楊 碩 李 琳 李進(jìn)領(lǐng) 劉喜燦 卜淑芳 賈延劼

1)鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450006 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052

腦血管疾病已躍升為國(guó)民死因的首位[1]。近年來(lái)，我國(guó)人群卒中事件發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)，給社會(huì)、家庭和患者帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)和巨大的痛苦。促生長(zhǎng)激素釋放肽(Ghrelin)是1999年由KOJIMA等在大鼠胃組織中發(fā)現(xiàn)的一種多肽，是生長(zhǎng)激素促分泌受體(GHSR)的具有生物活性的內(nèi)源性配體[2-5]。研究表明，Ghrelin在能量代謝、血脂/血糖代謝和血壓調(diào)節(jié)方面起重要作用，血清Ghrelin水平的降低與胰島素抵抗、血壓升高和2型糖尿病有關(guān)[6-7]。糖尿病、高血壓、代謝綜合征均為腦梗死的高危因素，因此本研究通過(guò)檢測(cè)腦梗死患者血清中Ghrelin水平，探討Ghrelin水平變化趨勢(shì)與腦梗死及頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的關(guān)系，為臨床診治提供新的思路[8-10]。

1 對(duì)象與方法

1．1對(duì)象選取2014-01—2016-04鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院住院治療的腦梗死患者122例，男68例，女54例，年齡45～81(63.07±9.8)歲。所有腦梗死組病例符合全國(guó)第4屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議的診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)頭顱CT和(或)MRI 證實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦梗死合并蛛網(wǎng)膜下腔出血、靜脈竇血栓形成、嚴(yán)重顱腦外傷；(2)合并感染、腫瘤、癡呆、多發(fā)性硬化、營(yíng)養(yǎng)不良或嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；(3)患有其他可能影響血清Ghrelin水平疾病的患者。對(duì)照組選擇同期在我院健康體檢者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往無(wú)腦血管病事件；(2)其年齡、性別構(gòu)成與腦梗死組相匹配。對(duì)照組共納入125例，男68例，女57例，年齡47～76(61.28±8.25)歲。2組年齡、性別比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署書面知情同意書。

1．2方法2組檢查前1 d清淡飲食，晚餐后禁食 8～10 h，檢查日清晨抽肘靜脈血，不抗凝，采血前避免劇烈活動(dòng)及應(yīng)激，血標(biāo)本于37.0 ℃恒溫箱靜置30 min，3 000 r/min離心5 min后分離血清，存于-70 ℃冰箱中待測(cè)。一次性測(cè)定血清Ghrelin含量，采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供，操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1．3頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)的測(cè)量采用GE VOLUSON E8超聲診斷儀，探頭頻率10 MHz，專人負(fù)責(zé)監(jiān)測(cè)。受試者取仰臥位，雙肩墊枕，頭頸部盡量仰伸，頭轉(zhuǎn)向?qū)?cè)。根據(jù)橫斷面和縱軸掃描情況，取頸總動(dòng)脈起始處至分叉處范圍內(nèi)膜中層最厚處進(jìn)行測(cè)量，CIMT定義為掃描圖像中兩條分別代表頸動(dòng)脈腔內(nèi)膜表面和富含膠原的外膜上層之回聲線前緣之間的距離。連續(xù)測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期取其平均值作頸動(dòng)脈CIMT值。判斷標(biāo)準(zhǔn)：CIMT<0.90 mm為正常；0.90 mm≤CIMT≤1.20 mm為內(nèi)膜增厚；CIMT>1.20 mm，局部隆起增厚，向管腔突起，但未造成管腔狹窄為內(nèi)膜斑塊形成。

2 結(jié)果

2．1 Ghrelin水平比較腦梗死組血清Ghrelin水平(432.4±161.1)ng/mL，明顯低于對(duì)照組的(813.6±403.4)ng/mL，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.67，P<0.01)。

2．2腦梗死患者Ghrelin水平與CIMT值的關(guān)系腦梗死組中血清Ghrelin水平與CIMT值呈正相關(guān)(r=0.526，P<0.01)，血清Ghrelin水平越高，CIMT數(shù)值越大。見表1。

表1 2組血清Ghrelin水平、CIMT比較±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01

3 討論

腦卒中已經(jīng)成為我國(guó)居民死亡原因的首位，發(fā)病以老年人多見，給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，故探討腦梗死的病因顯得尤為重要[11-12]。本研究通過(guò)檢測(cè)腦梗死患者血清中Ghrelin水平，探討Ghrelin水平變化趨勢(shì)與腦梗死及頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度的關(guān)系，為臨床診治提供新的思路[13-14]。

Ghrelin是一種新近發(fā)現(xiàn)的促生長(zhǎng)激素釋放肽，研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin及其受體在全身多個(gè)組織器官中廣泛存在，能促進(jìn) GH 釋放和誘導(dǎo)正能量平衡，生長(zhǎng)素及其受體GHS-R密度在動(dòng)脈粥樣硬化病變中明顯上調(diào)[15-17]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin通過(guò)抑制凋亡發(fā)揮對(duì)多種細(xì)胞的保護(hù)作用，如胰島B細(xì)胞、心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞[18-19]。有研究表明，高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的病理狀態(tài)下，如單純性肥胖、胰島素抵抗、高血壓病和2型糖尿病，其血漿Ghrelin水平是降低的[20-21]。內(nèi)皮細(xì)胞受損是動(dòng)脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)和心血管并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵事件[22-24]。細(xì)胞凋亡的增加與內(nèi)皮受損及心血管疾病相關(guān)。Ghrelin可顯著抑制尼古丁對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1的誘導(dǎo)作用及尼古丁誘導(dǎo)的NF-kB活化，進(jìn)而抑制尼古丁引起的內(nèi)皮功能紊亂，抑制高糖誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及凋亡蛋白caspase-3的表達(dá)。還可以在同型半胱氨酸誘導(dǎo)的豬冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙中，通過(guò)改善eNOS的表達(dá)和降低氧化應(yīng)激發(fā)揮保護(hù)作用[25-26]。

目前，關(guān)于腦梗死病因的研究中，腦血栓形成為最主要因素[27-29]。血栓形成過(guò)程中，內(nèi)皮細(xì)胞受損是核心因素，既往研究顯示，血清HCY水平升高、血管內(nèi)皮細(xì)胞NO分泌減少可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損及繼發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化[30-32]，加劇動(dòng)脈粥樣硬化的病變進(jìn)程，增加急性腦梗死的發(fā)生幾率[33-34]；本研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者Ghrelin水平明顯低于正常對(duì)照組，結(jié)合關(guān)于促生長(zhǎng)激素釋放肽在體內(nèi)作用機(jī)制，推測(cè)低水平的Ghrelin通過(guò)可能導(dǎo)致高血壓、代謝綜合征及直接的血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞從而影響腦梗死的發(fā)生及發(fā)展進(jìn)程。

本研究中腦梗死患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度與血漿Ghrelin水平呈負(fù)相關(guān)，即血漿Ghrelin水平越低，頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度越厚，越可能形成頸動(dòng)脈斑塊[35-36]，極大增加了腦梗死的發(fā)生幾率[37-38]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血漿低Ghrelin水平與代謝綜合征的老年患者頸動(dòng)脈粥樣硬化有相關(guān)性[39]，且Ghrelin能改善代謝綜合征患者的內(nèi)皮功能，提示Ghrelin在預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中扮演著有益的角色[40-44]。Ghrelin是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的生長(zhǎng)激素促分泌物質(zhì)受體的內(nèi)源性配體，可通過(guò)降低基礎(chǔ)狀態(tài)下及腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的炎癥因子的表達(dá)[45-46]，改善內(nèi)皮功能，其在心血管系統(tǒng)中的保護(hù)作用已成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)之一[47-48]。Ghrelin亦被證實(shí)可通過(guò)降低基礎(chǔ)狀態(tài)下及腫瘤壞死因子α誘導(dǎo)的趨化因子的表達(dá)[49]，增強(qiáng)一氧化氮的活性[50]，改善內(nèi)皮功能。內(nèi)皮損傷導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程中起重要作用[37]。Ghrelin能通過(guò)下調(diào)泡沫細(xì)胞中ACAT-1的表達(dá)抑制泡沫細(xì)胞的形成[51-53]，而這種負(fù)性調(diào)控作用是通過(guò)GHS-R發(fā)揮作用[54]。這種有益的效應(yīng)可能為臨床預(yù)防和治療早期動(dòng)脈粥樣硬化提供基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)依據(jù)，為干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的形成提供新治療靶點(diǎn)[55-58]。

綜上，Ghrelin通過(guò)影響機(jī)體代謝功能及對(duì)血管內(nèi)皮功能的直接作用在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展中產(chǎn)生重要影響，與患者病情及預(yù)后密切相關(guān)，可為腦梗死的早期干預(yù)和預(yù)后的評(píng)估提供參考依據(jù)。

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