● 黃 芳 鄭勝龍 劉春明

糖尿病腎病是1型和2型糖尿病臨床最為主要的微血管并發(fā)癥之一，也是決定患者預(yù)后的重要因素。據(jù)美國(guó)、日本及多個(gè)歐洲國(guó)家統(tǒng)計(jì)資料表明，糖尿病腎病已成為終末期腎病的首位病因[1，2]。在糖尿病腎?、羝冢磁R床糖尿病腎病期，大部分患者除了具有原發(fā)性腎病綜合征的臨床特點(diǎn)外，其水腫癥狀更加明顯。由于血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞因子及LI+-Na+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子活力過(guò)高等因素的參與，其水腫的治療是臨床的難點(diǎn)。西藥利尿藥的過(guò)度使用也帶來(lái)水電解質(zhì)紊亂及腎功能損傷的臨床問(wèn)題。因此，在降糖、降壓、調(diào)脂的基礎(chǔ)上如何快速安全有效地減輕患者全身水腫是治療糖尿病腎病的重點(diǎn)。而中西醫(yī)結(jié)合治療在這一方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，真武湯是《傷寒論》中溫陽(yáng)化氣利水的經(jīng)典方劑，對(duì)于糖尿病腎病脾腎陽(yáng)虛型水腫具有良好療效?，F(xiàn)將真武湯加味治療糖尿病腎病Ⅳ期伴水腫患者的臨床觀察報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2015年6月～2017年5月福建省福安市中醫(yī)院內(nèi)科住院診斷為糖尿病腎?、羝?，證屬脾腎陽(yáng)虛的水腫患者70例，隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組各35例。試驗(yàn)組患者男性20例，女性15例；年齡43～64歲，平均(49.5±5.2)歲；病程7.2～21.3年，平均病程(13.5±5.3)年。對(duì)照組男性21例，女性14例；年齡42～65歲，平均(48.3±4.6)歲；病程6.9～22.5年，平均病程(12.3±6.1)年。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組制定的《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014版)》[3]：①大量蛋白尿；②糖尿病視網(wǎng)膜病變伴任何一期慢性腎臟??；③在10年以上的糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿，即尿白蛋白>30mg/24h或尿白蛋白肌酐比>30mg/g。糖尿病腎病臨床分期參照1987年Mogensen提出的糖尿病腎病Ⅳ期標(biāo)準(zhǔn)：①臨床(顯性)糖尿病腎病期，進(jìn)展性顯性蛋白尿，部分表現(xiàn)為腎病綜合征，病理表現(xiàn)為腎小球硬化，腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化。②腎小球?yàn)V過(guò)率為15～30ml/min。

1.2.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南中醫(yī)病證部分》[4]中水腫病脾腎陽(yáng)虛型診斷標(biāo)準(zhǔn)：顏面浮腫，四肢腫脹，以腰以下尤甚，按之凹陷難起，可伴有心悸、氣喘，或伴腰部寒冷、酸痛，神疲乏力，四末不溫，尿量少，面色白光白，舌質(zhì)淡、舌體胖或邊有齒痕，舌苔白。脈沉細(xì)或者沉弱。

1.2.3 水腫分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 參照《診斷學(xué)》[5]：①輕度：僅見(jiàn)于眼瞼、眶下軟組織、脛骨前、踝部皮下組織，指壓后可見(jiàn)組織輕度下陷，平復(fù)較快；②中度：全身組織均可見(jiàn)明顯水腫，指壓后可見(jiàn)明顯的或較深的組織下陷，平復(fù)緩慢；③重度：全身組織嚴(yán)重水腫，身體低位皮膚緊張發(fā)亮，甚至有液體滲出。此外，胸腔、腹腔等漿膜腔內(nèi)可見(jiàn)積液，外陰部亦可見(jiàn)嚴(yán)重水腫。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡18～65歲，男女不限；②符合西醫(yī)糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)并符合糖尿病腎?、羝诘姆制跇?biāo)準(zhǔn)；③中醫(yī)診斷符合水腫病，辨證為脾腎陽(yáng)虛型患者；④同意參加臨床觀察并簽署知情同意書。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①納入時(shí)合并有糖尿病酮癥酸中毒或者高滲患者；②美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)心臟功能分級(jí)為Ⅲ級(jí)及以上患者；③合并感染、肝功能異常及腫瘤患者；④妊娠期或哺乳期患者；⑤合并高尿酸血癥患者；⑥合并電解質(zhì)紊亂患者。

1.5治療方法

1.5.1 一般治療 ①對(duì)所有納入患者行規(guī)范的糖尿病健康教育，戒煙酒，合理運(yùn)動(dòng)，控制體重；②嚴(yán)格糖尿病飲食，低鈉飲食：每日攝入總熱量控制在125.5～146.5kJ/kg，根據(jù)BMI適當(dāng)調(diào)整；限制鈉鹽每日攝入量2000～2400mg；③配合優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，每日蛋白質(zhì)攝入量控制在0.6～0.8g/kg。

1.5.2 對(duì)照組治療 治療方案參照《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014版)》[3]：①控制血糖，HbA1c目標(biāo)一般不超過(guò)7%；因本次研究納入患者eGFR在15～30ml/min，應(yīng)根據(jù)糖尿病腎臟疾病口服藥物用藥原則，酌情選擇經(jīng)腎臟代謝及排泄較少的降糖藥或胰島素治療；②控制血壓：血壓控制目標(biāo)為130/80mmHg。首選CCB類降壓藥，降壓未達(dá)標(biāo)時(shí)，聯(lián)合除腎素抑制劑外的其他降壓藥；③糾正脂代謝紊亂：首選口服他汀類藥，如阿托伐他汀10mg qn；混合性高脂血癥酌情聯(lián)合使用不同類別調(diào)脂藥；③利尿劑治療：首選呋塞米，若口服利尿效果不顯，改為靜脈注射呋塞米或者其他袢利尿劑，如出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂者予以糾正。

1.5.3 試驗(yàn)組治療 試驗(yàn)組治療是在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用康仁堂制藥有限公司生產(chǎn)的中藥顆粒劑，處方以真武湯為主加味。藥用：制附子9g，白術(shù)9g，茯苓15g，生姜9g，白芍12g，車前草15g，玉米須15g。每日1劑，分2次，早晚飯后溫開(kāi)水50mL沖服。

1.6療程與觀察指標(biāo)兩組均以2周為1個(gè)療程；觀察兩組患者治療前后的水腫程度、水腫消退時(shí)間、24小時(shí)尿量、空腹血糖、血清白蛋白、糖化血紅蛋白、腎功能、電解質(zhì)。

2 結(jié)果

2.1脫落病例觀察期間，試驗(yàn)組有2例，對(duì)照組1例患者未按規(guī)定治療方案用藥脫落。完成試驗(yàn)研究的患者共67例，其中試驗(yàn)組33例，男性20例，女性13例；對(duì)照組34例，男性21例，女性13例。兩組患者在治療期間均未見(jiàn)明顯肝腎損害。

2.2兩組患者臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較試驗(yàn)組與對(duì)照組患者治療前在體重、24h尿量、24h入量、血清白蛋白、電解質(zhì)及血糖、血肌酐方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后的24h尿量、24h入量、體重、血清白蛋白與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組的血鈣與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，試驗(yàn)組的24h尿量、體重、血清白蛋白、血鉀與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，▲P<0.05

2.3兩組患者水腫情況比較試驗(yàn)組與對(duì)照組治療前水腫程度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療結(jié)束時(shí)，兩組患者水腫程度均較治療前輕(P<0.05)，試驗(yàn)組比對(duì)照組水腫程度下降更明顯(P<0.05)。見(jiàn)表2。試驗(yàn)組水腫完全消退患者28例，其平均消退時(shí)間為(6.35±1.56)天；對(duì)照組水腫完全消退患者17例，其平均消退時(shí)間為(8.90±2.35)天。試驗(yàn)組較對(duì)照組水腫完全消退時(shí)間短(P<0.05)。

表2 兩組患者水腫程度比較(例)

注：與治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，▲P<0.05

2.4兩組患者電解質(zhì)情況比較與治療前比較，兩組患者的低鉀、低鈉、低鈣發(fā)生率均有降低(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，試驗(yàn)組患者治療后低鉀、低鈉及低鈣血癥發(fā)生率均較對(duì)照組低(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者電解質(zhì)紊亂情況比較[例(%)]

注：與治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，▲P<0.05

3 討論

糖尿病腎病臨床病程中常以蛋白尿、高血壓、進(jìn)行性腎功能減退等為主要表現(xiàn)，也是尿毒癥透析患者的主要病因之一。糖尿病腎病發(fā)展到Ⅳ期后多并發(fā)明顯水腫癥狀，甚至伴有胸腹腔、心包、陰囊水腫，嚴(yán)重的水腫可導(dǎo)致心臟負(fù)荷增加進(jìn)而導(dǎo)致心衰，甚至可危及生命[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)糖尿病腎病水腫的發(fā)生機(jī)制尚未完全明了，目前認(rèn)為水鈉潴留、毛細(xì)血管內(nèi)壓增高、滲出液增多以及血漿白蛋白流失是造成糖尿病腎病水腫的主要原因[1]，而近年來(lái)的研究認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞因子及LI+-Na+協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子活力過(guò)高及腎小管水通道蛋白的功能失調(diào)等因素參與糖尿病腎病水腫的發(fā)生[6]。由于糖尿病腎臟病患者本身腎臟的器質(zhì)性病變，腎單位發(fā)生難逆性損害，且伴有血管異常改變，并涉及腎臟細(xì)胞、血管活性物質(zhì)、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞外基質(zhì)代謝等多種因素的影響，導(dǎo)致水腫癥狀頑固，難以消退。西醫(yī)對(duì)于該病的水腫主要采用加強(qiáng)利尿的方法。根據(jù)患者對(duì)利尿反應(yīng)的不同，可選擇噻嗪類、袢利尿劑、保鉀利尿劑，必要時(shí)配合白蛋白或者血漿以增強(qiáng)利尿效果。但是利尿藥抵抗、腎小管損傷及水電解質(zhì)紊亂也是西藥利尿治療的常見(jiàn)問(wèn)題，因此，如何提高利尿效果，同時(shí)減少利尿藥的損傷，減少水電解質(zhì)紊亂是臨床醫(yī)生面臨的重要問(wèn)題。

糖尿病腎病水腫可歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“水腫”“消渴腎病”范疇。其病機(jī)主要為肺脾腎三臟功能失調(diào)，膀胱氣化不利所致[7]。水腫病其本在腎、其標(biāo)在肺、其制在脾，而腎陽(yáng)不足、腎氣不化，為本病之關(guān)鍵。糖尿病腎病水腫病位以腎為主，氣血水同病，晚期以腎陽(yáng)虛為主，心陽(yáng)脾陽(yáng)受累，毒瘀互結(jié)，易虛易實(shí)[8]。近年來(lái)，大量臨床研究證實(shí)中醫(yī)藥辨證施治能夠有效減輕糖尿病腎病患者水腫癥狀、減少蛋白尿排泄、延緩腎病進(jìn)展，并且具有毒副作用小、譴方用藥?kù)`活等優(yōu)點(diǎn)[9，10]，因此，以安全有效的中醫(yī)藥干預(yù)治療糖尿病腎病，具有重要的臨床價(jià)值。

真武湯是溫陽(yáng)利水的基礎(chǔ)方。該方充分體現(xiàn)了脾腎陽(yáng)虛，水氣內(nèi)停的病機(jī)要點(diǎn)，可用于陽(yáng)虛水停之證，也是臨床上治療糖尿病腎病水腫不可或缺的有效方劑。方中制附子為君藥，能溫元陽(yáng)、助腎氣化以行水，故使水有所主；茯苓、白術(shù)為臣，健脾滲濕，使水有所制；佐以白芍，利小便以行水氣，亦可制約附子之溫燥，利水而不傷陰；生姜味辛，微溫，溫升陽(yáng)氣，辛散濁陰；水腫甚者，加車前草、玉米須加強(qiáng)利尿消腫。本方諸藥配伍，能兼顧標(biāo)本，共成溫補(bǔ)脾腎、利水消腫之功，使水腫得以消除。現(xiàn)代藥理研究[11]表明，真武湯可通過(guò)干預(yù)廣泛分布在腎臟的水通道蛋白AQP1、AQP2來(lái)調(diào)節(jié)水液代謝平衡；在機(jī)體水負(fù)荷時(shí)，可調(diào)節(jié)人體的HPA軸，進(jìn)而抑制抗利尿激素的分泌，既可以促進(jìn)鈉水排泄而增強(qiáng)利尿反應(yīng)，同時(shí)可減少液體潴留、維持水電解質(zhì)代謝平衡。

本次臨床觀察結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的24h尿量、體重、血清白蛋白、血鉀與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在水腫療效方面上的比較，試驗(yàn)組水腫完全消退人數(shù)及平均消退時(shí)間均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。在電解質(zhì)代謝方面比較，試驗(yàn)組療程結(jié)束后電解質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。綜上所述，真武湯加味方能夠有效減輕糖尿病腎病Ⅳ期患者水腫程度，維持電解質(zhì)平衡，值得在臨床上進(jìn)一步推廣使用。

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