熊道學(xué) 姜建渝 馮 琰 隆福娟

重慶三峽中心醫(yī)院兒童重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 404000

細(xì)菌性腦膜炎為兒童常見(jiàn)疾病，目前，世界范圍內(nèi)，兒童細(xì)菌性腦膜炎主要病原體仍以肺炎鏈球菌、腦膜炎雙球菌和流感嗜血桿菌為主[1-2]。而我國(guó)，兒童細(xì)菌性腦膜炎的病原體也以肺炎鏈球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌最為常見(jiàn)，且近10年肺炎鏈球菌比例有所增長(zhǎng)[3-7]。肺炎鏈球菌腦膜炎是一種致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[8]，嚴(yán)重危害兒童健康[9-10]。本文就2012-01—2017-12重慶三峽中心醫(yī)院兒童分院收治的14例肺炎鏈球菌腦膜炎患兒的臨床特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析，旨在進(jìn)一步提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1．1一般資料2012-01—2017-12重慶三峽中心醫(yī)院兒童分院收治化膿性腦膜炎252例，其中腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性36例，明確為肺炎鏈球菌14例，均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》細(xì)菌性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，臨床具有發(fā)熱、頭痛、嘔吐、意識(shí)障礙、前囟隆起、腦膜刺激征等表現(xiàn)及腦脊液改變，并經(jīng)腦脊液培養(yǎng)分離出肺炎鏈球菌。14例患兒，起病年齡36 d～7.5歲，其中1個(gè)月～1歲6例，1～3歲5例，>3歲3例；男8例，女6例，男女比例為1.33：1；來(lái)自農(nóng)村13例，來(lái)自城市1例，均未接種過(guò)肺炎鏈球菌疫苗；冬、春季發(fā)病10例；入院時(shí)病程3 h～7 d，平均2.6 d；患兒住院時(shí)間10 h～58 d，平均18.6 d；所有患兒均無(wú)基礎(chǔ)疾病。

1．2癥狀與體征14例患兒中，13例伴有發(fā)熱，其中7例以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，體溫高峰38.4～41.9 ℃，熱程2～19 d，8例為弛張熱，5例為不規(guī)則熱。14例患兒均有神萎、納差等感染中毒癥狀，7例伴有煩躁、易怒等精神改變，入院時(shí)5例處于昏迷狀態(tài)，8例患兒伴有嘔吐，5例伴有呻吟及面色改變，3例3歲以上患兒均有頭痛，7例前囟未閉患兒中4例前囟隆起；10例患兒頸項(xiàng)強(qiáng)直，9例病理征陽(yáng)性；出現(xiàn)腦疝4例。8例患兒有驚厥發(fā)作，其中2例于抽搐后迅速出現(xiàn)腦疝、呼吸衰竭，隨即腦死亡。3例患兒伴有皮膚瘀斑瘀點(diǎn)，其中2例呈華弗綜合征樣表現(xiàn)。

1．3合并疾病14例患兒中，合并膿毒癥6例，其中3例為膿毒癥休克，2例繼發(fā)多器官功能衰竭；合并咳嗽等呼吸道癥狀5例；合并腹瀉等消化道感染癥狀3例。

1．4并發(fā)癥14例患兒中，4例入院時(shí)伴有明顯代謝性酸中毒，8例病程中出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，4例出現(xiàn)腦疝表現(xiàn)，5例并發(fā)硬膜下積液，1例并發(fā)腦積水。

1．5方法

1．5．1 輔助檢查：14例患兒，血白細(xì)胞(1.2～45.34)×109/L，其中3例<4×109/L，3例4～10×109/L，8例>10×109/L。C-反應(yīng)蛋白1.2～247.8 mg/L，其中8例>50 mg/L。降鈣素原4.09～>50 ng/mL，共檢測(cè)12例，其中6例>50 ng/mL。所有患兒均在排除腰穿禁忌證情況下，于入院2天內(nèi)完成第一次腦脊液檢查；腦脊液白細(xì)胞(2～4 270)×106/L，其中3例(0～20)×106/L，8例(20～1 000)×106/L，3例(>1 000)×106/L；腦脊液葡萄糖0.25～5.54 mmol/L，其中7例<1.0 mmol/L；腦脊液蛋白0.401～8.712 g/L，其中9例>1.0 g/L。14例患兒腦脊液培養(yǎng)均為肺炎鏈球菌生長(zhǎng)，其中4例同時(shí)伴有血培養(yǎng)肺炎鏈球菌生長(zhǎng)；14例患兒中，12例完成藥敏檢測(cè)，其中青霉素耐藥4例，紅霉素耐藥5例，頭孢噻肟耐藥2例，萬(wàn)古霉素耐藥0例，美羅培南耐藥0例，左氧氟沙星耐藥1例，氯霉素耐藥1例。10例患兒行頭顱CT或MRI檢查，3例未見(jiàn)異常，另7例主要表現(xiàn)腦腫脹、腦實(shí)質(zhì)軟化灶、硬膜下積液、腦積水、蛛網(wǎng)膜下腔密度增高等，以硬膜下積液出現(xiàn)頻率最高，共5例。

1．5．2 治療：所有患兒入院后均予以積極抗感染、降顱壓、維持水電解質(zhì)平衡、維護(hù)臟器功能等對(duì)癥支持治療。其中2例僅使用青霉素聯(lián)合頭孢噻肟鈉，其余12例均使用萬(wàn)古霉素，應(yīng)用時(shí)間為入院即時(shí)至入院7 d不等，其中2例聯(lián)合頭孢他啶，4例聯(lián)合頭孢噻肟鈉，3例聯(lián)合美羅培南。伴有膿毒癥休克者，積極擴(kuò)容、抗休克，2例患兒使用CBP(連續(xù)性血液凈化)治療。呼吸衰竭者予以呼吸支持，7例患兒予以機(jī)械通氣。9例患兒使用激素，其中2例為甲基潑尼松龍，7例為地塞米松。驚厥者予以鎮(zhèn)靜止驚，其中3例后期有癲癇發(fā)作，予以抗癲癇治療。5例硬膜下積液患兒中，3例量少，后期隨訪減少或消失，2例行硬膜下穿刺，分別進(jìn)行2次及3次。

2 結(jié)果

14例患兒中治愈4例，遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥(語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能障礙、癲癇、腦積水)6例，死亡4例。其中1例患兒2014-08入院，診斷肺炎鏈球菌腦膜炎，治愈出院；2015-12無(wú)明原因出現(xiàn)雙下肢瘀斑，5 d后出現(xiàn)頭痛、嘔吐，伴進(jìn)行性意識(shí)障礙，再次就診于我院，再次診斷肺炎鏈球菌腦膜炎，治療無(wú)效死亡。

3 討論

肺炎鏈球菌為鏈球菌屬，廣泛分布于自然界，在人的鼻咽部、口腔可正常存在，嬰幼兒攜帶率可達(dá)60%[12-15]。肺炎鏈球菌性疾病，主要通過(guò)呼吸道飛沫直接傳播或由定植菌導(dǎo)致自體感染，如肺炎、中耳炎、腦膜炎、鼻竇炎及菌血癥等，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)估算，2008年全球約有880萬(wàn)名5歲以下兒童死亡，其中約47.6萬(wàn)名死于肺炎鏈球菌感染[16-21]。臨床上視感染部位與外環(huán)境有無(wú)直接相通，可分為非侵襲性肺炎鏈球菌性疾病和侵襲性肺炎鏈球菌性疾病，其中侵襲性肺炎鏈球菌性疾病以敗血癥和化膿性腦膜炎最常見(jiàn)[22-24]。長(zhǎng)期以來(lái)，肺炎球菌性腦膜炎因其高發(fā)病率，一直為全世界矚目，盡管在治療和疫苗研制上較前有重大進(jìn)步，但目前仍是最重要的全球性疾病[25-29]。本文腦脊液培養(yǎng)陽(yáng)性36例，其中肺炎鏈球菌14例，占38.9%，盡管總體病例較少，但也足以說(shuō)明其高度致病性。加上此次收集資料僅為腦脊液培養(yǎng)為肺炎鏈球菌患兒，部分血培養(yǎng)為肺炎鏈菌，而腦脊液培養(yǎng)為陰性的患兒尚未列入其中，由此推測(cè)，實(shí)際發(fā)病率應(yīng)較此更高。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)[30-31]，化膿性腦膜炎患兒病死率明顯高于其他侵襲性肺炎鏈球菌疾病患兒。幸存者約1/3留下長(zhǎng)期后遺癥，如耳聾、腦癱、癲癇、腦積水或認(rèn)知障礙等[32-34]。肺炎鏈球菌感染，成為影響化膿性腦膜炎患兒預(yù)后、導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和死亡的主要因素，也是兒童細(xì)菌性腦膜炎出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[35-37]。本組資料顯示，在14例患兒中，總體死亡4例，存活者6例留下不同程度后遺癥，與既往報(bào)道一致。

臨床上化膿性腦膜炎主要表現(xiàn)為發(fā)熱、神萎等感染中毒癥狀、嘔吐、抽搐、意識(shí)障礙、腦膜刺激征及病理征陽(yáng)性等，部分患兒可能出現(xiàn)顱高壓癥狀。本組患兒大多具有上述典型特征，但部分嬰兒表現(xiàn)不典型，僅以面色改變、呻吟起病，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)呼吸衰竭。同時(shí)，相比其他病原所致腦膜炎，肺炎鏈球菌腦膜炎病情進(jìn)展更快，本組患兒入院時(shí)病程均在1周之內(nèi)，平均2.6 d，但入院時(shí)已有5例出現(xiàn)昏迷，更有3例呈現(xiàn)膿毒癥休克表現(xiàn)，盡管積極抗休克、使用抗生素、呼吸支持及CBP治療，但仍有2例最終因多器官功能衰竭死亡；另有2例患兒入院后數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)腦疝，隨即呈現(xiàn)腦死亡狀態(tài)，家屬放棄治療后死亡。該2例腦死亡患兒腦疝均發(fā)生于突發(fā)抽搐后不久，提示臨床需密切關(guān)注抽搐情況，并及時(shí)對(duì)癥處理。另外，鏈球菌腦膜炎患兒可能出現(xiàn)較高頻率皮膚瘀斑瘀點(diǎn)表現(xiàn)，本組14例患兒中，入院時(shí)共有3例患兒存在皮膚瘀斑瘀點(diǎn)癥狀，其中2例迅速出現(xiàn)瘀斑大片融合，伴有明顯休克及嚴(yán)重循環(huán)衰竭，呈現(xiàn)華弗綜合征樣表現(xiàn)，甚至在入院初期我們一度認(rèn)為患兒為腦膜炎雙球菌感染，但最終培養(yǎng)明確為肺炎鏈球菌。搜索文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)既往也曾有類似報(bào)道[38-39]。提示在臨床考慮為化膿性腦膜炎時(shí)，若同時(shí)伴有皮膚瘀斑表現(xiàn)，除腦膜炎雙球菌外，需高度警惕肺炎鏈球菌感染可能。

本組14例患兒中，血白細(xì)胞異常11例，其中8例增高，最高達(dá)45.34×109/L，CRP>50 mg/L 8例，降鈣素原>50 ng/mL 6例，呈現(xiàn)普遍一致性，提示肺炎鏈球菌腦膜炎炎癥指標(biāo)高度敏感性。同時(shí)，有3例患兒入院時(shí)白細(xì)胞下降，其中2例最終死亡，我們認(rèn)為，不排除血白細(xì)胞降低可能為肺炎鏈球菌肺炎腦膜炎死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞降低者，更應(yīng)早期給予關(guān)注。14例患兒中，腦脊液呈典型化膿性腦膜炎改變11例，另3例白細(xì)胞正常，但其中2例仍伴有蛋白輕度增高，1例伴有葡萄糖下降，此3例患兒均為嬰兒，且入院前已院外使用抗生素治療，考慮與嬰兒免疫反應(yīng)力低，前期使用抗生素有關(guān)。

侵襲性肺炎鏈球菌菌株，以23F、19F、14、19A等血清型較為常見(jiàn)[40-41]。既往報(bào)道，大多菌株仍對(duì)青霉素敏感，認(rèn)為青霉素仍可作為兒童肺炎鏈球菌感染性疾病臨床治療的首選藥物[42-44]。同時(shí)，肺炎鏈球菌耐藥性，近來(lái)年倍受關(guān)注[45-47]。MANOHARAN等[48]報(bào)道，在印度361例肺炎球菌疾病患者中，青霉素不敏感29例(8%)，紅霉素耐藥132例(37%)，多重耐藥33例(9%)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌對(duì)頭孢呋辛耐藥率已經(jīng)非常高[49]。本組患兒細(xì)菌藥敏試驗(yàn)共完成12例，青霉素耐藥4例，紅霉素5例，頭孢噻肟2例，也提示其耐藥性較高，萬(wàn)古霉素未發(fā)現(xiàn)耐藥病例。鑒于肺炎鏈球菌的高度危害性及耐藥菌株的日益增多，世界衛(wèi)生組織推薦使用頭孢他啶或頭孢曲松治療肺炎鏈球菌腦膜炎，對(duì)頭孢曲松或頭孢他啶耐藥的患者，可以使用萬(wàn)古霉素和(或)利福平進(jìn)行治療[50]。2009年我國(guó)兒童肺炎鏈球菌疾病防治指南指出[51]，臨床上疑似肺炎鏈球菌腦膜炎的患兒，初始經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)使用萬(wàn)古霉素聯(lián)合頭孢噻肟或頭孢曲松。KIM[1]也建議在耐青霉素肺炎鏈球菌菌株流行地區(qū)，對(duì)于化膿性腦膜炎的經(jīng)驗(yàn)選藥必須包括萬(wàn)古霉素。也有部分學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于懷疑或者確診肺炎鏈球菌腦膜炎者，除萬(wàn)古霉素外，必要時(shí)可考慮足劑量、足療程使用氯霉素,以求盡早實(shí)現(xiàn)顱內(nèi)無(wú)菌狀態(tài),減少并發(fā)癥、改善預(yù)后[52]。本組患兒中，部分患兒入院時(shí)采用青霉素聯(lián)合頭孢三代藥物治療，數(shù)小時(shí)內(nèi)患兒病情惡化，或待藥敏報(bào)告提示青霉素耐藥時(shí)，才換用萬(wàn)古霉素，最終療效不佳。我們的感受是，一旦考慮肺炎鏈球菌腦膜炎可能，應(yīng)盡早足量使用萬(wàn)古霉素，待藥敏回報(bào)后可作相關(guān)調(diào)整。若在應(yīng)用萬(wàn)古霉素問(wèn)題上猶豫不決，往往錯(cuò)失最佳良機(jī)，一旦病情惡化，即使再行更換，也難以取得成效。

除抗生素及積極降顱壓外，肺炎鏈球菌腦膜炎患兒全身支持治療也極為重要。尤其是此類患兒大多伴有膿毒癥等其他并發(fā)癥，可能迅速出現(xiàn)休克、DIC(彌漫性血管內(nèi)凝血)、甚至多器官功能衰竭，故應(yīng)積極抗休克，維護(hù)器官功能，必要時(shí)抗凝、呼吸支持等。CBP治療近年來(lái)應(yīng)用于兒童膿毒癥，取得了很大成效[53-54]，本組患兒中，2例伴有膿毒癥及多器官功能障礙者，給予了CBP治療，均存活。故我們認(rèn)為，對(duì)于肺炎鏈球菌腦膜炎合并膿毒癥患兒，早期應(yīng)用CBP治療，可能為肺炎鏈球菌腦膜炎患兒順利度過(guò)急性期提供契機(jī)。另外，肺炎鏈球菌患兒病程中可能出現(xiàn)硬膜下積液、腦積水等并發(fā)癥，需密切隨訪頭顱影像學(xué)檢查。BROUWER等[55-56]提到，腦積水、腦膿腫和硬膜下積膿與化膿性腦膜炎死亡和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥相關(guān)，必要時(shí)需要神經(jīng)外科干預(yù)。后期也需對(duì)肺炎鏈球菌腦膜炎患兒行聽(tīng)力測(cè)試，并長(zhǎng)期隨訪其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育情況[57]。本組6例患兒出現(xiàn)硬膜下積液表現(xiàn)，其中2例予以硬膜下穿刺。

少部分肺炎鏈球菌腦膜炎可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，張濤等[58]曾報(bào)道1例肺炎鏈球菌腦膜炎患者反復(fù)發(fā)作10次，最后經(jīng)接種疫苗后未再?gòu)?fù)發(fā)。本組14例患兒中，1例2次診斷肺炎鏈球菌腦膜炎，前后相距1 a以上，并于第二次住院時(shí)死亡，期間未發(fā)現(xiàn)合并先天缺陷及后天損傷等誘發(fā)因素。肺炎鏈球菌腦膜炎患兒治愈出院后，是否需要定期接種疫苗以避免復(fù)發(fā)，尚需更充實(shí)的數(shù)據(jù)資料加以論證。

近年來(lái)，國(guó)際上就肺炎鏈球菌感染的預(yù)防作出了巨大努力，主要集中在疫苗的研究，并且通過(guò)對(duì)高危人群的接種，在降低肺炎鏈球菌鼻腔帶菌率以及降低侵襲性肺炎鏈球菌疾病發(fā)病率方面也取得了一定成效[59-61]。中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)也于2012年發(fā)布肺炎鏈球菌性疾病相關(guān)疫苗應(yīng)用技術(shù)指南，旨在提高對(duì)肺炎鏈球菌性疾病的重視，降低中國(guó)兒童和老人的疾病負(fù)擔(dān)[62]。但肺炎鏈球菌本身血清型多樣，致病型別的不斷變遷，加上制備疫苗的滯后性，無(wú)疑使肺炎鏈球菌的防控工作異常艱難。臨床醫(yī)師如何早期識(shí)別并合理處置肺炎鏈球菌腦膜炎，減少對(duì)廣大兒童的危害，依舊責(zé)任重大。

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