揮著體神經(jīng)和自主神經(jīng)的雙重作用，雙側(cè)神經(jīng)血管束的切除將帶來更高的尿失禁發(fā)生率，所以即使是伴有勃起功能障礙的前列腺癌患者，神經(jīng)血管束的切除也需要謹慎權(quán)衡。也有研究報道，通過制定一定的評分標準，可以幫助外科醫(yī)生進行術(shù)前初步評估，判斷能否保留神經(jīng)血管束[28-29]。但是因為這些研究是單中心研究，病例數(shù)少、評分結(jié)果與術(shù)中結(jié)果差異較大等，結(jié)果未能得到廣泛的推廣。

而對于術(shù)前符合保留神經(jīng)RP適應(yīng)證的患者，也需要在術(shù)中才能做出最終決定。打開盆內(nèi)筋膜后，如果在盆側(cè)筋膜內(nèi)觸及硬結(jié)，則需廣泛切除該側(cè)神經(jīng)血管束；雖然未觸及硬結(jié)，但游離時發(fā)現(xiàn)神經(jīng)血管束固定在前列腺上，也需切除該側(cè)神經(jīng)血管束。此外，切除單側(cè)神經(jīng)血管束的術(shù)前評估并不完善，各項研究采用的入組標準均不同，多數(shù)研究需要結(jié)合穿刺病理進行初步判斷：穿刺病理為Gleason 4+3及以上或穿刺陽性針數(shù)高于16%～30%，可考慮切除該側(cè)神經(jīng)血管束[30-31]。

3.2 保留神經(jīng)血管束與術(shù)后尿控、性功能恢復(fù) 保留神經(jīng)血管束的根治性前列腺切除術(shù)能夠明顯降低術(shù)后尿失禁的發(fā)生率。Reeves等[32]通過對27項共13 749例患者數(shù)據(jù)的meta分析發(fā)現(xiàn)：保留神經(jīng)血管束的RP患者術(shù)后≤6周、3～4個月、6個月、12個月恢復(fù)尿控的比例分別為42.2%、64.8%、88.9%、83.9%，顯著高于未保留神經(jīng)的RP術(shù)在相同時間點的尿控(26.8%、47.6%、69.8%、75.2%)。結(jié)果提示接受保留神經(jīng)血管束的RP(不論單側(cè)或雙側(cè))患者術(shù)后早期的尿失禁發(fā)生率均低于未保留神經(jīng)的對照組(≤6周、3～4個月、6個月的RR分別為1.40、1.23、1.26)。但遠期(≥12個月)尿控隨訪顯示組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相似的結(jié)論也出現(xiàn)在保留雙側(cè)神經(jīng)血管束的患者與對照組之間。而通過對比保留雙側(cè)神經(jīng)血管束和保留單側(cè)的患者，只有≤6周時，尿失禁隨訪數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.21)。這意味著保留雙側(cè)神經(jīng)血管束將更快速地恢復(fù)術(shù)后患者尿控，降低尿失禁發(fā)生率；而目前暫無明確的證據(jù)證明最大程度保留神經(jīng)血管束能夠明顯減少術(shù)后遠期尿失禁的發(fā)生。

相對于RP術(shù)后的尿失禁，性功能恢復(fù)的隨訪因為存在較大的主觀因素及較低的依從性而更加困難，失訪率也明顯增加。各項研究間差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。神經(jīng)血管束對勃起功能的重要性很容易讓人理所當然地聯(lián)想到雙側(cè)的保留將大大優(yōu)于單側(cè)。Nakiri等[33]的報道則顯示，保留雙側(cè)神經(jīng)相較單側(cè)能夠顯著改善患者術(shù)后短期、長期的性功能康復(fù)。相反，F(xiàn)inley等[31]對共96例患者進行術(shù)后隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)保留單側(cè)或雙側(cè)神經(jīng)血管束遠期性功能恢復(fù)并無明顯差別，豐富的交通支及代償功能可能與此有關(guān)。但該研究中保留單側(cè)神經(jīng)血管束患者較少，總體樣本量也較小。Nilsson等[34]的研究顯示，接受保留雙側(cè)神經(jīng)RP的患者術(shù)后3個月、6個月、12個月進行隨訪，分別有52.8%、57.7%、86.7%的患者性功能恢復(fù)正常。保留單側(cè)神經(jīng)RP的患者分別有32%、44%、86.7%的患者術(shù)后恢復(fù)勃起功能。該研究提示，盡可能保留雙側(cè)神經(jīng)血管束可能僅對近期性功能康復(fù)有益，卻增加了手術(shù)陽性切緣的發(fā)生率[34]。2017年，Nguyen等[35]研究發(fā)現(xiàn)：RP術(shù)后3個月保留雙側(cè)神經(jīng)血管束的患者勃起功能障礙(ED)的發(fā)生率為56.1%，保留單側(cè)的患者ED發(fā)生率為75.3%，低于未行神經(jīng)保留的患者(94.0%)。長期隨訪結(jié)果顯示，RP術(shù)后12個月保留雙側(cè)神經(jīng)血管束的患者ED發(fā)生率為30.6%，保留單側(cè)的患者ED發(fā)生率為50.5%，低于未行神經(jīng)保留的患者(72.1%)[35]。這意味著患者接受保留神經(jīng)血管束的RP后，無論是短期或長期發(fā)生勃起功能障礙的比例均較低。而保留雙側(cè)神經(jīng)相對僅保留單側(cè)，也能明顯改善患者RP術(shù)后的性功能恢復(fù)。

4 神經(jīng)血管束的手術(shù)平面與評分系統(tǒng)

一直以來，泌尿外科醫(yī)師都試圖在前列腺周圍尋找一個血管神經(jīng)較少的筋膜間隙，以期在此間隙分離切除前列腺，最大程度地切除腫瘤、避免切緣陽性，同時減少圍手術(shù)期及遠期并發(fā)癥。目前根治性前列腺切除可分為筋膜外、筋膜間和筋膜內(nèi)3種。在手術(shù)過程中根據(jù)不同的患者可以選擇不同的解剖平面。筋膜外術(shù)式就是在肛提肌筋膜側(cè)面和前列腺筋膜/狄氏筋膜后方進行解剖分離。采用該術(shù)式，神經(jīng)血管束將被完全切除，最大程度切除前列腺周圍組織和最大程度保證切緣陰性，但是它將引起勃起功能障礙，適用于無性生活需求的患者。筋膜內(nèi)術(shù)式就是在前列腺包膜平面，在前列腺前/后外側(cè)和前列腺筋膜/狄氏筋膜前側(cè)的前列腺筋膜內(nèi)切除。筋膜內(nèi)切除方法可以完整保留神經(jīng)血管束，對尿道括約肌的損傷較小，降低了術(shù)后勃起障礙及尿失禁的發(fā)生率，但同時手術(shù)難度明顯加大，需關(guān)注因解剖過深而致切緣陽性的風(fēng)險。筋膜間術(shù)式是在前列腺筋膜內(nèi)解剖分離，在其后外側(cè)保留部分神經(jīng)血管束。由于個體解剖變異，神經(jīng)血管束可能會部分切除，有一定的勃起功能障礙發(fā)生率。但與前列腺筋膜內(nèi)切除相比，該術(shù)式有更加安全的手術(shù)切緣。由于保留更多的神經(jīng)纖維和前列腺周圍組織，筋膜內(nèi)切除在術(shù)后早期勃起功能康復(fù)及尿控功能的恢復(fù)上要優(yōu)于筋膜間切除，而切緣陽性率在pT2期患者中無顯著差異[36]。

近年的研究將神經(jīng)血管束的解剖分離提升到一個新的高度，繼續(xù)細分筋膜間近段和遠段解剖平面，并提出新的分級系統(tǒng)來定義前列腺腫瘤安全切緣。Tewari等[37]提出了4級評分，采用前列腺外側(cè)靜脈作為新解剖平面的標志物，同時也作為一種測量尺度，從1級代表最大神經(jīng)保留到4級代表沒有神經(jīng)保留。1級：在前列腺外周靜脈和前列腺包膜間的解剖平面；2級：僅在靜脈層面；3級：在前列腺和靜脈間保留更多組織；4級：筋膜外解剖切除[37]。采用Tewari提出的分級系統(tǒng)，Srivastava等[38]研究發(fā)現(xiàn)，早期恢復(fù)尿控和神經(jīng)保留分級系統(tǒng)是相關(guān)的，1級神經(jīng)保留72%患者可以早期恢復(fù)尿控，2～4級神經(jīng)保留則分別為55%、46%、44%。此分級關(guān)于勃起功能的恢復(fù)有待進一步研究。

Patel等[39]提出了不同的5級評分系統(tǒng)，與Tewari的研究相反，5級代表最佳神經(jīng)保留，1級代表神經(jīng)完全切除。該系統(tǒng)采用前列腺外周動脈作為標記物，走行于前列腺外周邊緣。這些動脈在73%的前列腺腺體解剖中得到證實[40]。最大神經(jīng)保留評分為5級，在標記動脈和前列腺包膜間鈍性分離。4級：需要在動脈和前列腺假包膜間越過神經(jīng)血管束進行銳性分離。術(shù)中通過一層覆蓋前列腺并在動脈旁消失的脂肪組織確認。3級：解剖平面建立在標記動脈外側(cè)，因此在前列腺側(cè)血管蒂水平離斷動脈。術(shù)中通過一層覆蓋前列腺，并在標記動脈下方的脂肪組織確認。2級：解剖平面建立在動脈外側(cè)數(shù)毫米位置，緊挨著前列腺邊緣，術(shù)中通過一層較厚的覆蓋前列腺并包裹動脈的脂肪組織確認。1級：筋膜外切除。Schatloff等采用這種分級系統(tǒng)報道了在前列腺中神經(jīng)組織保留的數(shù)量[41]。結(jié)果證實，隨著分級度增加，前列腺周圍神經(jīng)組織逐漸減少。這種分級系統(tǒng)是否符合術(shù)后尿控、性功能的恢復(fù)尚無完善數(shù)據(jù)，仍有待進一步的研究證實。

神經(jīng)血管束的解剖具有個體性差異，解剖平面的不同觀點和分級系統(tǒng)目的是為了在前列腺手術(shù)中在保證安全切緣的情況下，盡可能保留神經(jīng)。目前還沒有統(tǒng)一的分級系統(tǒng)可以使用，相關(guān)研究也正在持續(xù)推進?？梢灶A(yù)見的是，在未來更加精細的解剖分級需要基于高分辨的機器人手術(shù)系統(tǒng)，這也為機器人輔助根治性前列腺根治術(shù)的發(fā)展提供了廣闊的空間。