簡佑容， 陳世耀

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032

1953年，Kowalski和Abelmann[1]首次描述了肝硬化患者的高動力循環(huán)，患者表現(xiàn)為心輸出量增多及外周血管阻力下降、低血壓。20世紀(jì)60年代，研究人員逐漸發(fā)現(xiàn)患者除了循環(huán)功能改變，還存在心肌收縮力對物理及藥物的應(yīng)激異常。起初將其歸因于酒精性心肌病，后發(fā)現(xiàn)在動物和人體非酒精性肝硬化模型中也存在相似表現(xiàn)[2-3]。因而將該病定義為“肝硬化性心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)”，獨(dú)立于酒精性心肌病，涵蓋肝硬化的所有病因。本文就CCM病理生理學(xué)特點(diǎn)及治療措施的研究進(jìn)展作一綜述。

1 CCM定義及流行病學(xué)

CCM定義為除外已知心臟疾病，患者存在肝硬化及慢性心功能不全，心肌對應(yīng)激遲鈍收縮反應(yīng)和(或)舒張松弛改變，且伴有電生理異常[4-5]。目前針對CCM診斷，推薦采用2005年蒙特利爾市召開的世界胃腸病學(xué)大會制定的國際專家共識中的標(biāo)準(zhǔn)[4]。

由于CCM患者靜息狀態(tài)下心功能接近正常，在應(yīng)激下才出現(xiàn)相關(guān)癥狀，CCM實(shí)際發(fā)病率統(tǒng)計(jì)可能存在偏倚。接受肝移植的患者中，約50%有心功能不全表現(xiàn)[6]，移植后7%～21%死于心力衰竭[7]。Baik等[8]研究顯示，大多數(shù)肝硬化Child評分B和C級患者至少有1項(xiàng)CCM特征，即校正心率的QT間期(QTc)間期延長或舒張功能不全。

2 臨床表現(xiàn)和病理生理過程

2.1 收縮功能不全

2.1.1 導(dǎo)致肝腎綜合征(hepa-torenal syndrome，HRS)發(fā)生 由于高動力循環(huán)的存在，靜息狀態(tài)下大多數(shù)肝硬化患者心肌收縮功能正常或稍加強(qiáng)。而在運(yùn)動或藥物刺激下，收縮功能反應(yīng)遲鈍，表現(xiàn)為潛在的收縮功能不全[9-12]。收縮功能儲備不充足可能導(dǎo)致HRS的發(fā)生。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重的內(nèi)臟血管擴(kuò)張，增加的心輸出量不足以代償維持正常血容量及血壓時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)可被激活，進(jìn)而導(dǎo)致水鈉潴留、腹水形成，嚴(yán)重腎臟血管收縮時(shí)導(dǎo)致HRS發(fā)生。Ruiz-Del-Arbo等[13]納入23例合并自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎的肝硬化患者，研究發(fā)現(xiàn)心輸出量減少可能導(dǎo)致HRS發(fā)生。Ruiz-Del-Arbol等[14]的研究顯示，血漿腎素和心輸出量是HRS的獨(dú)立預(yù)測因素。

2.1.2 發(fā)生機(jī)制 收縮功能不全的發(fā)生可能包括以下機(jī)制：(1)β腎上腺素能受體(βAR)信號傳導(dǎo)異常；(2)內(nèi)源性大麻素類系統(tǒng)(ECS)，特別是花生四烯酸乙醇胺(AEA)，通過與G蛋白耦聯(lián)受體1(CB1)結(jié)合后發(fā)揮作用；(3)一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)等心臟抑制劑導(dǎo)致心肌收縮功能不全。

由于肝硬化患者低血壓及中心血容量減少，交感神經(jīng)過度激活和去甲腎上腺素過度產(chǎn)生，導(dǎo)致βAR信號傳導(dǎo)異常。βAR與G蛋白、GTP形成復(fù)合物，激活腺苷酸環(huán)化酶，增加第二信使cAMP表達(dá)，第二信使激活蛋白肌酶A，進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)磷酸化(如L型鈣通道、受磷蛋白、肌鈣蛋白I、肌球蛋白結(jié)合蛋白C)，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣流量增加、心肌收縮。因此，βAR信號傳導(dǎo)異常會影響心肌收縮力。一系列動物及人體試驗(yàn)證實(shí)，βAR信號傳導(dǎo)異常包括βAR下調(diào)(并發(fā)受體密度減少)及受體功能改變，導(dǎo)致cAMP生成減少[15]。

Gaskari等[16]研究表明，膽管結(jié)扎(BDL)大鼠模型中心室乳頭肌對異丙腎上腺素反應(yīng)遲鈍，而CB1拮抗劑(AM251)可以改善這種反應(yīng)，大麻素再攝取抑制劑(VDM11和AM404)也可使BDL乳頭肌的松弛。心動過速-應(yīng)激導(dǎo)致內(nèi)源性大麻素增加，說明大麻素影響心血管對刺激的反應(yīng)，而不影響其基礎(chǔ)收縮力[17]。一項(xiàng)BDL小鼠研究[18]發(fā)現(xiàn)，心臟內(nèi)源性大麻素由腫瘤壞死因子α(TNF-α)誘導(dǎo)產(chǎn)生，而大麻素類再攝取抑制劑(UCM707)增加TNF-α抑制心肌收縮的效應(yīng)。

NO由L-精氨酸在NO合酶(NOS)作用下形成。NOS有3種同工酶，其中誘導(dǎo)型NOS(iNOS)mRNA 和蛋白在CCM患者中表達(dá)增加，而內(nèi)皮型NOS(eNOS)無顯著改變[19]。炎癥因子如TNF-α、IL-1β可能在刺激iNOS和NO合成方面起作用[20]。BDL模型中，高水平NO導(dǎo)致乳頭肌收縮力減弱，而NOS抑制劑(NG單甲基-L-精氨酸)可以改善收縮力[21]。CO是通過血紅素代謝產(chǎn)生的氣體，血紅素是由血紅素氧合酶(HO)催化降解的。而內(nèi)毒素血癥、細(xì)胞因子及SNS激活可以促使誘導(dǎo)型HO刺激CO生成。HO抑制劑鋅原卟啉能減少CO生成，改善乳頭肌收縮力[22]。NO和CO都通過環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)發(fā)揮抑制心肌收縮的作用[23]。

凋亡也可能參與調(diào)節(jié)心臟功能。Na+/Ca2+交換體維持細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度的穩(wěn)態(tài)。肝硬化患者中，此交換體異常導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流過多、心肌細(xì)胞凋亡[24]。ECS、NO、CO、內(nèi)源性阿片類介質(zhì)等可激活凋亡路徑，導(dǎo)致心肌功能受損[25]。

2.2 舒張功能不全

2.2.1 臨床表現(xiàn) 肝硬化患者舒張功能不全較收縮功能不全更常見，可作為CCM早期標(biāo)志。舒張功能不全以左心室松弛異常、舒張末壓力增高、心房至心室晚期充盈延長為特征。在二維超聲心動圖上，肝硬化患者舒張功能不全表現(xiàn)為E/A比值減小和E峰衰減時(shí)間(DT)延長。美國心超協(xié)會推薦舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)速度(e’)作為評估舒張功能的指標(biāo)，將間隔e’<8 cm/s、側(cè)面e’<10 cm/s和左心房擴(kuò)大(≥34 mL/m2)定義為左心室舒張功能不全[26]。嚴(yán)重程度可按照E/e’來分級。

2.2.2 與經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈內(nèi)支架分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS)的關(guān)系 Huonker等[27]發(fā)現(xiàn)，TIPS術(shù)后左心房直徑、肺毛細(xì)血管楔壓、總肺阻力增加，證實(shí) TIPS術(shù)后出現(xiàn)舒張功能不全。然而，Kovacs等[28]研究表明，TIPS術(shù)后左右舒張末容積和心搏出量會在6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，只遺留輕微的左心室肥厚。研究[29]顯示，TIPS能夠改善低有效血容量[血漿腎素活性(PRA)>4 ng·mL-1·h-1]肝硬化患者的舒張功能不全。Cazzaniga等[30]對TIPS術(shù)后死亡的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)只有舒張功能不全(術(shù)后28 d的E/A比值減小)是術(shù)后1年死亡的預(yù)測指標(biāo)。因而，舒張功能不全與TIPS術(shù)互為影響因素。

2.2.3 發(fā)生機(jī)制 CCM患者舒張功能不全發(fā)生機(jī)制仍不清楚，但有些機(jī)制可能起到一定作用，如膠原構(gòu)型改變、水鈉潴留、RAAS系統(tǒng)激活等。Glenn等[31]研究了舒張功能不全BDL大鼠模型中肌聯(lián)蛋白和膠原蛋白的變化，發(fā)現(xiàn)Ⅰ型膠原蛋白增加而順應(yīng)性更好的Ⅲ型膠原蛋白減少；減少蛋白肌酶A會導(dǎo)致肌聯(lián)蛋白磷酸化減少，進(jìn)而導(dǎo)致被動壓力增加。水鈉潴留也在肝硬化患者心臟舒張功能不全的發(fā)生中起到一定作用。一項(xiàng)Wistar-Kyoto大鼠研究[32]表明，高鹽負(fù)荷通過激活心臟醛固酮導(dǎo)致左心室同心圓肥厚、增加左心室充盈壓力。血管緊張素Ⅱ也可促進(jìn)心肌肥大、心肌成纖維細(xì)胞增殖和纖維化[33]。此外，研究[34]表明，作為內(nèi)毒素血癥標(biāo)志，脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)與肝硬化患者心肌舒張功能不全相關(guān)，并且與其嚴(yán)重程度(平均E/e’)正相關(guān)。

2.3 電生理異常 肝硬化患者電生理異常包括QT間期延長、電機(jī)械不匹配等。QT間期延長發(fā)生率為40%～50%[35-36]。心率校正的QT間期(QTc)可能更有價(jià)值。肝病患者QTc延長的機(jī)制并不清楚，但部分與自主神經(jīng)功能異常[37]、心臟通過門腔分流暴露于體液因子(如細(xì)胞因子、內(nèi)毒素、膽汁酸)[38-40]、心室肌2種鉀離子通道異常(Ca2+依賴瞬時(shí)外流K+電流和延遲整流K+電流)[41]相關(guān)。有研究[35]顯示，對于Child-Pugh A級患者，QTc延長可能與其不良預(yù)后相關(guān)，但其他研究[36]不能證實(shí)這種關(guān)聯(lián)性。長期的β受體阻滯劑治療可能縮短基線已延長的QTc[42]。接受肝移植的患者中，只有50%的QTc得到校正[43- 44]。而TIPS術(shù)[39, 45]、胃腸道出血[46]會延長QTc。電機(jī)械匹配是指電刺激傳導(dǎo)至機(jī)械反應(yīng)的過程，此過程的異常會影響心臟功能。Bernardi等[47]評估了肝硬化患者運(yùn)動時(shí)的心血管反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)射血前時(shí)間延長、電機(jī)械延遲、射血前時(shí)間/左心室射血時(shí)間比值升高表明電機(jī)械不匹配可能導(dǎo)致心臟收縮功能不全。

因此，目前由于缺乏快捷靈敏的診斷方法，應(yīng)進(jìn)一步研究并提高生理或藥理負(fù)荷試驗(yàn)、Tei指數(shù)、心肌矢量應(yīng)變、斑點(diǎn)追蹤技術(shù)、心肌聲學(xué)密度的評價(jià)價(jià)值，也可應(yīng)用生化指標(biāo)(泌乳素-3)早期篩查CCM。

3 CCM的治療管理

3.1 心功能的改善 目前，CCM缺乏有效、規(guī)范的診治指南。多數(shù)CCM患者靜息狀態(tài)下無癥狀，心力衰竭表現(xiàn)明顯時(shí)才就診或治療。此時(shí)CCM患者的治療與非CCM患者相仿，包括限制水鈉、利尿和降低后負(fù)荷。然而，由于CCM基礎(chǔ)為低血壓，降低后負(fù)荷治療應(yīng)慎重選擇，且禁用血管擴(kuò)張劑如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)。此外，Limas等[48]研究顯示，強(qiáng)心苷類藥物(如地高辛)并不能有效改善CCM患者的心臟收縮力。除了降低門脈壓力，β受體阻滯劑還可減小高動力循環(huán)負(fù)荷和改善QTc、電機(jī)械不匹配[49]。但也有研究顯示，β受體阻滯劑因可減少心輸出量而使應(yīng)激狀態(tài)下心功能惡化[45]、也可能與合并難治性腹水的肝硬化患者的不良預(yù)后相關(guān)[50]。因此β受體阻滯劑是否能改善收縮力、心律失常以及對患者預(yù)后的影響都值得進(jìn)一步研究。利尿劑具有減輕左心室前負(fù)荷的作用，Pozzi等[51]由此研究了Child-Pugh A級患者長期使用醛固酮拮抗劑(坎利酸鉀)后的血流動力學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)患者肝靜脈壓力差、左心室壁厚度和左心室舒張末容積減小，但心臟舒張功能未能改善。左心室舒張功能不全對容量的敏感性體現(xiàn)在過量使用利尿劑可能導(dǎo)致心搏量急劇減少，因而CCM患者使用利尿劑時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

肝移植可能對治療CCM有效。圍手術(shù)期間，血流動力學(xué)變化包括心輸出量減少、心率降低、肺動脈壓力降低，以及動脈血壓、血管阻力增加[52-53]。因此，肝移植能夠糾正門脈高壓和高動力循環(huán)。Torregrosa等[54]研究顯示，肝移植后6～12個(gè)月，心室壁厚度、運(yùn)動耐量、運(yùn)動后收縮反應(yīng)、舒張功能完全恢復(fù)，伴有心肌質(zhì)量減小。由于門腔分流消失，移植后約50%患者QT間期得以恢復(fù)[43-44]。然而，另有研究顯示，肝移植后舒張功能惡化[55]；而且，由于缺乏準(zhǔn)確的移植前評估及有效的預(yù)測方法，移植后階段亞臨床心臟并發(fā)癥發(fā)生率高[56]。因此，對于CCM患者肝移植圍手術(shù)期的心血管管理，以及研發(fā)預(yù)測術(shù)后并發(fā)心力衰竭的技術(shù)顯得十分重要[57]。

3.2 原發(fā)病的鑒別與治療 當(dāng)診斷CCM時(shí)不能忽略原發(fā)病的診治。冠心病為心力衰竭最常見的原因，有急性和慢性起病。急性起病時(shí)多有胸痛、呼吸困難、瀕死感等；慢性起病多有心肌梗死病史，逐漸出現(xiàn)胸悶、氣短等，有心電圖及心超證據(jù)支持。急性起病和慢性起病大多有較特異的臨床表現(xiàn)，較易與CCM區(qū)別。肝硬化與糖尿病密切相關(guān)，而糖尿病性心肌病是糖尿病微血管并發(fā)癥之一。糖尿病性心肌病心肌功能改變的特征是舒張功能受損而收縮功能受損不明顯，心室壁彈性減弱，與CCM相似，但其治療策略的側(cè)重點(diǎn)不同。糖尿病性心肌病治療重在積極控制血糖、降血脂、用ACEI降壓等。因此，應(yīng)注重糖尿病性心肌病與CCM原發(fā)病的早期診斷，若肝硬化與糖尿病同時(shí)存在，兩者均應(yīng)積極處理。

此外，針對病理生理機(jī)制的靶向治療值得深入研究，包括CB1受體、NOS、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)抑制劑、膽汁酸受體相關(guān)治療等。

4 總結(jié)與展望

CCM是肝硬化較常見的并發(fā)癥，區(qū)別于酒精性心肌病。CCM患者在靜息狀態(tài)下癥狀隱匿，但在應(yīng)激狀態(tài)下，如感染、門腔分流手術(shù)、TIPS等，可發(fā)生充血性心力衰竭。因此，對于CCM患者，應(yīng)早期診斷、干預(yù)并積極預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥。而在治療方面，常規(guī)治療心力衰竭的方法對于CCM患者可能無益，目前傾向于通過肝移植改善其遠(yuǎn)期的心臟舒張及收縮功能。今后應(yīng)將CCM的發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)特點(diǎn)作為研究重點(diǎn)，以期開發(fā)靈敏而特異的診斷工具，并制定有效的治療策略。