陳潔君

北京 100039，中國生物技術(shù)發(fā)展中心生物資源與安全處

“十三五”期間，科技部啟動“生物安全關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)”重點(diǎn)專項(xiàng)，針對我國當(dāng)前面臨的各類重大生物威脅，按照基礎(chǔ)研究、共性關(guān)鍵技術(shù)與重大產(chǎn)品研發(fā)、典型應(yīng)用示范三個層面，進(jìn)行了一系列項(xiàng)目部署。其中，針對重要新發(fā)突發(fā)病原體及其傳染病防控的重大科技需求，圍繞病原體的發(fā)生、播散、致病機(jī)制、防治技術(shù)與產(chǎn)品以及未來新發(fā)突發(fā)傳染病病原體調(diào)查預(yù)測等，部署了一批科研項(xiàng)目。本文闡述了這些科研項(xiàng)目迄今的主要研究進(jìn)展。

1 新發(fā)突發(fā)病原體及其傳染病防控等方面科技進(jìn)展

1.1 基礎(chǔ)研究

1.1.1 揭示了一些新發(fā)突發(fā)病原體的發(fā)生與播散機(jī)制:研究人員包括軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院楊瑞馥團(tuán)隊、中國疾病預(yù)防控制中心病毒病預(yù)防控制所舒躍龍團(tuán)隊等。揭示了RNA病毒在非脊椎動物中普遍存在，闡明了其和宿主的共進(jìn)化關(guān)系；闡明了蝙蝠源冠狀病毒、絲狀病毒和A型輪狀病毒遺傳演化及跨種感染機(jī)制；解析了霍亂弧菌、沙門氏菌、副溶血弧菌和鼠疫菌等多種致病菌的進(jìn)化及其與致病的關(guān)系；報道了人感染新型重配歐亞類禽(EA H1N1)豬流感病毒病例和人感染高致病性H7N9(HPAI H7N9)禽流感病毒病例；闡明了H5N6、 H7N9禽流感病毒和EA H1N1豬流感病毒的起源進(jìn)化規(guī)律。以上成果,為我國及全球的重要新發(fā)突發(fā)病原體發(fā)生與播散機(jī)制研究、疫情防控以及潛在病源的發(fā)現(xiàn)和流行預(yù)測提供了重要科學(xué)依據(jù)，受到國際同行廣泛關(guān)注。相關(guān)成果發(fā)表在Nature、Nature Communications、Nature Microbiology、Nature Ecology & Evolution等雜志上[1-5]。

1.1.2 揭示了一些新發(fā)突發(fā)病原體的宿主適應(yīng)與損傷機(jī)制:研究人員包括四川大學(xué)逯光文團(tuán)隊、中國科學(xué)院武漢病毒研究所肖庚富團(tuán)隊等。建立了蜱傳腦炎、新疆出血熱等烈性病毒的感染模型，解析了蜱傳腦炎病毒聚合酶精細(xì)結(jié)構(gòu)；建立了寨卡病毒等與宿主相互作用的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，確立了寨卡病毒E蛋白新靶點(diǎn)，發(fā)展了高效的多肽、小分子類進(jìn)入抑制劑，其中FDA成品抗癌藥物硼替佐米(Bortezomib)能夠在nM級別抑制寨卡病毒進(jìn)入并緩解寨卡病毒感染引起的神經(jīng)、生殖系統(tǒng)損傷，可望用于應(yīng)急防控；建立了敲除與過表達(dá)互補(bǔ)并行的宿主因子篩查平臺，在國內(nèi)外處于領(lǐng)先水平，有助于新發(fā)突發(fā)傳染病的防控；獲得13株寨卡病毒單克隆抗體，其中2株能夠特異性阻斷寨卡病毒感染，有望進(jìn)一步開發(fā)成防治寨卡病毒的抗體藥物。以上成果為相關(guān)病原體的疫情防控奠定了基礎(chǔ)，相關(guān)成果發(fā)表在Nature Communications、Science Translational Medicine(封面文章)、Plos Pathogens和 Journal of Virology等雜志上[6-8]。

1.1.3 揭示了一些入侵媒介生物及其病原體的生物學(xué)特性:中山大學(xué)吳忠道團(tuán)隊圍繞一些入侵媒介(藁桿雙臍螺、福壽螺和伊蚊等)及其病原體(瘧原蟲和寨卡病毒等)開展其入侵、擴(kuò)散及生物學(xué)特征研究，當(dāng)前在瘧原蟲和寨卡病毒研究上取得重要進(jìn)展。青蒿素為當(dāng)前治療瘧疾最有效的藥物，但是在一例從赤道幾內(nèi)亞回國的病例中發(fā)現(xiàn)感染瘧原蟲株對青蒿素敏感性明顯下降，且產(chǎn)生了與東南亞抗性株不同的新突變。通過全基因組測序和溯源分析，確認(rèn)該蟲株是非洲本地蟲株。該研究結(jié)果發(fā)表在The New England Journal of Medicine[9]，這是國際上首次報道非洲本地瘧原蟲對青蒿素產(chǎn)生抗性，體現(xiàn)了瘧疾藥物抗性監(jiān)測和治理的必要性和緊迫性。寨卡病毒是2015年迅速擴(kuò)散流行的蟲媒病毒之一，對三種寨卡蟲媒對病毒的感染率、播散率以及傳播率研究表明，埃及伊蚊的媒介效能最高，白紋伊蚊也具備傳播寨卡病毒的能力，致倦庫蚊在實(shí)驗(yàn)室條件下不具備寨卡病毒的傳播能力。鑒于中國白紋伊蚊分布較埃及伊蚊更為廣泛，因此可能成為寨卡病毒在中國流行的主要蟲媒。該研究結(jié)果發(fā)表在Emerging Infectious Disease雜志[9-10]。

1.2 關(guān)鍵技術(shù)與產(chǎn)品研發(fā)

1.2.1 建立了埃博拉病毒威脅的預(yù)警算法模型:中國科學(xué)院微生物研究所劉翟團(tuán)隊，利用基因組深度測序和生物信息分析，揭示了埃博拉病毒在宿主內(nèi)進(jìn)化的動力學(xué)特征，并證實(shí)了利用宿主內(nèi)進(jìn)化特征能夠早期對病毒傳播動力學(xué)進(jìn)行判斷，并有助于選擇病毒治療靶點(diǎn)；基于上述基因組測序數(shù)據(jù)和西非埃博拉疫情的監(jiān)測數(shù)據(jù)，揭示了造成疫情擴(kuò)大化的重要因素，指出了疫情發(fā)生過程中邊界的開放與關(guān)閉周期是造成疫情傳播的最直接因素；在以上研究基礎(chǔ)上，建立了埃博拉病毒威脅的預(yù)警算法模型。以上研究為埃博拉病毒的疫情監(jiān)測、預(yù)警和防控提供了重要理論依據(jù)，相關(guān)成果發(fā)表在Nature、 Nature Microbiology(封面文章)等雜志上[11]。

1.2.2 建立了國家生物安全監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)集成與預(yù)警平臺原型:研究人員為軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院孫巖松團(tuán)隊等。制定了數(shù)據(jù)接口標(biāo)準(zhǔn)、多元數(shù)據(jù)時空標(biāo)準(zhǔn)等一批生物安全數(shù)據(jù)集成標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)現(xiàn)了多部門數(shù)據(jù)實(shí)時共享；建立了國家生物安全監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)集成與預(yù)警平臺原型，可實(shí)現(xiàn)國家傳染病監(jiān)測系統(tǒng)、全軍傳染病監(jiān)測系統(tǒng)、動物疫病監(jiān)測系統(tǒng)、出入境監(jiān)測系統(tǒng)、野生動物監(jiān)測等10個系統(tǒng)有效整合，通過多系統(tǒng)的數(shù)據(jù)實(shí)時抓取、空間展示等進(jìn)行生物安全事件的態(tài)勢分析；建立了基于互聯(lián)網(wǎng)的國家生物安全風(fēng)險探測與預(yù)警平臺，可以實(shí)時監(jiān)測國內(nèi)外主要生物安全信息源，自動過濾篩選生物安全威脅相關(guān)的信息并進(jìn)行態(tài)勢分析與預(yù)判。相關(guān)成果已發(fā)表SCI 論文8篇，申請專利2項(xiàng)、軟件著作權(quán)4項(xiàng)，并發(fā)布10期《國家生物安全監(jiān)測風(fēng)險評估報告》。

1.2.3 研發(fā)了一批新發(fā)突發(fā)病原體應(yīng)急處置技術(shù)與產(chǎn)品:研究人員包括軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院金寧一團(tuán)隊和中國科學(xué)院上海巴斯德研究所金俠團(tuán)隊等。針對MERS-CoV、寨卡、漢坦、基孔肯雅等新發(fā)突發(fā)病原體，建立了鼻噴流感減毒活疫苗制備技術(shù)和臨床研究評價體系，已完成I、II期臨床研究，III期臨床研究已接近尾聲，填補(bǔ)國內(nèi)空白；開展以病原體偵檢技術(shù)與產(chǎn)品為主的媒介生物應(yīng)急處置研究，開發(fā)單病種到多病種，低通量到高通量的系列核酸檢測試劑，目前已獲得3個診斷類新藥證書，另有2個診斷試劑正在申報新藥證書；完成基因工程 ZIKV疫苗的構(gòu)建和小動物免疫原性檢驗(yàn)，研究成果進(jìn)行了轉(zhuǎn)讓，預(yù)期2019年提交臨床試驗(yàn)批件給CFDA；發(fā)現(xiàn)ZIKV病毒通過NS1蛋白點(diǎn)突變而增加在蚊子中的感染力，從而為ZIKV病毒巴西株大流行提供了分子病毒學(xué)理論依據(jù)，相關(guān)成果發(fā)表在Nature雜志上[12]。

1.2.4 建立了生物威脅數(shù)據(jù)庫及突發(fā)事件可視化智能決策支持平臺:中國科學(xué)院地理科學(xué)與資源研究所江東團(tuán)隊等，針對生物恐怖襲擊(生物氣溶膠)、突發(fā)傳染病疫情(禽流感、鼠疫)、生物入侵事件(紅火蟻)等3類突發(fā)生物威脅，建立了具有統(tǒng)一數(shù)據(jù)模型的生物危害數(shù)據(jù)庫以及突發(fā)生物危害事件可視化智能決策支持平臺。數(shù)據(jù)庫內(nèi)容涵蓋地理環(huán)境、社會人文、公共衛(wèi)生信息等要素，空間尺度包含局地/區(qū)域/全國(典型區(qū))三個尺度，要素指標(biāo)包含16大類40小類，數(shù)據(jù)量達(dá)650 GB；基于GIS和網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，集成了生物危害演變、評估和應(yīng)急處置方法/模型50余個，基本建立了決策支持平臺，實(shí)現(xiàn)了3類突發(fā)生物危害事件的2-3維動態(tài)可視化分析和決策支持功能。相關(guān)成果已發(fā)表SCI論文10篇，申報軟件著作權(quán)2項(xiàng)。

1.3 典型應(yīng)用示范

1.3.1 開展野生動物源性未來新發(fā)突發(fā)傳染病病原體調(diào)查 中國疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所張永振團(tuán)隊，已采集野生動物、媒介和患者樣本10.7萬份，臨床樣本9 300份，發(fā)現(xiàn)微生物新種1 487種，一次性報道新病毒1 445種。通過大樣本分析，揭示了病毒遺傳進(jìn)化的規(guī)律，重新定義了RNA病毒圈，并為未來新發(fā)突發(fā)傳染病的防控提供了重要依據(jù)[13]。相關(guān)成果發(fā)表在Nature上，受到國內(nèi)外學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注與高度評價，人民日報、光明日報、新華社、中央電視臺、中央人民廣播電臺、中國日報、BBC等國內(nèi)外多家媒體報道。

1.3.2 建立重要熱帶病入侵媒介生物及其病原體實(shí)物資源庫 中國疾病預(yù)防控制中心寄生蟲病預(yù)防控制所周曉農(nóng)團(tuán)隊，針對福壽螺-管圓線蟲、雙臍螺-曼氏血吸蟲、諾氏瘧原蟲-按蚊、美洲錐蟲-錐蝽和蜱-巴貝蟲等入侵媒介生物及其病原體，開展入侵生物及其傳播病原分布、定殖生態(tài)因素調(diào)查、病原測定等研究[14-15]，在此基礎(chǔ)上建立了重要熱帶病入侵媒介生物及其病原體實(shí)物資源庫。資源庫建設(shè)增強(qiáng)了我國對熱帶病相關(guān)入侵媒介生物及其傳播疾病防控的科技支撐能力。相關(guān)成果已發(fā)表SCI 論文18 篇，申請專利8 項(xiàng)、軟件著作權(quán)1項(xiàng)。

2 展望

隨著全球化、工業(yè)化、城市化進(jìn)程加快、人類活動范圍擴(kuò)大、人員流動和貿(mào)易增加、自然生態(tài)環(huán)境變化，以及媒介生物分布改變，我國新發(fā)突發(fā)傳染病暴發(fā)頻次更高、傳播速度更快、波及范圍更廣，對經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展的危害更大。這就需要針對當(dāng)前及未來潛在的烈性病原體威脅，進(jìn)一步打造包括威脅感知、威脅甄別、危害處置、危害防護(hù)等全鏈條的技術(shù)裝備能力，在危害發(fā)生時有效、快速控制危害的發(fā)生發(fā)展，最大程度降低危害效應(yīng)，防范次生危害發(fā)生，及時啟動恢復(fù)重建。

利益沖突:無

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