王加茹，徐宛婷，王，王 浩，吳艾秦，劉 洋，羅英花，金成浩

（1.黑龍江八一農(nóng)墾大學生命科學技術(shù)學院，黑龍江大慶 163319；2.黑龍江八一農(nóng)墾大學動物科技學院，黑龍江大慶 163319）

癌癥作為嚴重影響人們健康和生命的主要慢性病之一，是導致死亡的主要原因，因此研究和開發(fā)一種高效、低廉的天然抗癌藥物已迫在眉睫[1]。隱丹參酮是從傳統(tǒng)中藥丹參（Salvia miltiorrhiza Bunge）中提取的一種菲醌類化合物，分子式為C19H20O3，其外觀為橙色針狀結(jié)晶，易溶于氯仿、乙醇和乙醚等有機溶劑，微溶于水。隱丹參酮作為丹參的重要有效成分，具有多種藥理活性，包括抗炎、抗菌、抗氧化和抗肥胖，還具有較好的抗癌功能[2]。

1 對癌細胞的抑制增殖作用

隱丹參酮對多種癌細胞具有抑制增殖作用，包括結(jié)直腸癌、乳腺癌、前列腺癌、宮頸癌、橫紋肌肉瘤和黑色素瘤等。根據(jù)癌細胞系的不同，抑制癌細胞增殖的作用主要通過阻滯細胞周期中的G0/G1期或G2/M期。研究顯示，隱丹參酮可以抑制黑色素瘤B16細胞的有絲分裂，導致細胞周期阻滯于G1期，從而抑制細胞的增殖[3]。隱丹參酮對人類慢性髓性白血病細胞的研究顯示，隱丹參酮可以下調(diào)Cyclin D1蛋白的表達量，使細胞周期阻滯于G0/G1期，抑制癌細胞增殖[4]。同時，隱丹參酮通過下調(diào)肺癌A549細胞中的Cyclin B1，CDK1和Cdc25C 3種蛋白的表達量，上調(diào)P21CIP1/WAF1蛋白表達量，誘導細胞發(fā)生G2/M期細胞周期阻滯，抑制肺癌A549細胞的增殖[5]。

2 對癌細胞的誘導凋亡作用

有研究表明，隱丹參酮對腫瘤壞死因子的產(chǎn)生具有促進作用，使白血病KBM-5細胞凋亡，其機制通過調(diào)控ROS的水平，激活caspase-8和p38/MAPK信號通路。隱丹參酮處理白血病U937細胞后，線粒體膜電位明顯降低，早期細胞凋亡數(shù)量增加，抗凋亡蛋白Bcl-2的表達量降低[6]。在對Rh30，DU145和MCF-7的研究過程中，加入p38和JNK抑制劑，隱丹參酮誘導癌細胞凋亡的能力降低。另外，p38或c-Jun沉默后，也同樣阻礙了隱丹參酮誘導癌細胞凋亡的能力。由此可知，隱丹參酮通過激活MAPK途徑和JNK途徑誘導癌細胞凋亡。

3 對癌細胞轉(zhuǎn)移和侵襲的抑制作用

癌細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲是腫瘤轉(zhuǎn)移的主要原因。在HepG2細胞中，隱丹參酮能激活AMPK信號途徑，包括LKB1，p53和TSC2蛋白，同時使HepG2細胞發(fā)生自噬性死亡，從而減弱癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移。在HCT116細胞的裸鼠瘤小鼠模型研究中發(fā)現(xiàn)隱丹參酮也能夠激活AMPK信號途徑，從而抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移。通過transwell小室和細胞劃痕試驗發(fā)現(xiàn)，Beclin-1蛋白表達量升高，細胞遷移數(shù)量減少，遷移距離縮短，說明隱丹參酮可以促進乳腺癌MDAMB-231細胞發(fā)生自噬，進而抑制乳腺癌細胞的侵襲和遷移[7]。隱丹參酮對腫瘤壞死因子誘發(fā)的人主動脈平滑肌細胞的侵襲具有抑制作用，其機制為隱丹參酮抑制TNF-α所誘導激活的Erk1/2，p38和JNK信號通路有關(guān)，導致AP-1和NF-κB轉(zhuǎn)錄水平降低。

4 對新血管生成的抑制作用

新血管生成在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中扮演著重要的角色，因此抑制新血管生成是治療癌癥的一種有效手段。有研究表明，隱丹參酮可以抑制胃癌SGC-7901細胞的增殖，并通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF） mRNA的表達，抑制新血管的生成[8]。隱丹參酮處理人臍靜脈內(nèi)皮細胞后，可以競爭性抑制VEGF，并激活VEGFR1和VEGFR2受體的磷酸化，從而抑制新血管生成。其中，隱丹參處理質(zhì)量濃度為10μg/mL和20μg/mL時，其抑制效果最為顯著[9]。此外，在雞胚尿囊膜中，隱丹參酮能抑制新血管的形成，在5μM和10μM的劑量條件下，其抑制率為65%和72%。

5 對淋巴管生成的抑制作用

由于淋巴管的生成不僅調(diào)節(jié)體內(nèi)生理平衡、代謝和免疫，還能促進腫瘤的轉(zhuǎn)移，所以抗淋巴管生成的藥物也具有抗腫瘤功能[10]。VEGFR-3的過表達會促進淋巴管形成，隱丹參酮作為抗淋巴管生成的藥物，一方面抑制VEGFR-3介導的Erk1/2磷酸化，另一方面抑制小GTPases，如Rac1和Cdc42蛋白質(zhì)的表達和活性。另外，高濃度的隱丹參酮也能抑制SD大鼠淋巴內(nèi)皮細胞的增殖和淋巴管的形成[11]。

6 抗氧化活性

自由基是許多化學、酶和生物反應(yīng)過程中活潑的中間體，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。活性氧包括氧化氫（H2O2）、超氧陰離子（O-2）和羥基自由基（·OH）等[12]。隱丹參酮能抑制黃嘌呤氧化酶的活性和焦棓酸的自氧化作用，提高超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶以及過氧化氫酶等抗氧化酶的活性，緩解四氯化碳誘導的肝損傷，減少體外模型中胞內(nèi)產(chǎn)生的ROS水平，這表明隱丹參酮具有很強的抗氧化功能[13]。然而，也有研究表明，在不同的質(zhì)量濃度和環(huán)境條件下，隱丹參酮的作用會不同，在低質(zhì)量濃度有抗氧化作用，而在高質(zhì)量濃度可能產(chǎn)生促進氧化作用[14]。

7 調(diào)控雄激素受體信號

研究表明，雄激素受體信號在癌癥（如前列腺癌）的發(fā)病過程中扮演著重要的角色。隱丹參酮處理AKT-/-小鼠后，雄激素和其合成關(guān)鍵酶的表達量下降[15]。同時，隱丹參酮的結(jié)構(gòu)類似于二氫睪酮（DHT），在分子水平上，會與二氫睪酮形成競爭抑制，阻礙DHT二聚體的形成和AR-輔助調(diào)節(jié)因子復合物結(jié)構(gòu)的形成，從而抑制前列腺癌細胞的生長。在裸鼠瘤小鼠模型中，隱丹參酮能有效抑制CWR22rvl細胞的生長和AR靶基因的表達。

8 展望

隱丹參酮作為傳統(tǒng)中藥丹參中的代表性成分，具備廣泛的藥物開發(fā)和應(yīng)用前景。隱丹參酮可以通過抑制癌細胞的增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲，誘導癌細胞發(fā)生凋亡，抑制新血管和淋巴管生成和抗氧化等途徑發(fā)揮抗癌作用。雖然隱丹參酮的體外研究報道較多，但是對其機制的研究仍處于初級階段。如隱丹參酮通過調(diào)控哪些信號途徑抑制癌細胞的生長，誘導癌細胞的凋亡、抑制血管和淋巴管生成，這些機制尚未完全清楚。因此，對于隱丹參酮的抗癌作用還需進行更多更深入的研究，以挖掘其更多、更好的使用價值。

[1]段婧，黃衛(wèi)東.鞣花酸抗癌作用機制研究進展 [J].農(nóng)產(chǎn)品加工，2017（1）：112-114.

[2]葛宇清，程汝濱，楊波，等.隱丹參酮對白血病細胞伊馬替尼敏感性和P-糖蛋白表達作用的研究 [J].中國中藥雜志，2015，40（12）：2 389-2 395.

[3]單云崗，俞忠明，傅躍青.丹參不同有效成分對黑色素瘤細胞增殖活力和細胞周期影響的研究 [J].中華中醫(yī)藥（學刊），2017，35（2）：435-440.

[4]Ge Y，Cheng R，Zhou Y，et al.Cryptotanshinone induces cell cycle arrest and apoptosis of multidrug resistant human chronic myeloid leukemia cells by inhibiting the activity of eukaryotic initiation factor 4E[J].Mol Cell Biochem，2012 （1-2）：17-25.

[5]陳靚.隱丹參酮對人非小細胞肺癌抑制作用的研究 [D].大連：大連醫(yī)科大學，2014.

[6]羅聰，劉加軍.隱丹參酮對U937細胞的生長抑制作用及機制 [J].山東醫(yī)藥，2012，52（21）：14-16.

[7]全軍利，賀文興，吳斯敏，等.隱丹參酮對乳腺癌MDAMB-231細胞自噬和侵襲遷移的影響 [J].廣西醫(yī)科大學學報，2015（1）：23-26.

[8]鄧鳳春，于占江，楊鈺，等.隱丹參酮對人胃癌SGC-7901細胞增殖及血管內(nèi)皮生長因子mRNA表達的影響 [J].中國醫(yī)藥導報，2015，12（6）：7-10.

[9]馮金紅，鄭婷，侯召華，等.隱丹參酮抗腫瘤及抗血管生成活性研究 [J].中國生化藥物雜志，2017，37（3）：30-33.

[10]陳應(yīng)凱，蔣迎九.腫瘤新生淋巴管生成的研究進展 [J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2017，33（15）：65-68.

[11]張雷，鄭芙林，李珊珊，等.隱丹參酮對淋巴細胞增殖反應(yīng)的影響 [J].時珍國醫(yī)國藥，2010，21（1）：92-93.

[12]徐曉燕，潘儼，迪力夏提·卡迪爾，等.冷激處理對杏果組織活性氧及抗氧代謝的影響 [J].農(nóng)產(chǎn)品加工，2013（8）：15-17.

[13]張海德，黃玉林，何繼芹.丹參二萜醌對黃嘌呤氧化酶活性的抑制作用 [J].中國藥理學與毒理學雜志，2007，21 （3）：174-178.

[14]Korkina L G，De Luca C，Kostyuk V A，et al.Plant polyphenols and tumors:from mechanisms to therapies,prevention,and protection against toxicity of anti-cancer treatments[J].Curr Med Chem，2009，30（16）：3 943-3 965.

[15]趙玲玲，張躍輝，王娜梅，等.隱丹參酮對Akt2基因缺失雄性小鼠生殖及代謝影響的研究 [J].中華男科學雜志，2011，17（7）：662-668.◇